Использование препарата «Пепсан-Р» в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

О. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор,
И. Лоранская, доктор медицинских наук, профессор,
И. Зверков, доктор медицинских наук, профессор,
Л. Ракитская, кандидат медицинских наук,
Л. Мамедова, кандидат медицинских наук,
В. Вишневская, кандидат медицинских наук,
Л. Масловский, доктор медицинских наук,

Кафедра гастроэнтерологии МЦ УД Президента РФ,

Оценен противовоспалительный эффект нового для Российской Федерации препарата «Пепсан-Р», лечение которым получали 50 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) 0–I степени. Лечение проводилось в режиме монотерапии. Препарат содержит 2 действующих вещества: гвайазулен и диметикон. Механизм его действия заключается в подавлении дегрануляции тучных клеток и создании защитного слоя на слизистой пищевода и желудка. Клинически показана эффективность препарата у 100% больных (10% из них нуждались в увеличении дозы препарата). Морфоэндоскопически положительная динамика за 4 нед отмечена у 50% больных. Побочные эффекты не зарегистрированы.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, лечение, Пепсан-Р.

* Препарат прошел предрегистрационные исследования на базе 2 центров: кафедры гастроэнтерологии МЦ УД Президента РФ и кафедры гастроэнтерологии РМАПО.

Рефлюксом называют заброс содержимого из нижележащих отделов желудочно-кишечного тракта в вышележащие в местах физиологических сужений (сфинктеров), разделяющих физиологически и анатомически разные отделы пищеварительного тракта; рефлюкс приводит к раздражению, воспалению и структурной перестройке в местах заброса с формированием тех или иных клинических проявлений (определение наше, 1986 г.).

В клинической практике выделяют: желудочно-пищеводный, дуоденально-желудочный рефлюкс и рефлюкс из толстой кишки в тонкую через илеоцекальный клапан.

Истинная частота рефлюксов и их клиническое значение неизвестны. Максимальное значение придается желудочно-пищеводному рефлюксу, что связано, скорее всего, с максимально изученными клиническими проявлениями и диагностическими подходами.

Генвальская конференция (1999) констатировала: «Термин «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» может использоваться для объединения всех индивидуумов, которые подвергаются риску физических осложнений от гастроэзофагеального рефлюкса или испытывают клинически значимое нарушение благополучного существования (качества жизни) из-за симптомов, связанных с рефлюксом, после адекватного подтверждения доброкачественной природы этих симптомов». И, наконец, Монреальский конгресс гастроэнтерологов (2006) определяет гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) «как состояние, которое развивается, когда рефлюкс желудочного содержимого вызывает мучительные (вызывающие беспокойство) симптомы и(или) осложнения».

Из определений видно, что представления о ГЭРБ динамичны. Эта динамичность сохраняется по настоящее время, что определяется неудовлетворительными результатами лечения.

Так, до 1995 г. ГЭРБ ассоциировалась с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, лечение которого было курсовым. В 1995 г. стало понятно, что эффект лечения – временный, и встал вопрос о пролонгированном лечении, правда, для отдельных групп больных. К 1999 г. сформировалась окончательная точка зрения: лечение должно быть перманентным либо должно начинаться в раннем периоде болезни. Тогда же была обозначена ранняя стадия ГЭРБ – неэрозивная рефлюксная болезнь. Решило ли это все проблемы? Нет! Зато родились новые, решением которых занимается современная гастроэнтерология.

Установлено, что основной механизм развития ГЭРБ – нарушение функции антирефлюксного барьера, при котором ведущая роль принадлежит снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, недостаточности запирательного механизма кардии, снижению клиренса пищевода (химического и перистальтического) и уменьшению резистентности слизистой пищевода.

