ДУОТРАВ. Глазные капли
- Цена на аналоги ДУОТРАВ. Глазные капли в аптеках Ташкента;
- Купить аналоги ДУОТРАВ. Глазные капли в Ташкенте можно найдя ближайшую аптеку на Apteka.uz;
- Аналоги препарата ДУОТРАВ. Глазные капли, инструкции, дозировка, противопоказания.
Общая информация
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
ДУОТРАВ® (DUOTRAV®)
Торговое название препарата: Дуотрав®
Действующие вещества (МНН): Травопрост/тимолол (тимолол малеат).
Форма выпуска: Флакон овального сечения объемом 2,5 мл, снабженный дозатором и завинчивающейся крышкой, покрытый внешней оболочкой. Все детали флакона изготовлены из полипропилена.
Коробка, содержащая 1 флакон.
Состав:
Каждый мл раствора содержит:
Активные вещества: 40 микрограммов травопроста и 5 мг тимолола (в виде тимолола малеата).
Вспомогательные вещества: 10 микрограммов поликватерниума-1 (POLYQUAD®) (в качестве консерванта), 7,5 мг пропиленгликоля (E1520), 1 мг полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 40 (HCO-40), борная кислота, маннитол (E421), хлорид натрия, гидроксид натрия и (или) соляная кислота (для регулировки кислотности), дистиллированная вода.
Описание: Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа: Средства, применяемые в офтальмологии – препараты для лечения глаукомы и миотические средства.
Код ATC: S01ED51.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Глазные капли DUOTRAV® содержат два активных вещества: травопрост и тимолола малеат. Эти два компонента понижают внутриглазное давление благодаря взаимодополняющим механизмам действия, в результате чего ВГД снижается сильнее, чем при использовании отдельных препаратов.
Травопрост, аналог простагландина F2?, является высокоселективным полным агонистом простагландинового FP-рецептора, имеющим к нему повышенный тропизм. Он снижает внутриглазное давление, увеличивая отток водянистой влаги глаза через трабекулярную сеть и увеосклеральный путь. Снижение внутриглазного давления у человека начинается приблизительно через 2 часа после введения, максимальный эффект достигается через 12 часов. Значительное снижение внутриглазного давления может сохраняться в течение более 24 часов после введения одной дозы препарата.
Тимолол является неселективным адреноблокатором, не обладающим симпатомиметическими свойствами и не оказывающим прямого миокардиодепрессивного или мембраностабилизирующего действия. Данные тонографии и флуорофотометрии у человека позволяют предположить, что основным механизмом его действия является снижение продукции водянистой влаги наряду с небольшим увеличением оттока.
Вторичные фармакологические свойства
Травопрост значительно повышает кровоток в сосудах диска зрительного нерва после 7 дней местного применения у кроликов (1,4 микрограмма, однократно, ежедневно).
Глазные капли DUOTRAV® с поликватерниумом-1 в качестве консерванта имеют минимальный уровень поверхностной токсичности по сравнению с глазными каплями, содержавшими хлорид бензалкония в качестве консерванта, на культуре клеток роговицы человека и при местном применении у кроликов.
Фармакодинамические эффекты
Клинические эффекты
В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 месяцев было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 25–27 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® при однократном ежеутреннем применении составило 8–10 мм. рт. ст. Не худшая эффективность глазных капель DUOTRAV® в среднем снижении ВГД по сравнению с применением латанопроста 50 микрограммов/мл + тимолола 5 мг/мл была продемонстрирована во всех контрольных точках при всех визитах.
В контролируемом клиническом исследовании длительностью 3 месяца было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 27–30 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® при однократном ежеутреннем применении составило 9–12 мм. рт. ст. и было до 2 мм. рт. ст. более выраженным, чем при использовании только травопроста 40 микрограммов/мл в ежевечерней дозе, и на 2–3 мм. рт. ст. более выраженным, чем при применении только тимолола 5 мг/мл дважды в день. В ходе исследования при всех визитах наблюдалось статистически более сильное снижение утреннего среднего ВГД (измеренного в 8 часов утра – через 24 часа после введения последней дозы глазных капель DUOTRAV®) по сравнению с таковым при использовании травопроста.
В двух контролируемых клинических исследованиях длительностью 3 месяца было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 23–26 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® при однократном ежеутреннем введении составило 7–9 мм. рт. ст. Среднее снижение ВГД было не менее эффективным, хотя и несколько слабее выражено, по сравнению с применением в комбинации с травопростом 40 микрограммов/мл при однократном ежевечернем введении и тимололом 5 мг/мл при однократном введении по утрам.
В контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 недель было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 24–26 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® (с поликватерниумом-1 в качестве консерванта) при однократном ежеутреннем введении составило 8 мм. рт. ст. и было таким же, как и при использовании глазных капель DUOTRAV® (с хлоридом бензалкония в качестве консерванта).
Критерии включения были общими для всех исследований, кроме начальных значений ВГД и эффекта предшествующей терапии ВГД. В процессе разработки глазные капли DUOTRAV® были испытаны как на пациентах, не получавших ранее лечения, так и получавших его. Недостаточный эффект монотерапии не являлся критерием включения.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что вечернее введение препарата имеет определенные преимущества в среднем снижении ВГД. При выборе рекомендации утреннего или вечернего применения следует учитывать удобство пациента и вероятность соблюдения им режима назначенного лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция
Травопрост и тимолол абсорбируются через роговицу. Травопрост является сложноэфирным пролекарством, быстро гидролизирующимся в роговице до активной свободной кислоты. После однократного ежедневного применения глазных капель DUOTRAV® (с поликватерниумом-1 в качестве консерванта) у здоровых добровольцев (N=22) в течение 5 дней концентрация травопроста в виде свободной кислоты не достигла поддающихся измерению значений в плазме крови большинства испытуемых (94,4%) и, в целом, препарат не определялся через час после закапывания. Когда концентрация травопроста в виде свободной кислоты достигала поддающихся измерению значений (? 0,01 нг/мл, нижний предел квантификации теста), она находилась в диапазоне 0,01–0,03 нг/мл. После однократного ежедневного применения глазных капель DUOTRAV® средняя стационарная Cmax тимолола равнялась 1,34 нг/мл, а Tmax равнялось приблизительно 0,69 часа.
