Коррекция состояния микроциркуляторного русла и воспалительных процессов при заболеваниях организма препаратом Латрен®

Представительство "Юрия Фарм"

А.Б. Яковлев, К.Н. Игрунова

ЦНИЛ НМАПО им. П.Л. Шупика

Широкое распространение стресса в жизни современного общества, подверженность ему наиболее активной и трудоспособной части населения, определяют интерес к патогенезу стресс-индуцированного воспаления. Роль стресса в повышении воспалительной реакции, которая была впервые выявлена и изучена еще в начале прошлого века, сейчас вновь активно обсуждается и исследуется с использованием последних данных физиологии, биохимии и генетики. Есть точка зрения, что ни одна болезнь не возникает без предварительного изменения стрессового состояния, последующего изменения иммунной системы и далее - появление той или иной болезни.

Воспалительные реакции организма играют исключительно важную роль в развитии большого количества патологических состояний и серьезных социально значимых заболеваний, таких как сепсис, атеросклероз, диабет, ревматоидный артрит, ишемические повреждения сердца и нейродегенеративные нарушения функций мозга. В связи с этим, понимание молекулярных и клеточных механизмов воспалительной реакции и возможности ее модулирования являются одной из фундаментальных проблем современной медицины. Воспалительные изменения микроциркуляторных участков сосудистой системы являются одной из важнейших патогенетических составляющих стрессорной патологии, обусловленной контринсулярными гормонами стресса. В настоящее время общепризнано, что нарушения микроциркуляции возникают при различных патологических процессах, и нередко являются их причиной. Поэтому коррекция состояния микроциркуляторного русла организма является актуальной при различных заболеваниях.

Сложившийся традиционный взгляд на формирование воспалительной реакции как на процесс взаимодействия ограниченного числа иммунокомпетентных клеток, в настоящее время претерпел существенное переосмысление. Убедительно доказано, что цепь иммунологических реакций включает ряд дополнительных звеньев, которые первоначально не рассматривались в качестве компонентов иммунного ответа. В этой связи особый интерес представляет роль эндотелиальных клеток в развитии иммунных реакций, лежащих в основе формирования системной воспалительной реакции в ответ на стрессорное воздействие [1]. Дисфункция эндотелия сосудистого русла лежит в основе формирования сердечно-сосудистой, цереброваскулярной патологии, синдрома полиорганных нарушений при критических состояниях.