В качестве факторов, способствующих развитию ГЭРБ, рассматривают повышение внутрижелудочного и внутрибрюшного давления, деструкцию нижнего пищеводного сфинктера; потребление некоторых пищевых продуктов (кофе, шоколад, цитрусовые, жиры) и прием лекарственных препаратов (нитраты, спазмолитики, β-адреноблокаторы и др.). В этих условиях рефлюкс желудочного или дуоденального содержимого с повреждающими агентами приобретает решающую роль. Желудочный сок содержит соляную кислоту и пепсин, которые, попадая на слизистую пищевода, ослабляют межклеточные контакты, расширяют межклеточные промежутки, нарушают межклеточное взаимодействие, что ведет к повреждению к леток. Защитной реакцией является поступление к месту повреждения полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые не справляются с защитной функцией, так как не устраняется фактор агрессии, появляются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и свободные радикалы, которые способствуют агрессии [4]. Кислая агрессия в пищеводе способствует активации тучных к леток, затем – увеличению их количества и дегрануляции с освобождением медиаторов воспаления, прежде всего – гистамина [2], и, наконец, снижение рН среды запускает механизм обратной диффузии ионов водорода. Следствием запуска механизма повреждения является некроз к леток с образованием эрозий, а в последующем – и язв слизистой пищевода.

У части больных ГЭРБ забрасывается не кислота, а щелочное содержимое. При этом повреждающими агентами являются желчные кислоты и панкреатические ферменты, которые в щелочной среде активизируются, а при длительной экспозиции приводят к разрушению защитной слизи, повреждению эпителия, активации воспаления, повреждению клеток, формированию эрозивно-язвенных изменений, а на более поздних этапах – к кишечной метаплазии, дисплазии, неоплазии.

Лечение ГЭРБ прежде всего предусматривает: отказ от пищи, снижающей тонус нижнего пищеводного сфинктера или оказывающей раздражающее действие (жиры, шоколад, мята, специи, лук, кофе, алкоголь, апельсиновый и томатные соки); рекомендацию избегать горизонтального положения тела в течение 3–4 ч после еды; подъем головного конца кровати; прекращение курения; снижение массы тела при ее избытке; отказ от ношения тесной одежды; при возможности – прекращение приема лекарственных препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (спазмолитиков, β-адреноблокаторов, нитратов, антихолинергических препаратов, антагонистов кальция, теофиллина и др.).

Медикаментозную терапию назначают в случае неэффективности мероприятий по модификации образа жизни при негативной форме ГЭРБ и сразу же – при эрозивной форме ГЭРБ и пищеводе Барретта. В качестве базисной терапии используют антисекреторные препараты: блокаторы Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы; прокинетики имеют вспомогательное значение. Достигнув клинического или клинико-эндоскопического эффекта, больного переводят на длительное поддерживающее лечение (минимально эффективными дозами). При этом, согласно рекомендациям Маастрихт III, при наличии персистирующей инфекции Helicobacter pylori (Нр) необходимо провести эрадикационную терапию, чтобы предупредить миграцию Нр, развитие инфекционного гастрита тела желудка и ускорение атрофии слизистой.

Нами изучена клиническая эффективность препарата «Пепсан-Р» при неосложненной форме ГЭРБ (0–I степени).

В задачи исследования входили оценка клинических и экономических показателей при лечении препаратом, безопасности препарата, разработка эффективных схем лечения.

Препарат «Пепсан-Р» содержит 2 действующих вещества: гвайазулен (производное азулена) и диметикон. Выпускается в форме геля или в капсулах для приема внутрь. Гвайазулен представляет собой экстракт ромашки. В настоящее время его получают путем к линического синтеза. Механизм его действия представлен подавлением дегрануляции тучных к леток, снижением уровня гистаминазы и гистамина на уровне тканей, что проявляется его противовоспалительным действием, а на уровне гладкомышечных волокон – их расслаблением. Эти эффекты показаны в работах М. Akagi [1]. Согласно исследованиям А. Kouzounakis [3], in vitro гвайазулен оказывает антиоксидантное действие на мембраны печеночных микросом, подавляя ПОЛ, которое так же способствует развитию воспаления.

Второй компонент препарата – диметикон, представляющий собой гидрофобное полимерное вещество с низким поверхностным натяжением, которое уменьшает газообразование (разрушает оболочку пузырьков газа и усиливает газовыведение), т.е. влияет на вздутие живота и связанные с этим клинические проявления.