Распределение
Травопрост в виде свободной кислоты выявляется в водянистой влаге глаз животных в течение нескольких первых часов, а в плазме крови человека только в первый час после закапывания глазных капель DUOTRAV®. После закапывания глазных капель DUOTRAV® тимолол определяется в водянистой влаге глаза и плазме крови человека в течение периода до 12 часов.
Биотрансформация
Метаболизм является основным путем выведения как травопроста, так и активной свободной кислоты. Системный метаболический путь препарата повторяет таковой для эндогенного простагландина F2?, который характеризуется восстановлением двойной связи 13–14, окислением 15-гидроксила and ?-окислительным расщеплением верхней цепочки
Тимолол метаболизируется двумя способами. На первом пути к тиадиазоловому кольцу присоединяется этаноламиновая боковая цепь, а на втором – к морфолиновому азотному остатку и карбонильной группе (прилежащей к азоту) присоединяются по одной этаноловой боковой цепи. После закапывания глазных капель DUOTRAV® t1/2 тимолола из плазмы равнялось 4 часам.
Выведение
Травопрост, свободная кислота, и его метаболиты выводятся в основном почками. В моче обнаруживается менее 2% введенной дозы травопроста в виде свободной кислоты. Тимолол и его метаболиты в основном выводятся почками. Приблизительно 20% введенного тимолола выводятся с мочой в неизмененном виде, оставшееся количество составляют метаболиты.
Данные доклинического исследования безопасности
У обезьян двукратное ежедневное закапывание глазных капель DUOTRAV® приводило к расширению глазной щели и усилению пигментации радужной оболочки – аналогично явлению, наблюдавшемуся при закапывании простаноидов.
Травопрост
При местном введении травопроста обезьянам в концентрации до 0,012% в правый глаз дважды в день в течение года системный токсический эффект не развивался.
Исследования воспроизводимости токсического эффекта при системном введении были проведены на крысах, мышах и кроликах. Результаты были связаны с агонистической активностью по отношению к FP-рецепторам матки, проявляющейся ранней гибелью эмбриона, постимплантационной гибелью плода, фетотоксичностью. У беременных крыс системное назначение травопроста в дозах, более чем в 200 раз превышающих клинические, в период органогенеза, приводило к повышенной частоте пороков развития. У беременных крыс, которым вводили 3H-травопрост, в амниотической жидкости и тканях плода был обнаружен низкий уровень радиоактивности. Исследования влияния на систему размножения и ранние стадии развития показали выраженное влияние на частоту выкидыша. Частота выкидышей у крыс и мышей повышалась (180 пг/мл и 30 пг/мл в плазме крови, соответственно) при дозах в 1,2 – 6 раз превышающих клинические (до 25 пг/мл).
Тимолол
Данные доклинических исследований безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенности тимолола не выявили особой опасности для человека. Исследования репродукционной токсичности тимолола показали задержку оссификации плода у крыс при отсутствии побочных эффектов в последующем постнатальном развитии (при дозах, в 7 000 раз превышающих клинические) и увеличение частоты резорбции плода у кроликов (при дозах, в 14 000 раз превышающих клинические).
Показания к применению
Снижение внутриглазного давления (ВГД) у взрослых, страдающих открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, у которых местно применявшеся бета-блокаторы или аналоги простагландина не дали достаточного эффекта.
Способ применения и дозы
Дозировка
Применение у взрослых и пожилых
По одной капле глазных капель DUOTRAV® в конъюнктивальный мешок пораженного глаза один раз в день утром или вечером. Препарат следует применять каждый день в одно и то же время.
При пропуске дозы курс лечения должен быть продолжен со следующей дозы, как запланировано. Ежедневно вводимая доза не должна превышать 1 капли в пораженный глаз.
Особые группы пациентов
Применение при печеночной и почечной недостаточности
Исследования применения глазных капель DUOTRAV® или глазных капель 5 мг/мл тимолола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.
Применение травопроста было исследовано у пациентов как с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, так и с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени (с клиренсом креатинина не выше 14 мл/мин). Коррекция дозы в этих группах пациентов не требуется.
Коррекция дозы глазных капель DUOTRAV® у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, скорее всего, не требуется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность глазных капель DUOTRAV® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Для местного применения в виде глазных капель.
Внешняя защитная обертка должна быть снята непосредственно перед первым использованием.
Для предотвращения загрязнения наконечника-дозатора и раствора необходимо соблюдать осторожность, чтобы не коснуться наконечником-дозатором век, окружающих областей или других поверхностей.
После закапывания рекомендуется перекрыть носослезный проток или слегка прижать закрытое веко. Это позволяет снизить системную абсорбцию препарата при местном глазном применении и уменьшить вероятность развития системных побочных реакций.
Если используется более одного местного офтальмологического лекарственного средства, необходимо соблюдать как минимум 5-минутный перерыв между закапыванием лекарств.
При переключении схемы лечения с другого противоглаукомного препарата на глазные капли DUOTRAV®, следует прекратить применение другого препарата, а глазные капли DUOTRAV® назначить со следующего дня.