Сердечная недостаточность (CН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и уменьшения продолжительности жизни населения развитых стран [2]. Только в США СН страдают более 5 млн. человек, причем 1,5 млн. имеют высокий (III-IV) функциональный класс СН по классификации NYHA. Сегодня, патогенез СН целесообразно рассматривать в свете современных представлений в области кардиологии, эндокринологии, иммунологии и молекулярной медицины. Одним из последних достижений в области иммунологии и молекулярной биологии является учение об активации системы цитокинов и ее роли в патогенезе СН. Активация системы цитокинов, главным образом фактора некроза опухолей альфа (ФНО), вероятно, объясняется высокой активностью симпатоадреналовой системы. ФНО в норме играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и неинфекционной природы [3]. По структуре ФНО - гомотример. Его биологически активная растворимая форма образуется из мембран-ассоциированной, после расщепления так называемым ФНО-конвертирующим ферментом. ФНО проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b), которые относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия. Взаимодействие ФНО с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции (NF-kB, AP-1), которые являются регуляторами генов широкого спектра медиаторов. К ним относятся провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, простагландины, фактор активации тромбоцитов, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста), а также гормоны (адреналин). В целом ФНО проявляет многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть важную роль в развитии патологии миокарда. Провоспалительные цитокины, продуцируются нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками и представляют собой белковые молекулы [4]. ФНО обладает широким спектром эффектов благодаря ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов [17]. Изучение роли ФНО в индукции кахексии послужило поводом для его дефиниции, как субстанции кахексии или кахектина. Влияние цитокинов на прогрессирование ХСН с развитием сердечно-сосудистой кахексии (ССК) реализуется путем прямого повреждающего действия ФНО на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека. Таким образом, повышенная активность нейрогуморальной системы стимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием, что определяет развитие патологических изменений в периферических сосудах и тканях. Экспериментальные находки позволяют предположить, что цитокины индуцируют образование NO в миокарде. Действительно, уровень нитратов в плазме значительно выше у больных с СН по сравнению с группой контроля Более того, были выявлены высокая активность iNOS и низкая активность eNOS [5]. Избыток продукции NO миокардом может нарушать работу сердца у этой группы больных за счет прямого инотропного и цитотоксического эффектов. Следует отметить, что эти факты касаются продукции NO самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитами коронарного русла. Адренергические агонисты, ангиотензин II и вазопрессин повышают экспрессию индуцированной цитокинами iNOS в кардиомиоцитах. Доказанным является факт, что ФНО индуцирует процесс запрограммированной гибели кардиомиоцитов (апоптоз). В условиях здорового функционирования организма роль процесса апоптоза заключается в удалении поврежденных клеточных структур, восстановлении целостности тканей, определяя их нормальное функционирование. В условиях патологии апоптоз утрачивает свой адаптивный характер. Так, у больных с СН снижение количества жизнеспособных кардиомиоцитов в результате их апоптоза приводит к снижению сократительной функции миокарда и прогрессированию заболевания. На поверхности кардиомиоцитов взрослого человека экспрессируются так называемые рецепторы смерти. ФНО запускает процесс апоптоза при связывании с вышеназванным типом рецепторов. Кроме того, ФНО усиливает процессы оксидативного стресса кардиомиоцитов. Связывание ФНО с рецепторами смерти и процессы оксидативного стресса запускают каспазный каскад в кардиомиоците [17]. В свою очередь фермент каспаза-3 запускает генетическую программу гибели клеток [26]. Индукция ФНО-зависимого апоптоза кардиомиоцитов ассоциируется с увеличением концентрации сфингизина и воспроизводится при стимуляции специфическим антагонистом ФНО-pP типа I. Кроме того, апоптоз кардиомиоцитов при СН может быть связан с увеличением концентрации цитозольного кальция, образованием свободных кислородных радикалов, приводящих к ишемии и гипоксии миокарда. ФНО усиливает образование метаболического предшественника неоптерина - тетрагидробиоптерина, который принимает участие в образовании оксида азота. В свою очередь неоптерин стимулирует экспрессию гена NOS2 и синтез оксида азота в сосудистых гладкомышечных клетках, посредством активации фактора транскрипции NF-kB, стимулирует образование ФНО моноцитами и сосудистыми гладкомышечными клетками. Кроме того, неоптерин (как и ФНО) обладает способностью индуцировать клеточный апоптоз. Применение ингибиторов активности ФНО у больных с СН является обоснованным еще с позиции современных взглядов на механизмы запуска процесса апоптоза. ФНО обладает способностью индуцировать гипертрофию миокарда [3]. Полагают, что действие ФНО на ремоделирование миокарда может быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса и индукцией экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I на сердечных фибробластах. Особенно большой интерес представляют данные о том, что патологическое действие ФНО может быть связано с его локальной экспрессией в миокарде. Снижение концентрации ФНО на фоне лечения ассоциируется с клиническим улучшением, а стойкое увеличение его уровня с уменьшением продолжительности жизни пациентов. Кроме того, в сыворотке крови больных СН наблюдается увеличение уровня растворимых (p) ФНО-P типа I (55 Kd) и типа II (75 Kd) [32, 35-41], коррелирующее с гипернатриемией, снижением фракции выброса и сердечного индекса, увеличением давления в правом желудочке, концентрацией АНФ и норадреналина [4]. Особенности патогенеза данного состояния, включающие цитокиновую агрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его фармакотерапевтической коррекции с применением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальной систем. Интересным представляется факт, что применение пентоксифиллина у пациентов с ХСН улучшает сократительную функцию левого желудочка и прогноз больных, что, вероятно, можно объяснить ингибирующим влиянием препарата на ФНО [8]. Препараты, увеличивающие уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (пентоксифиллин и веснаринон), предотвращают транскрипцию ФНО, блокируя внутриклеточную аккумуляцию иРНК этого цитокина. Хотя в недавних исследованиях было показано, что веснаринон ухудшает выживаемость больных с СН, данные, касающиеся пентоксифиллина, более обнадеживающие. Эффективность пентоксифиллина (400 мг/сут) была изучена в 6-месячном двойном слепом контролируемом исследовании у 28 больных с СН. В группе больных, получавших пентоксифиллин, отмечено достоверное увеличение фракции выброса (с 26,8% до 38,7%, p <0,04) и уменьшение клинических симптомов СН. [8].