Все эффекты Пепсана-Р можно свести к следующему:

• снижает уровень гистаминазы и гистамина;
• подавляет дегрануляцию тучных клеток;
• оказывает противовоспалительное и противоотечное действие;
• уменьшает агрессивные свойства рефлюктата (снижая кислотопродуцирующую функцию желудка);
• укорачивает время экспозиции рефлюктата в пищеводе;
• уменьшает раздражение и воспаление слизистой пищевода, связывая свободные радикалы;
• образует защитный слой на слизистой пищевода и желудка;
• устраняет явления метеоризма и уменьшает количество желудочно-пищеводных рефлюксов;
• действует на протяжении всей «кишечной трубки».

В исследование было включено 50 пациентов, подразделенных на 2 группы по 25 больных, средний возраст которых составил 46,1±5,2 года.

Сопутствующие заболевания находились в стадии ремиссии, без признаков декомпенсации, и дополнительных назначений не требовалось. Больные 1-й группы получали препарат в виде геля по 1 пакетику после каждого приема пищи; при необходимости они могли принять дополнительный пакетик, если изжога не купировалась, но не раньше, чем через 15 мин после 1-го приема.

Больные 2-й группы получали капсулы (по 1 после каждого приема пищи; можно было принять капсулу дополнительно, если эффект не наступал). За 1 сут допускался прием не более 6 капсул или пакетиков геля. Лечение продолжалось 28 дней.

Эндоскопический контроль проводился исходно, на 14-й и 28-й дни лечения. Клиническая симптоматика оценивалась исходно и в динамике по 5-балльной шкале Лайкерта с расчетом средних баллов (на 1, 14, 28-й дни исследования):

• 1 балл – симптомы отсутствуют;
• 2 балла – слабая интенсивность (можно не замечать, если не думать);
• 3 балла – умеренная выраженность симптомов (не удается не замечать, но не нарушают дневную активность или сон);
• 4 балла – сильная интенсивность (симптомы нарушают дневную активность или сон);
• 5 баллов – очень сильная интенсивность (невозможны дневная активность или сон).

Эндоскопическая рН-метрия проводилась исходно.

Статистическая обработка результатов предусматривала расчет среднеарифметического, стандартного отклонения, применение критерия Стьюдента, определение достоверности различий между группами.

Больные вели ежедневные дневники с оценкой основных симптомов: изжоги, ощущения жжения за грудиной, отрыжки.

В 1-й группе больных, которые принимали Пепсан-Р в виде геля, ГЭРБ проявлялась изжогой (3,5±0,17 балла), отрыжкой (2,9±0,18 балла), жжением за грудиной (2,2±0,2 балла). Во 2-й группе (прием Пепсана-Р в капсулах) средний балл по шкале Лайкерта до лечения составил: для изжоги – 3,2±0,21, для отрыжки – 2,4±0,34, для жжения за грудиной – 1,7±0,26. По этим показателям достоверных различий между группами не было; рН в нижней трети пищевода в обеих группах составила > 5.

По данным эндоскопии больные разделились приблизительно поровну (негативные формы, катаральный эзофагит; у 6 больных регистрировался эрозивный эзофагит – единичные эрозии).

Средняя доза препарата составила 3,6 капсулы и 3,7 пакетика в сутки; 6 больных получали по 6 пакетиков или 6 капсул в сутки (около 10% пациентов).

Динамика клинических симптомов на фоне лечения препаратом Пепсан-Р представлена в таблице.

Оценка клинических симптомов на фоне лечения препаратом Пепсан-Р (M±m)

Как видно из таблицы, на 14-й день лечения в 1-й группе больных, получавших гель, изжога оценена в 3,0±0,21 балла, отрыжка – в 2,5±0,22 балла, жжение за грудиной – в 2,0±0,37 балла (различия с показателями до лечения достоверны лишь для изжоги; р=0,0149).

Во 2-й группе (Пепсан-Р в капсулах) изжога оценена в 2,5±0,25 балла, отрыжка – в 2,1±0,28 балла, жжение за грудиной – в 1,4±0,22 балла (различия достоверны только для изжоги до лечения и на 14-й день лечения; р=0,0031).

На 28-й день лечения в 1-й группе средний балл для изжоги составил 2,4±0,22, для отрыжки – 2,1±0,28, для жжения за грудиной – 1,7±0,30. Только показатель изжоги достоверно отличался от такового в 1-й день (до лечения) и на 14-й день лечения (р=0,0051). Для отрыжки достоверное различие наблюдалось лишь между 1-м и 28-м днями лечения (р=0,02236) и то же – для жжения за грудиной (р=0,0149).