Пациента следует проинформировать о необходимости снимать мягкие контактные линзы перед закапыванием глазных капель DUOTRAV® и не надевать их в течение 15 минут после этого.
Побочные действия
В клинических исследованиях с участием 938 пациентов DUOTRAV® (с хлоридом бензалкония в качестве консерванта) вводился один раз в день. Никаких серьезных офтальмологических или неблагоприятных системных эффектов, связанных с препаратом, отмечено не было. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была гиперемия глаза (15,0%). Почти все пациенты (96%), у которых развилась гиперемия, продолжили лечение, невзирая на неё.
В ходе клинических исследований или исследований после выхода препарата на рынок наблюдались следующие побочные реакции, перечисленные в таблице (см. ниже). Они ранжированы по классам систем органов и классифицированы в соответствии со следующей градацией: очень частые (?1/10), частые (от ?1/100 до <1/10), нечастые (от ?1/1 000 до <1/100), редкие (от ?1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (оценка на основе имеющихся данных невозможна). В каждой группе оценки частоты нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
В трех клинических исследованиях, проведенных в ходе разработки глазных капель DUOTRAV® (с поликватерниумом-1 в качестве консерванта), препарат применялся у 372 больных (испытуемых) в течение периода до 12 месяцев. Ни в одном из клинических исследований никаких серьезных офтальмологических или системных нежелательных эффектов, связанных с препаратом, не было отмечено. Наиболее частым побочным эффектом, связанным с лечением глазными каплями DUOTRAV® (с поликватерниумом в качестве консерванта), была гиперемия глаза (11,8%), распространявшаяся на глазное яблоко и слизистую оболочку. Почти все пациенты (91%), у которых развилась гиперемия, продолжили лечение, невзирая на неё.
В ходе клинических исследований или исследований после выхода препарата на рынок наблюдались следующие побочные реакции, перечисленные в таблице (см. ниже). Они ранжированы по классам систем органов и классифицированы в соответствии со следующей градацией: очень частые (?1/10), частые (от ?1/100 до <1/10), нечастые (от ?1/1 000 до <1/100), редкие (от ?1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (оценка на основе имеющихся данных невозможна). В каждой группе оценки частоты нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
Дополнительная информация о побочных реакциях, наблюдавшихся при использовании каждого из активных веществ глазных капель DUOTRAV® по отдельности и, вероятно, способных появиться при применении глазных капель DUOTRAV®:
Травопрост
Офтальмологические расстройства увеит, заболевание конъюнктивы, конъюнктивит, гиперпигментация радужной оболочки.
Расстройства кожной и подкожной ткани шелушение кожи.
Тимолол
Нарушения обмена веществ и расстройства питания гипогликемия.
Расстройства нервной системы ишемия головного мозга, злокачественная миастения.
Офтальмологические расстройства диплопия.
Сердечно-сосудистые расстройства остановка сердца, атриовентрикулярная блокада, учащенное сердцебиение.
Расстройства дыхательных путей, грудные и медиастинальные расстройства дыхательная недостаточность, заложенность носа.
Желудочно-кишечные расстройства диарея, тошнота.
Общие расстройства и состояние места введения астения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.
Бронхиальная астма в настоящее время или в анамнезе, тяжелая степень хронического обструктивного заболевания легких.
Синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, явные признаки сердечной недостаточности, кардиогенный шок.
Тяжелая степень аллергического ринита и гиперреактивность бронхов; дистрофия роговицы; повышенная чувствительность к другим бета-блокаторам.
Лекарственные взаимодействия
Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.
При совместном применении глазных капель, содержащих тимолол, с пероральными блокаторами кальциевых каналов, гуанетидином, бета-блокаторами, противоаритмическими средствами, парасимпатомиметиками и сердечными гликозидами существует возможность проявления аддитивных эффектов в виде развития гипотензии и (или) выраженной брадикардии.
Бета-блокаторы могут усиливать гипертензивную реакцию на резкую отмену клонидина.
Бета-блокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.
Использование бета-блокаторов может маскировать признаки и симптомы гипогликемии.
Особые указания
Общее действие
Как и другие местные офтальмологические препараты, травопрост и тимолол всасываются в системный кровоток. В связи с бета-адренергическим действием активного вещества – тимолола - могут наблюдаться те же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что и при применении системных бета-адренергических блокаторов. До применения тимолола следует добиться компенсации сердечной недостаточности. У пациентов с тяжелой кардиологической патологией в анамнезе следует следить за возможным появлением симптомов сердечной недостаточности и частотой сердечных сокращений. После применения тимолола малеата отмечались различные респираторные и кардиологические реакции, вплоть до летального исхода вследствие бронхоспазма у пациентов, страдающих астмой и, в редких случаях, летального исхода вследствие сердечной недостаточности. Пациентам со спонтанной гипогликемией и больным сахарным диабетом (особенно нестабильным) следует назначать бета-адренергические блокаторы с осторожностью, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии. Они также могут маскировать признаки гипертиреоза, вызывать обострение стенокардии Принцметала, тяжелых расстройств периферического и центрального кровообращения и гипотонии.
Простагландины и их аналоги являются биологически активными веществами, которые могут абсорбироваться через кожу. Беременные или пытающиеся забеременеть женщины должны стараться избегать контакта с содержимым флакона. В маловероятном случае контакта со значительным количеством содержимого флакона следует сразу же тщательно промыть контактировавший участок кожи.
Анафилактические реакции
У пациентов с атопическими заболеваниями или тяжелыми анафилактическими реакциями на ряд аллергенов в анамнезе и на фоне приема бета-адренергических блокаторов применение адреналина в обычных дозах для лечения анафилактических реакций может оказаться неэффективным.
Сопутствующая терапия
Тимолол может взаимодействовать с другими препаратами.