Ревматоидный артрит — весьма распространенное и прогностически неблагоприятное хроническое системное воспалительное заболевание. Согласно литературным данным, указанной патологией страдает около 1% населения земного шара В настоящее время важная роль в патогенезе заболевания отводится дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов [3]. Установлено, что при ревматоидном артрите в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (альфа-фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, гамма-интерферон). Согласно современным представлениям, именно цитотоксическими эффектами провоспалительных цитокинов, и прежде всего ФНО-ά, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости. Одна из наиболее широко применяемых групп противоревматических средств — НПВС. Стремление улучшить качество жизни больных с хроническими заболеваниями суставов и позвоночника оправдывает иногда и пожизненное назначение НПВС. Однако высокая частота развития побочных эффектов, которые возникают, как правило, при продолжительном приеме НПВС, лимитирует длительность их применения. Таким образом, большая частота развития лекарственных гастропатий и достоверное повышение риска гибели пациентов, принимающих НПВС, от перфорации язв и желудочно-кишечных кровотечений заставили врачей с особой осторожностью относиться к длительному назначению этих лекарственных средств. Следует также иметь в виду, что у некоторых больных при длительном лечении может развиваться резистентность к проводимой терапии НПВС. Все вышеизложенное создало теоретические предпосылки для изучения эффективности сочетанного применения в лечении ревматоидного артрита НПВС и пентоксифиллина, который обладает способностью ингибировать продукцию ФНО, участвующего в развитии гастропатии [8]. Добавление пентоксифиллина к диклофенаку привело к уменьшению частоты и степени выраженности повреждающего действия последнего на желудочно-кишечный тракт. Авторы полагают, что и лечебный, и гастропротекторный эффект пентоксифиллина, по-видимому, обусловлен его способностью блокировать продукцию ФНО, обладающего плейотропной активностью. Однако нельзя полностью исключить участия и других путей воздействия пентоксифиллина, характеризующегося широким спектром биологической активности, особенно его способности корригировать нарушения микроциркуляции и в пораженных суставах, и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Известно, что нарушение микроциркуляции — один из важных факторов патогенеза не только ревматоидного артрита, а микроциркуляторное русло является по существу органом-мишенью, в котором происходит контакт с повреждающим агентом и реализуются воспалительные, иммунные и метаболические механизмы развития патологического процесса. Пентоксифиллин нашел широкое применение в лечение сосудистой патологии мозга. При этом у большинства больных обнаружено улучшение всех измеряемых показателей перфузии на 60-90% от исходного уровня. Существенно, что чем более выражена ишемия, тем значительней положительный эффект. Феномен обкрадывания при применении пентоксифиллина не наблюдается. Прием пентоксифиллина у больных с диабетом оказывает кроме сосудистопротекторного действия и антидиабетический эффект.