Во 2-й группе (капсулы) после завершения лечения средний балл для изжоги был 1,6±0,27, для отрыжки – 1,7±0,21, для жжения за грудиной – 1,1±0,10. Для изжоги этот показатель достоверно отличался от такового в 1-й день (р=0,00075). Для отрыжки было достоверным различие между исходным показателем и 14-м днем лечения (р=0,0367), для жжения за грудиной – между исходной позицией и 28-м днем лечения (р=0,0239).

Оценка терапевтической эффективности Пепсана-Р по шкале Лайкерта представлена на рис. 1 и 2. Из рисунков видно, что зафиксировано достоверное снижение интенсивности всех клинических симптомов на фоне лечения Пепсаном-Р (гель, капсулы).

Рис. 1. Оценка терапевтической эффективности по шкале Likert препарата «Пепсан-Р» (гель)

Рис. 2. Оценка терапевтической эффективности по шкале Likert препарата «Пепсан-Р» (капсулы)

При сравнении эффективности лечения в 1-й и 2-й группах на 28-й день лечения достоверная разница выявлена только для изжоги. Для остальных показателей достоверной разницы не получено (р=0,276 и р=0,0738).

Отсутствие клинического эффекта отмечено у 2 больных; у 1 больной лечение довести до конца не удалось в связи с развившейся крапивницей (на 25-й день лечения).

Контрольное эндоскопическое исследование зафиксировало положительную динамику (у половины больных эндоскопические признаки катарального эзофагита исчезли).

ГЭРБ на сегодня является не только самой распространенной гастроэнтерологической патологией, но и самой сложной в терапевтическом отношении. Из-за нестойкости эффекта курсового лечения в качестве основного принят перманентный вариант лечения, что свойственно болезням, природа которых не ясна до конца.

При ГЭРБ применяют блокаторы секреции, которые уменьшают агрессивность рефлюктата, и средства, регулирующие тонус и моторику пищевода и сфинктеров, уменьшающие рефлюкс в пищевод. Эти два звена очень существенны для инициации и формирования болезни, но воспалительный морфологический субстрат ее пока что остается без прямого воздействия.

Клинические и морфо-эндоскопические данные исследования позволяют надеяться на то, что препарат «Пепсан-Р» может занять достойное место в комплексной терапии ГЭРБ, поскольку благодаря механизму своего действия он снижает содержание медиатора воспаления – гистамина, блокируя дегрануляцию тучных клеток.

Результаты исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. Пепсан-Р уменьшает и купирует симптомы у абсолютного большинства больных ГЭРБ 0–I стадии. 10% больных нуждаются в увеличении стандартной дозы: 3 капсулы (пакетика) в сутки до 6 капсул (пакетиков).
2. Положительная эндоскопическая динамика за 28 дней лечения отмечена у 50% больных.
3. Переносимость препарата хорошая, побочные реакции (крапивница) отмечены у 1 (2%) больной.
4. Препарат может и должен быть использован в комплексной терапии ГЭРБ, в поддерживающем лечении.

Литература

1. Akagi M., Matsui N., Mochizuki S. et al. Inhibitory 1. effect of egualen sodium: a new stable derivate of azulen on histamine release from mast cell – like cells in the stomach // Pharmacology. – 2001; 63 (4): 203–209.
2. Barclay R.L., Dinda P.K., Morris G.P. et al. Morphologycal evidence of mast cell degranulation in an animal model of acid-induced esophageal mucosal injuri // Dig Dis Sci. – 1995; 40 (8): 1651–1658.
3. Kourounakis A.P., Rekka E.A., Kourounakis P.N. Antioxidant activity of guaiazulene and protection against paracetamol hepatoxicity in rats // J. Pharm. Pharmacol. – 1997; 49 (9): 938–942.
4. Oh T.Y., Lee J.S., Ahn B.O. et al. Oxidative damages are critical in pathogenesis of reflux esophagitis: implication of antioxodants in its treatment // Free Radic Biol Med. – 2001; 30 (8): 905–915.