При закапывании глазных капель DUOTRAV® пациентам, получающим пероральные бета-блокаторы, возможно усиление влияния на внутриглазное давление и системного бета-блокирующего эффекта.
Совместное использование двух местных бета-адренергических блокаторов или двух местных препаратов простагландина не рекомендуется.
Офтальмологические эффекты
При использовании травопроста может отмечаться постепенное изменение цвета глаз благодаря увеличению числа меланосом (гранул пигмента) в меланоцитах. Перед началом лечения следует проинформировать пациента о возможности необратимого изменения цвета глаз. Одностороннее применение препарата может привести к необратимой гетерохромии. Отдаленные последствия воздействия на меланоциты в настоящее время неизвестны. Изменения цвета радужной оболочки происходят медленно и могут быть незаметны в течение месяцев или даже лет. Изменения цвета чаще наблюдаются у пациентов, радужная оболочка глаз которых изначально имеет смешанный цвет, например, сине-карий, серо-карий, желто-карий и зелено-карий; однако это явление может встречаться и у пациентов с чисто карими глазами. Обычно коричневая пигментация вокруг зрачка концентрически распространяется к периферии, при этом радужная оболочка в целом или ее части могут становиться более коричневыми. При прекращении лечения, дальнейшего увеличения содержания коричневого пигмента не происходит.
В контролируемых клинических испытаниях при использовании травопроста отмечалось потемнение кожи вокруг глазницы и (или) век.
Применение травопроста может привести к изменениям со стороны ресниц получающего лечение глаз(а); этот эффект наблюдался в клинических испытаниях приблизительно у половины пациентов и включал: увеличение длины, толщины, пигментации и (или) количества ресниц. Механизм этого эффекта и его долговременные последствия в настоящее время неизвестны.
Использование травопроста вызывало небольшое расширение глазной щели при исследованиях на обезьянах. Однако при клинических исследованиях подобный эффект отсутствовал, ввиду чего он рассматривается как видоспецифический.
Опыт применения капель DUOTRAV® при воспалительных заболеваниях глаз, при неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной или врожденной глаукоме отсутствует. Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата при тиреоидной орбитопатии, открытоугольной глаукоме у псевдофакичных пациентов, при пигментнарной или псевдоэксфолиативной глаукоме.
DUOTRAV® следует применять с осторожностью у афакичных пациентов, псевдофакичных пациентов с разрывом задней капсулы хрусталика или линзами, имплантированными в передней камере, а также у пациентов с известным риском кистоподобного макулярного отека.
Если известно, что у пациента имеется риск развития ирита или увеита, глазные капли DUOTRAV® следует использовать с осторожностью.
Вспомогательные вещества
Глазные капли DUOTRAV® содержат пропиленгликоль, который может вызвать раздражение кожи.
Глазные капли DUOTRAV® содержат полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 40, которое может вызвать развитие кожных реакций.
Пациента следует предупредить о необходимости снимать контактные линзы перед закапыванием препарата DUOTRAV® и не надевать их в течение 15 минут после этого.
Влияние на фертильность, беременность и лактацию
Женщины детородного возраста/контрацепция
Глазные капли DUOTRAV® не должны применяться у женщин детородного возраста, если у них не обеспечивается адекватная контрацепция.
Беременность
Травопрост оказывает неблагоприятное воздействие на течение беременности и (или) на плод (новорожденного).
Адекватно контролируемые эпидемиологические исследования системного применения бета-блокаторов во время беременности не свидетельствуют об опасности развития врожденных пороков. Однако наблюдались такие фармакологические эффекты, как брадикардия плода и новорожденных. Имеющиеся ограниченные данные о применении тимолола в виде глазных капель у беременных не показывают наличия побочных эффектов ни в отношении течения беременности, ни в отношении здоровья плода (новорожденного). Только в одном случае у плода отмечалось развитие брадикардии и аритмии. В настоящее время другие значимые эпидемиологические данные отсутствуют.
Глазные капли DUOTRAV® не следует использовать во время беременности, кроме случаев крайней необходимости.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли с женским молоком травопрост, введенный в виде глазных капель. В исследованиях на животных был показан факт выделения с молоком травопроста и его метаболитов. Известно, что тимолол выделяется с грудным молоком. Однако, с учетом терапевтической дозы тимолола в глазных каплях, его расчетная доза, поступающая в организм ребенка, будет настолько малой, что не вызовет клинически значимой бета-блокады. Тем не менее, применение глазных капель DUOTRAV® у кормящих матерей не рекомендуется.
Фертильность
Данные о влиянии глазных капель DUOTRAV® на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие влияния травопроста или тимолола на фертильность в дозах, более чем в 250 раз превышающих максимально рекомендованные для местного офтальмологического применения у человека.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Как и в случае с другими глазными каплями, временная размытость зрения или другие визуальные расстройства могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Если после закапывания отмечается размытость зрения, то пациенту следует подождать, пока зрение прояснится, прежде чем начинать вождение автомобиля или работу с механизмами.
Передозировка
При местном применении травопроста возникновение передозировки и ее связь с токсичностью маловероятны.
Наиболее частыми симптомами системной передозировки тимолола являются брадикардия, гипотония, бронхоспазм и сердечная недостаточность.
При возникновении передозировки глазных капель DUOTRAV® следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Тимолол плохо поддается диализу.
Условия хранения
Не хранить при температуре выше 30°C.
Срок годности
3 года.
Выбросить не позднее, чем через 4 недели после вскрытия.
Название и адрес производителя:
с.а. Алкон-Куврер н.в.,
В-2870 Пуурс, Бельгия
Представительство "Alcon Pharmaceuticals Ltd"
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
ДУОТРАВ® (DUOTRAV®)
Торговое название препарата: Дуотрав®
Действующие вещества (МНН): Травопрост/тимолол (тимолол малеат).