Одной из актуальных и до сих пор нерешенных проблем неотложной абдоминальной хирургии является оптимизация методов послеоперационной интенсивной терапии распространенного перитонита. Общая летальность даже в крупных, хорошо оснащённых клиниках при данной патологии не опускается ниже 24-35%; при развитии септического шока достигает 60 – 70%, а при присоединении полиорганной недостаточности (ПОН) – 80 – 90%. При этом основной причиной смерти больных остается прогрессирующая полиорганная недостаточность (ПОН) [9]. В настоящее время установлено, что одними из основных механизмов развития ПОН при распространенном перитоните являются: -«цитокиновая буря» и, как следствие, феномен аутоканнибализма, развивающийся вследствие бесконтрольного выброса медиаторов в кровеносное русло; -микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизмы. Следует отметить, что важнейшим фактором прогрессирования полиорганной дисфункции является развитие гипоксии органов и тканей. Течение перитонита, характер и особенности развития гнойных послеоперационных осложнений во многом зависят от характера происходящих изменений в системе иммунитета [8]. У пациентов с имеющимися предшествующими нарушениями в системе противоинфекционной защиты, обусловленных как возрастной инволюцией лимфоидной ткани, так и сопутствующей патологией (сахарный диабет, злокачественные новообразования, системные процессы с поражением моноцитарно-макрофагальной системы или нарушениями обмена веществ, развиваются хронические, длительно протекающие инфекционные процессы и т. д.). Из широкого арсенала иммуномодуляторов, уже длительное время применяющихся в послеоперационной терапии распространенного перитонита, лишь немногие помимо иммунокоррегирующего, обладают также и детоксикационным, гепатопротективным действием и вызывают инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. В этих условиях назначение пентоксифиллина, обладающего антивоспалительным, антиоксидантным, сосудо и гепатопротекторным эффектами является патогенетически обусловленным.

Иммунология последних лет демонстрирует, что в норме многие органы, в том числе слизистая оболочка кишечника и печень находятся в состоянии «контролируемого» воспаления, регулируемого сложным балансом воспалительных и противовоспалительных цитокинов. Среди воспалительных цитокинов важнейшее значение имеют фактор некроза опухоли–альфа (ФНО–a), интерлейкин–1 (ИЛ–1), ИЛ–6, ИЛ–8 и ИЛ–12, которым «противостоят» противовоспалительные цитокины ИЛ–4, ИЛ–10, ИЛ–11, ИЛ–13. Целесообразность терапии, направленной на подавление активности ФНО при болезни Крона, обосновывается повышением выделения его CD4+–клетками и макрофагами, выделенными из слизистой кишечника пациентов с болезнью Крона, повышением концентрации ФНО в образцах кала этой группы больных, коррелирующим с активностью воспалительного процесса. Подход к уменьшению циркуляции ФНО – подавление его синтеза активированными клетками Купфера и другими иммунокомпетентными клетками. В качестве ингибитора продукции ФНО «второе рождение» переживает пентоксифиллин, давно применяющийся для улучшения микроциркуляции в неврологии и других областях медицины. E. Akriviadis (2000) сообщает о снижении летальности среди больных тяжелым алкогольным гепатитом с 46% в группе плацебо до 25% на фоне перорального применения пентоксифиллина в дозе 400 мг трижды в день на протяжении 4 недель. Снижение смертности было обусловлено в основном уменьшением частоты развития гепаторенального синдрома. L.A. Adams (2004) представил результаты исследования эффективности пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите, патогенез которого имеет много общего с алкогольной болезнью печени. Препарат назначался в дозе 400 мг 4 раза в день в течение 12 месяцев. Констатировано достоверное снижение ферментов цитолиза (АлАт, АсАт).

Алкогольная болезнь печени (АБП) продолжает оставаться одной из важнейших причин заболеваемости и смертности населения во всем мире. Например, в США ею страдают более 2 млн. человек (примерно 1 % населения) [1]. Наиболее тяжелыми проявлениями АБП печени являются острый гепатит и цирроз., поскольку заболевание может протекать бессимптомно. Исходы алкогольного гепатита зависят от его тяжести. При тяжелом гепатите 30–дневная смертность достигает более 50 %, смертность в течение года после госпитализации – около 40 %. Ежегодно количество летальных исходов от АБП превышает число погибших в автомобильных катастрофах [10]. Имеющиеся на сегодняшний день методы лечения как алкогольных, так и неалкогольных поражений печени крайне ограниченны, поэтому поиск новых эффективных средств для лечения этой патологии остается одной из наиболее актуальных задач современной медицины.