Форма выпуска: Флакон овального сечения объемом 2,5 мл, снабженный дозатором и завинчивающейся крышкой, покрытый внешней оболочкой. Все детали флакона изготовлены из полипропилена.
Коробка, содержащая 1 флакон.
Состав:
Каждый мл раствора содержит:
Активные вещества: 40 микрограммов травопроста и 5 мг тимолола (в виде тимолола малеата).
Вспомогательные вещества: 10 микрограммов поликватерниума-1 (POLYQUAD®) (в качестве консерванта), 7,5 мг пропиленгликоля (E1520), 1 мг полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 40 (HCO-40), борная кислота, маннитол (E421), хлорид натрия, гидроксид натрия и (или) соляная кислота (для регулировки кислотности), дистиллированная вода.
Описание: Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа: Средства, применяемые в офтальмологии – препараты для лечения глаукомы и миотические средства.
Код ATC: S01ED51.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Глазные капли DUOTRAV® содержат два активных вещества: травопрост и тимолола малеат. Эти два компонента понижают внутриглазное давление благодаря взаимодополняющим механизмам действия, в результате чего ВГД снижается сильнее, чем при использовании отдельных препаратов.
Травопрост, аналог простагландина F2?, является высокоселективным полным агонистом простагландинового FP-рецептора, имеющим к нему повышенный тропизм. Он снижает внутриглазное давление, увеличивая отток водянистой влаги глаза через трабекулярную сеть и увеосклеральный путь. Снижение внутриглазного давления у человека начинается приблизительно через 2 часа после введения, максимальный эффект достигается через 12 часов. Значительное снижение внутриглазного давления может сохраняться в течение более 24 часов после введения одной дозы препарата.
Тимолол является неселективным адреноблокатором, не обладающим симпатомиметическими свойствами и не оказывающим прямого миокардиодепрессивного или мембраностабилизирующего действия. Данные тонографии и флуорофотометрии у человека позволяют предположить, что основным механизмом его действия является снижение продукции водянистой влаги наряду с небольшим увеличением оттока.
Вторичные фармакологические свойства
Травопрост значительно повышает кровоток в сосудах диска зрительного нерва после 7 дней местного применения у кроликов (1,4 микрограмма, однократно, ежедневно).
Глазные капли DUOTRAV® с поликватерниумом-1 в качестве консерванта имеют минимальный уровень поверхностной токсичности по сравнению с глазными каплями, содержавшими хлорид бензалкония в качестве консерванта, на культуре клеток роговицы человека и при местном применении у кроликов.
Фармакодинамические эффекты
Клинические эффекты
В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 месяцев было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 25–27 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® при однократном ежеутреннем применении составило 8–10 мм. рт. ст. Не худшая эффективность глазных капель DUOTRAV® в среднем снижении ВГД по сравнению с применением латанопроста 50 микрограммов/мл + тимолола 5 мг/мл была продемонстрирована во всех контрольных точках при всех визитах.
В контролируемом клиническом исследовании длительностью 3 месяца было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 27–30 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® при однократном ежеутреннем применении составило 9–12 мм. рт. ст. и было до 2 мм. рт. ст. более выраженным, чем при использовании только травопроста 40 микрограммов/мл в ежевечерней дозе, и на 2–3 мм. рт. ст. более выраженным, чем при применении только тимолола 5 мг/мл дважды в день. В ходе исследования при всех визитах наблюдалось статистически более сильное снижение утреннего среднего ВГД (измеренного в 8 часов утра – через 24 часа после введения последней дозы глазных капель DUOTRAV®) по сравнению с таковым при использовании травопроста.
В двух контролируемых клинических исследованиях длительностью 3 месяца было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 23–26 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® при однократном ежеутреннем введении составило 7–9 мм. рт. ст. Среднее снижение ВГД было не менее эффективным, хотя и несколько слабее выражено, по сравнению с применением в комбинации с травопростом 40 микрограммов/мл при однократном ежевечернем введении и тимололом 5 мг/мл при однократном введении по утрам.
В контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 недель было показано, что у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией с начальным средним ВГД, равным 24–26 мм. рт. ст., среднее снижение давления под действием глазных капель DUOTRAV® (с поликватерниумом-1 в качестве консерванта) при однократном ежеутреннем введении составило 8 мм. рт. ст. и было таким же, как и при использовании глазных капель DUOTRAV® (с хлоридом бензалкония в качестве консерванта).
Критерии включения были общими для всех исследований, кроме начальных значений ВГД и эффекта предшествующей терапии ВГД. В процессе разработки глазные капли DUOTRAV® были испытаны как на пациентах, не получавших ранее лечения, так и получавших его. Недостаточный эффект монотерапии не являлся критерием включения.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что вечернее введение препарата имеет определенные преимущества в среднем снижении ВГД. При выборе рекомендации утреннего или вечернего применения следует учитывать удобство пациента и вероятность соблюдения им режима назначенного лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция
Травопрост и тимолол абсорбируются через роговицу. Травопрост является сложноэфирным пролекарством, быстро гидролизирующимся в роговице до активной свободной кислоты. После однократного ежедневного применения глазных капель DUOTRAV® (с поликватерниумом-1 в качестве консерванта) у здоровых добровольцев (N=22) в течение 5 дней концентрация травопроста в виде свободной кислоты не достигла поддающихся измерению значений в плазме крови большинства испытуемых (94,4%) и, в целом, препарат не определялся через час после закапывания. Когда концентрация травопроста в виде свободной кислоты достигала поддающихся измерению значений (? 0,01 нг/мл, нижний предел квантификации теста), она находилась в диапазоне 0,01–0,03 нг/мл. После однократного ежедневного применения глазных капель DUOTRAV® средняя стационарная Cmax тимолола равнялась 1,34 нг/мл, а Tmax равнялось приблизительно 0,69 часа.
Распределение
Травопрост в виде свободной кислоты выявляется в водянистой влаге глаз животных в течение нескольких первых часов, а в плазме крови человека только в первый час после закапывания глазных капель DUOTRAV®. После закапывания глазных капель DUOTRAV® тимолол определяется в водянистой влаге глаза и плазме крови человека в течение периода до 12 часов.
Биотрансформация
Метаболизм является основным путем выведения как травопроста, так и активной свободной кислоты. Системный метаболический путь препарата повторяет таковой для эндогенного простагландина F2?, который характеризуется восстановлением двойной связи 13–14, окислением 15-гидроксила and ?-окислительным расщеплением верхней цепочки
Тимолол метаболизируется двумя способами. На первом пути к тиадиазоловому кольцу присоединяется этаноламиновая боковая цепь, а на втором – к морфолиновому азотному остатку и карбонильной группе (прилежащей к азоту) присоединяются по одной этаноловой боковой цепи. После закапывания глазных капель DUOTRAV® t1/2 тимолола из плазмы равнялось 4 часам.
Выведение
Травопрост, свободная кислота, и его метаболиты выводятся в основном почками. В моче обнаруживается менее 2% введенной дозы травопроста в виде свободной кислоты. Тимолол и его метаболиты в основном выводятся почками. Приблизительно 20% введенного тимолола выводятся с мочой в неизмененном виде, оставшееся количество составляют метаболиты.
Данные доклинического исследования безопасности
У обезьян двукратное ежедневное закапывание глазных капель DUOTRAV® приводило к расширению глазной щели и усилению пигментации радужной оболочки – аналогично явлению, наблюдавшемуся при закапывании простаноидов.
Травопрост
При местном введении травопроста обезьянам в концентрации до 0,012% в правый глаз дважды в день в течение года системный токсический эффект не развивался.
Исследования воспроизводимости токсического эффекта при системном введении были проведены на крысах, мышах и кроликах. Результаты были связаны с агонистической активностью по отношению к FP-рецепторам матки, проявляющейся ранней гибелью эмбриона, постимплантационной гибелью плода, фетотоксичностью. У беременных крыс системное назначение травопроста в дозах, более чем в 200 раз превышающих клинические, в период органогенеза, приводило к повышенной частоте пороков развития. У беременных крыс, которым вводили 3H-травопрост, в амниотической жидкости и тканях плода был обнаружен низкий уровень радиоактивности. Исследования влияния на систему размножения и ранние стадии развития показали выраженное влияние на частоту выкидыша. Частота выкидышей у крыс и мышей повышалась (180 пг/мл и 30 пг/мл в плазме крови, соответственно) при дозах в 1,2 – 6 раз превышающих клинические (до 25 пг/мл).
Тимолол
Данные доклинических исследований безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенности тимолола не выявили особой опасности для человека. Исследования репродукционной токсичности тимолола показали задержку оссификации плода у крыс при отсутствии побочных эффектов в последующем постнатальном развитии (при дозах, в 7 000 раз превышающих клинические) и увеличение частоты резорбции плода у кроликов (при дозах, в 14 000 раз превышающих клинические).
Показания к применению
Снижение внутриглазного давления (ВГД) у взрослых, страдающих открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, у которых местно применявшеся бета-блокаторы или аналоги простагландина не дали достаточного эффекта.
Способ применения и дозы
Дозировка
Применение у взрослых и пожилых
По одной капле глазных капель DUOTRAV® в конъюнктивальный мешок пораженного глаза один раз в день утром или вечером. Препарат следует применять каждый день в одно и то же время.
При пропуске дозы курс лечения должен быть продолжен со следующей дозы, как запланировано. Ежедневно вводимая доза не должна превышать 1 капли в пораженный глаз.
Особые группы пациентов
Применение при печеночной и почечной недостаточности
Исследования применения глазных капель DUOTRAV® или глазных капель 5 мг/мл тимолола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.
Применение травопроста было исследовано у пациентов как с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, так и с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени (с клиренсом креатинина не выше 14 мл/мин). Коррекция дозы в этих группах пациентов не требуется.
Коррекция дозы глазных капель DUOTRAV® у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, скорее всего, не требуется.
Применение у детей
Безопасность и эффективность глазных капель DUOTRAV® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Для местного применения в виде глазных капель.
Внешняя защитная обертка должна быть снята непосредственно перед первым использованием.
Для предотвращения загрязнения наконечника-дозатора и раствора необходимо соблюдать осторожность, чтобы не коснуться наконечником-дозатором век, окружающих областей или других поверхностей.
После закапывания рекомендуется перекрыть носослезный проток или слегка прижать закрытое веко. Это позволяет снизить системную абсорбцию препарата при местном глазном применении и уменьшить вероятность развития системных побочных реакций.
Если используется более одного местного офтальмологического лекарственного средства, необходимо соблюдать как минимум 5-минутный перерыв между закапыванием лекарств.
При переключении схемы лечения с другого противоглаукомного препарата на глазные капли DUOTRAV®, следует прекратить применение другого препарата, а глазные капли DUOTRAV® назначить со следующего дня.
Пациента следует проинформировать о необходимости снимать мягкие контактные линзы перед закапыванием глазных капель DUOTRAV® и не надевать их в течение 15 минут после этого.