В настоящее время широко распространена и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), являющаяся печеночным проявлением метаболического синдрома. Ее распространенность в странах Европы составляет 10–24 % в общей популяции населения, 74–90 % – среди тучных людей [11]. В Северной Америке НАЖБП наряду с гепатитом С вышла на лидирующие позиции среди основных причин развития хронических поражений печени. У 27 % пациентов с НАЖБП в течение 9 лет развивается фиброз, у 19 % – цирроз. В настоящее время в качестве средств для лечения алкогольной и неалкогольной патологии печени все большее внимание привлекают препараты, обладающие антицитокиновой активностью. В развитии алкогольных и неалкогольных заболеваний печени играют роль различные факторы, включая генетические, нутриционные, метаболические, иммунологические, факторы окружающей среды и др. Однако два основных патогенетических механизма – окислительный стресс и цитокин/эндотоксин опосредованное повреждение – являются общими для обоих видов поражений [11]. Последнему механизму в последние годы уделяют все большее внимание. В норме цитокины – важные элементы поддержания гомеостаза печени. Однако при их гиперпродукции могут развиваться ее повреждения. Большинство цитокинов образуется в самой печени под действием различных стимулов. Например, универсальный фактор повреждения паренхимы печени – фактор некроза опухоли (ФНО–альфа ) – продуцируется в клетках Купфера при воздействии разнообразных повреждающих агентов. ФНО–альфа , являющийся общим медиатором Т–лимфоцитарной и эндотоксиновой цитотоксичности, может индуцировать апоптоз различных клеток, включая клетки печени. Этот процесс зависит от антиоксидантного потенциала клетки. В норме гепатоциты резистентны к проапоптотическому действию ФНО–альфа . Однако в условиях «окислительного стресса», сопровождающегося образованием свободных радикалов, активацией реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, ФНО–альфа способствует апоптозу клеток печени, развитию некроза и воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ и провоспалительные цитокины также вызывают активацию стеллатных клеток. В результате последние начинают продуцировать избыточные количества соединительной ткани, что приводит к развитию фиброза, а при длительном персистировании процесса – и цирроза печени. В ряде исследований показано, что ФНО–альфа способствует развитию системной вазодилатации, осложняющей цирроз печени, и/или портальной гипертензии [4, 12].

При НАЖБП ФНО–альфа и другие провоспалительные цитокины приводят не только к повреждению гепатоцитов, но и к развитию инсулинорезистентности. В клинических исследованиях препарата с антицитокинным действием пентоксифиллина получены обнадеживающие результаты. Фармакологические свойства пентоксифиллина делают перспективным его применение в гепатологии. Оказалось, что помимо сосудорасширяющего действия и влияния на реологию крови препарат оказывает много других фармакологических эффектов, обусловливающих его пользу при различных заболеваниях. В течение почти 40–летнего периода использования пентоксифиллина в медицинской практике официальные показания к его применению значительно расширились и включают помимо облитерирующего атеросклероза сосудов конечностей цереброваскулярную недостаточность, ишемический инсульт, вирусную нейроинфекцию, деменцию, диабетические нейро– и ангиопатии, синдром Рейно, обструктивный бронхит, бронхиальную астму, эмфизему легких, тромбоз артериовенозных шунтов и сосудистую импотенцию. Список потенциальных показаний к применению пентоксифиллина значительно шире. В настоящее время пентоксифиллин рассматривается многими исследователями в качестве альтернативы кортикостероидам у больных тяжелым алкогольным гепатитом. Эффективность пентоксифиллина, показанная в экспериментальных и пилотных клинических исследованиях, была убедительно подтверждена результатами большого рандомизированного плацебо–контролируемого исследования [8]. В исследовании продемонстрировано существенное (на 40 %) снижение краткосрочной смертности под влиянием пентоксифиллина, что, по–видимому, обусловлено способностью препарата предотвращать развитие гепаторенального синдрома – функциональной почечной недостаточности, развивающейся у больных с поздними стадиями поражения печени. Следует отметить и хорошую переносимость пентоксифиллина в этом исследовании – частота побочных эффектов в основной группе существенно не отличалась (р=0,12) от таковой в контрольной группе. В механизме протективного действия пентоксифиллина в отношении гепаторенального синдрома может иметь значение его благоприятное влияние на микроциркуляцию и оксигенацию тканей. В отличие от инфликсимаба, пентоксифиллин не повышает частоты инфекционных осложнений, а, напротив, оказывает защитное действие. Оно особенно полезно больным с поздними стадиями поражения печени, у которых эффект провоспалительных цитокинов усиливается под влиянием эндотоксинов грамотрицательных бактерий, поступающих в системный кровоток вследствие повышения проницаемости кишечной стенки [12]. Анализ опубликованной литературы позволяет предположить, что пентоксифиллин может быть полезен для профилактики и коррекции лекарственно–индуцированной гепатотоксичности. В частности, в экспериментальном исследовании он защищал печень от поражений, вызываемых парацетамолом, как в случае предварительного назначения, так и при одновременном применении с ним [12]. Таким образом, пентоксифиллин представляется перспективным препаратом для профилактики и лечения поражений печени различного генеза.