Побочные действия
В клинических исследованиях с участием 938 пациентов DUOTRAV® (с хлоридом бензалкония в качестве консерванта) вводился один раз в день. Никаких серьезных офтальмологических или неблагоприятных системных эффектов, связанных с препаратом, отмечено не было. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была гиперемия глаза (15,0%). Почти все пациенты (96%), у которых развилась гиперемия, продолжили лечение, невзирая на неё.
В ходе клинических исследований или исследований после выхода препарата на рынок наблюдались следующие побочные реакции, перечисленные в таблице (см. ниже). Они ранжированы по классам систем органов и классифицированы в соответствии со следующей градацией: очень частые (?1/10), частые (от ?1/100 до <1/10), нечастые (от ?1/1 000 до <1/100), редкие (от ?1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (оценка на основе имеющихся данных невозможна). В каждой группе оценки частоты нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
В трех клинических исследованиях, проведенных в ходе разработки глазных капель DUOTRAV® (с поликватерниумом-1 в качестве консерванта), препарат применялся у 372 больных (испытуемых) в течение периода до 12 месяцев. Ни в одном из клинических исследований никаких серьезных офтальмологических или системных нежелательных эффектов, связанных с препаратом, не было отмечено. Наиболее частым побочным эффектом, связанным с лечением глазными каплями DUOTRAV® (с поликватерниумом в качестве консерванта), была гиперемия глаза (11,8%), распространявшаяся на глазное яблоко и слизистую оболочку. Почти все пациенты (91%), у которых развилась гиперемия, продолжили лечение, невзирая на неё.
В ходе клинических исследований или исследований после выхода препарата на рынок наблюдались следующие побочные реакции, перечисленные в таблице (см. ниже). Они ранжированы по классам систем органов и классифицированы в соответствии со следующей градацией: очень частые (?1/10), частые (от ?1/100 до <1/10), нечастые (от ?1/1 000 до <1/100), редкие (от ?1/10 000 до <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (оценка на основе имеющихся данных невозможна). В каждой группе оценки частоты нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
Дополнительная информация о побочных реакциях, наблюдавшихся при использовании каждого из активных веществ глазных капель DUOTRAV® по отдельности и, вероятно, способных появиться при применении глазных капель DUOTRAV®:
Травопрост
Офтальмологические расстройства увеит, заболевание конъюнктивы, конъюнктивит, гиперпигментация радужной оболочки.
Расстройства кожной и подкожной ткани шелушение кожи.
Тимолол
Нарушения обмена веществ и расстройства питания гипогликемия.
Расстройства нервной системы ишемия головного мозга, злокачественная миастения.
Офтальмологические расстройства диплопия.
Сердечно-сосудистые расстройства остановка сердца, атриовентрикулярная блокада, учащенное сердцебиение.
Расстройства дыхательных путей, грудные и медиастинальные расстройства дыхательная недостаточность, заложенность носа.
Желудочно-кишечные расстройства диарея, тошнота.
Общие расстройства и состояние места введения астения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.
Бронхиальная астма в настоящее время или в анамнезе, тяжелая степень хронического обструктивного заболевания легких.
Синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, явные признаки сердечной недостаточности, кардиогенный шок.
Тяжелая степень аллергического ринита и гиперреактивность бронхов; дистрофия роговицы; повышенная чувствительность к другим бета-блокаторам.
Лекарственные взаимодействия
Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.
При совместном применении глазных капель, содержащих тимолол, с пероральными блокаторами кальциевых каналов, гуанетидином, бета-блокаторами, противоаритмическими средствами, парасимпатомиметиками и сердечными гликозидами существует возможность проявления аддитивных эффектов в виде развития гипотензии и (или) выраженной брадикардии.
Бета-блокаторы могут усиливать гипертензивную реакцию на резкую отмену клонидина.
Бета-блокаторы могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.
Использование бета-блокаторов может маскировать признаки и симптомы гипогликемии.
Особые указания
Общее действие
Как и другие местные офтальмологические препараты, травопрост и тимолол всасываются в системный кровоток. В связи с бета-адренергическим действием активного вещества – тимолола - могут наблюдаться те же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что и при применении системных бета-адренергических блокаторов. До применения тимолола следует добиться компенсации сердечной недостаточности. У пациентов с тяжелой кардиологической патологией в анамнезе следует следить за возможным появлением симптомов сердечной недостаточности и частотой сердечных сокращений. После применения тимолола малеата отмечались различные респираторные и кардиологические реакции, вплоть до летального исхода вследствие бронхоспазма у пациентов, страдающих астмой и, в редких случаях, летального исхода вследствие сердечной недостаточности. Пациентам со спонтанной гипогликемией и больным сахарным диабетом (особенно нестабильным) следует назначать бета-адренергические блокаторы с осторожностью, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии. Они также могут маскировать признаки гипертиреоза, вызывать обострение стенокардии Принцметала, тяжелых расстройств периферического и центрального кровообращения и гипотонии.
Простагландины и их аналоги являются биологически активными веществами, которые могут абсорбироваться через кожу. Беременные или пытающиеся забеременеть женщины должны стараться избегать контакта с содержимым флакона. В маловероятном случае контакта со значительным количеством содержимого флакона следует сразу же тщательно промыть контактировавший участок кожи.
Анафилактические реакции
У пациентов с атопическими заболеваниями или тяжелыми анафилактическими реакциями на ряд аллергенов в анамнезе и на фоне приема бета-адренергических блокаторов применение адреналина в обычных дозах для лечения анафилактических реакций может оказаться неэффективным.
Сопутствующая терапия
Тимолол может взаимодействовать с другими препаратами.
При закапывании глазных капель DUOTRAV® пациентам, получающим пероральные бета-блокаторы, возможно усиление влияния на внутриглазное давление и системного бета-блокирующего эффекта.
Совместное использование двух местных бета-адренергических блокаторов или двух местных препаратов простагландина не рекомендуется.
Офтальмологические эффекты
При использовании травопроста может отмечаться постепенное изменение цвета глаз благодаря увеличению числа меланосом (гранул пигмента) в меланоцитах. Перед началом лечения следует проинформировать пациента о возможности необратимого изменения цвета глаз. Одностороннее применение препарата может привести к необратимой гетерохромии. Отдаленные последствия воздействия на меланоциты в настоящее время неизвестны. Изменения цвета радужной оболочки происходят медленно и могут быть незаметны в течение месяцев или даже лет. Изменения цвета чаще наблюдаются у пациентов, радужная оболочка глаз которых изначально имеет смешанный цвет, например, сине-карий, серо-карий, желто-карий и зелено-карий; однако это явление может встречаться и у пациентов с чисто карими глазами. Обычно коричневая пигментация вокруг зрачка концентрически распространяется к периферии, при этом радужная оболочка в целом или ее части могут становиться более коричневыми. При прекращении лечения, дальнейшего увеличения содержания коричневого пигмента не происходит.
В контролируемых клинических испытаниях при использовании травопроста отмечалось потемнение кожи вокруг глазницы и (или) век.
Применение травопроста может привести к изменениям со стороны ресниц получающего лечение глаз(а); этот эффект наблюдался в клинических испытаниях приблизительно у половины пациентов и включал: увеличение длины, толщины, пигментации и (или) количества ресниц. Механизм этого эффекта и его долговременные последствия в настоящее время неизвестны.
Использование травопроста вызывало небольшое расширение глазной щели при исследованиях на обезьянах. Однако при клинических исследованиях подобный эффект отсутствовал, ввиду чего он рассматривается как видоспецифический.
Опыт применения капель DUOTRAV® при воспалительных заболеваниях глаз, при неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной или врожденной глаукоме отсутствует. Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата при тиреоидной орбитопатии, открытоугольной глаукоме у псевдофакичных пациентов, при пигментнарной или псевдоэксфолиативной глаукоме.
DUOTRAV® следует применять с осторожностью у афакичных пациентов, псевдофакичных пациентов с разрывом задней капсулы хрусталика или линзами, имплантированными в передней камере, а также у пациентов с известным риском кистоподобного макулярного отека.
Если известно, что у пациента имеется риск развития ирита или увеита, глазные капли DUOTRAV® следует использовать с осторожностью.
Вспомогательные вещества
Глазные капли DUOTRAV® содержат пропиленгликоль, который может вызвать раздражение кожи.
Глазные капли DUOTRAV® содержат полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 40, которое может вызвать развитие кожных реакций.
Пациента следует предупредить о необходимости снимать контактные линзы перед закапыванием препарата DUOTRAV® и не надевать их в течение 15 минут после этого.
Влияние на фертильность, беременность и лактацию
Женщины детородного возраста/контрацепция
Глазные капли DUOTRAV® не должны применяться у женщин детородного возраста, если у них не обеспечивается адекватная контрацепция.
Беременность
Травопрост оказывает неблагоприятное воздействие на течение беременности и (или) на плод (новорожденного).
Адекватно контролируемые эпидемиологические исследования системного применения бета-блокаторов во время беременности не свидетельствуют об опасности развития врожденных пороков. Однако наблюдались такие фармакологические эффекты, как брадикардия плода и новорожденных. Имеющиеся ограниченные данные о применении тимолола в виде глазных капель у беременных не показывают наличия побочных эффектов ни в отношении течения беременности, ни в отношении здоровья плода (новорожденного). Только в одном случае у плода отмечалось развитие брадикардии и аритмии. В настоящее время другие значимые эпидемиологические данные отсутствуют.
Глазные капли DUOTRAV® не следует использовать во время беременности, кроме случаев крайней необходимости.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли с женским молоком травопрост, введенный в виде глазных капель. В исследованиях на животных был показан факт выделения с молоком травопроста и его метаболитов. Известно, что тимолол выделяется с грудным молоком. Однако, с учетом терапевтической дозы тимолола в глазных каплях, его расчетная доза, поступающая в организм ребенка, будет настолько малой, что не вызовет клинически значимой бета-блокады. Тем не менее, применение глазных капель DUOTRAV® у кормящих матерей не рекомендуется.
Фертильность
Данные о влиянии глазных капель DUOTRAV® на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие влияния травопроста или тимолола на фертильность в дозах, более чем в 250 раз превышающих максимально рекомендованные для местного офтальмологического применения у человека.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Как и в случае с другими глазными каплями, временная размытость зрения или другие визуальные расстройства могут повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Если после закапывания отмечается размытость зрения, то пациенту следует подождать, пока зрение прояснится, прежде чем начинать вождение автомобиля или работу с механизмами.
Передозировка
При местном применении травопроста возникновение передозировки и ее связь с токсичностью маловероятны.
Наиболее частыми симптомами системной передозировки тимолола являются брадикардия, гипотония, бронхоспазм и сердечная недостаточность.
При возникновении передозировки глазных капель DUOTRAV® следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Тимолол плохо поддается диализу.
Условия хранения
Не хранить при температуре выше 30°C.
Срок годности
3 года.
Выбросить не позднее, чем через 4 недели после вскрытия.
Название и адрес производителя:
с.а. Алкон-Куврер н.в.,
В-2870 Пуурс, Бельгия
Представительство "Alcon Pharmaceuticals Ltd"
Товар сертифицирован. Услуги лицензированы
Все фото
Описание препарата «ДУОТРАВ. Глазные капли» на сайте Apteka.uz может быть упрощенной или дополненной версией официальной инструкции по применению.
Перед покупкой и использованием препарата вам необходимо проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.