С целью уменьшения заболеваемости и смертности, сокращения сроков госпитализации недоношенных детей и уменьшения объема и стоимости лечебных мероприятий в последнее время во всем мире предпринимаются активные попытки найти способы воздействия на иммунную систему новорожденного ребенка. Снижение секреции прововоспалительных цитокинов с помощью пентоксифиллина. является наиболее перспективным направлением адъювантной терапии при сепсисе у новорожденных и взрослых.

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии., часто проявляется внутригрудной лимфаденопатией, легочными инфильтратами, наличием эпителиоидных гранулем в более чем одной системе организма. Формирование гранулем является следствием воспалительной реакции, привлекающей цитокины. Анализ бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) показывает, что макрофаги класса II и CD4 Th1 клетки синергестически взаимодействуют с каскадом цитокинов. Апоптоз - другой механизм, способный ''выключить'' гранулематозное воспаление посредством механизма Fas антиген (Fas) / Fas лиганд (Fas L). Для лечения саркоидоза успешно применяют антагонист ФНО – пентоксифиллин [13].

Пентоксифиллин используют при лечении радиационных поражений, миелодиспластического синдрома, но возможности его применения еще не исчерпаны.

Распространенность воспалительных реакций и нарушения сосудистой сети в патогенезе большинства заболеваний, многофакторность действия делают применение пентоксифиллина универсальным средством коррекции. В настоящее время разработан новый, более эффективный лекарственный препарат пентоксифиллина с буферными добавками – латрен. Добавки, входящие в состав латрена улучшают на молекулярном и субклеточном уровне энергообразование и устойчивость клеток к гипоксии, существенно повышают эластичность мембран клеток крови и эндотелия, что делает Латрен перспективным универсальным препаратом с антигипоксическими, гемодинамическими и реологическими свойствами.

Литература

1. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков //Сердечная недостаточность. – 2000. - № 1, Т. 1.

2. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Кардіологія, 1999; 3: 66-73.

3. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook. 3^rd ed. New York. Academic press, 1998: 515-548.

4. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor – a induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs. Circ. Res. 1996; 28; 964-971.

5. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet. 1996; 93: 704-711.

6. Будагов Р.С., Ульянова Л.П. Интерлейкин 6 и отягощение исходов комбинированных радиационно-термических поражений. // Ж-л «Цитокины и воспаление» 2004..., № 4. С. 211-219.

7. Mancini D.M., Wlater G., Reichek N. et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle metabolism in heart failure. Circulation. 1992; 85: 1364-1373.

8. Поливода С.Н., Самура Б.Б., Бондур В.В. Клинические аспекты применения агапурина в терапевтической практике. Український медичний часопис - № 4 (18) – 2000, с.76-80.

9. Трещинский А.И., Трещинская М.А. Новые возможности коррекции реологических свойств крови при цереброваскулярной патологии //Ж-л «Мистецтво лікування», жовтень 2007, с. 62-65.

10. Mihas A.A. Alcoholic Hepatitis. E-medicine 2005.

11. Windmeier C., Gressner A.M. Pharmacological aspects of pentoxifyline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis. Gen Pharmacol. 1997; 29 (2): 181-196.

12. Adams L.A., Zein C.O., Angulo P. et al. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 2365-2368ю

13. Визель А.А., Гурылева М.Э., Визель Е.А. проблема лечения саркоидоза: повод для дискуссии и проведения контролируемых исследований //Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. (КМАХ) – 2004. - № 6(3). – С. 232-242.

Представительство "Юрия Фарм"