Применение препарата Изониазид в лечении и профилактике туберкулеза у детей.

Представительство "Юрия Фарм"

Инструкция к препарату Изониазид>>

Украинский пульмонологический журнал. 2008, № 3. Приложение, с. 36-37

О. И. Билогорцева, В. П. Костромина, В. А. Стриж, Н. В. Симоненкова, А. А. Отрощенко, А. Е. Сиваченко, А. О. Вербняк

ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ИЗОНИАЗИД  В ФОРМЕ СИРОПА В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ

ГУ "Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии имени Ф. Г. Яновского АМН Украины"

Ежегодно в мире регистрируется около 9 млн. новых случаев туберкулеза. Около 1 млн. (11%) приходится на детей в возрасте до 15 лет.

Из них 75% регистрируется в 22 странах с высокой распространенностью туберкулеза, что составляет примерно 80% случаев  туберкулеза у детей, которые регистрируются в мире. В целом, в разных странах на долю детей приходится от 3 до 25% и более случаев от общего количества лиц, заболевших туберкулез [5].

Основным методом комплексного лечения больных туберкулезом является этиотропная (антимикобактерильная) терапия. К наиболее эффективным препаратам принадлежит изониазид, который применяется как в комплексном комбинированном лечении больных, так и при проведении химиопрофилактики [3, 4].

Профилактическое лечение, как способ предотвращения туберкулеза, применяется во всем мире. Схемы химиопрофилактики отличаются преимущественно длительностью лечения и колеблются  от 3-х до 12-и месяцев в разных странах. Изониазид (и его аналоги) -  единственный препарат, который применяется самостоятельно без сочетания с другими противотуберкулезными препаратами [4, 5].

В Украине контингенты детей группы риска, которые находятся под наблюдением детского фтизиатра, проходят соответствующие обследование и, в подавляющем большинстве, профилактическое лечение, составляют ежегодно около 200 тыс. человек. Учитывая длительность лечения и возрастные особенности ребенка, важным есть применение удобной формы препарата [2].

В лечении больных используются преимущественно изониазид отечественных производителей: таблетированные формы, раствор для парентерального применения и изониазид в сиропе. Последний все шире применяется в педиатрической практике.

Изониазид особенно активен против штаммов бацилл ТБ, которые быстро размножаются и находятся в стенках полости в богатой кислородом среде, при нейтральном рН. Изониазид ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и тормозит синтез миколевых кислот клеточной стенки микобактерии туберкулеза (МБТ). Препарату присуща высокая бактериостатическая и бактерицидная активность по отношению к МБТ - их рост задерживается при концентрации изониазида 0,03 мкг / мл. M. tuberculosis и M. tuberculosis и M. Bovis высокочувствительные к изониазиду, он слабо влияет на возбудителей других инфекционных заболеваний.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, в спинномозговую жидкость, плевральный выпот, асцитическую жидкость, мокроту, слюну, легкие, кожу, казеозные массы. Время достижения максимальной концентрации в крови (Т _max) составляет 1-4 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет до 10%. Объем распределения 0,56-0,76 л / кг. Туберкулостатическая концентрация после приема в разовой дозе сохраняется в течение 6-24 часов. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени путем ацетилирования. Скорость его генетически детерминирована и обусловлена уровнем активности N-ацетилтрансфераза. В зависимости от скорости ацетилирования больных распределяют на "быстрых" и "медленных" инактиваторов. В "быстрых" инактиваторов период полувыведения изониазида составляет 0,5-1,6 часов, а количество неизмененного вещества, выделенного почками, менее 10% в сутки. У  "медленных" инактиваторов, соответственно, 2-5 часов и более 10% в сутки. У новорожденных период полувыведения составляет 7,8-19,8 часов, у детей в возрасте 1,5-15 лет - 2,3-4,9 часов. Экскретируется почками преимущественно в виде неактивных метаболитов: в течение 24 часов с мочой выводится 75-95% введенной дозы, незначительное количество выделяется с калом [4].

Изониазид наиболее эффективен при свежих острых процессах, показан для лечения активных форм туберкулеза различной локализации у взрослых и детей как основной препарат.

В терапевтических дозах изониазид хорошо переносится больными. В редких случаях может наблюдаться возникновения побочных реакций: головокружение, тошнота, рвота, гастрит; иногда - повышенная утомляемость, головная боль, нарушение сна, парестезии, у детей - возбуждение; в отдельных случаях возможны нарушения функции печени, кожные сыпи, зуд кожи, эозинофилия, повышение температуры, боль за грудиной; в единичных случаях возможно развитие гинекомастии, дисменореи в связи со стимуляцией коры надпочечников.

Изониазид противопоказан при наличии повышенной чутвительности к нему. Осторожно следует назначать препарат больным эпилепсией, а также при других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам; в случае перенесенного ранее полиомиелита; нарушении функции почек и печени; выраженном атеросклерозе. Прием препарата в дозе выше 10 мг / кг противопоказан при беременности, легочно-сердечной недостаточности III степени, гипертонической болезни II-III степени, ишемической болезни сердца, распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, хронической почечной недостаточности, гепатите в фазе обострения, циррозе печени, микседеме.

Сравнительное исследование эффективности и безвредности сиропной формы препарата проводилось в 60 детей больных туберкулезом легких в возрасте от 6 до 18 лет в соответствии с требованиями, предъявляемыми Государственным фармакологическим центром МЗ Украины к таким исследованиям. Изучение проводились путем открытого сравнительного, параллельного клинического исследования. В 30 детей основной группы применяли отечественый препарат - Изониазид, сироп 100 мг / 5 мл. Контрольную группу составили 30 детей, также больных туберкулезом легких, которые получали  препарат Изониазид, сироп 50 мг / 5 мл фирмы "Pharma-scence Inc." (Канада) также в комплексной терапии.

Пациенты основной группы принимали Изониазид, сироп в дозе по 10 мг / кг (или 0,5 мл / кг) 1 раз в сутки после завтрака ежедневно в течение 2-х мес. Пациенты контрольной группы получали референтный препарат Изониазид, сироп также в дозе 10 мг / кг (или 1,0 мл / кг) 1 раз в сутки после завтрака ежедневно в течении 2-х мес.

Сироп изониазида назначали в комплексной терапии совместно с другими антимикобактериальными средствами, а именно - рифампицином и пиразинамид.

Исследуемые препараты назначали пациентам в составе комплексной терапии, которая включала патогенетические препараты в возрастной дозе: витамин В ₆ (пиридоксина гидрохлорид), кислота глутаминовая, витамин В ₁ (тиамина хлорид), натриевая соль аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), гепатопротекторным средство на основе силимарина. Во время исследования не разрешалось назначения: гепато-и нейротоксических препаратов, антибиотиков, сульфаниламидов, непрямых коагулянтов, бензодиазепинов, фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибиторов МАО.

Всех пациентов по принципу случайности распределили в основную (30 человек) и контрольную (30 человек) группы, идентичные по полу, возрасту, месту проживания, длительностью заболевания и степенью проявления основных клинических признаков.

Перед включением больного в исследование оценивали собранные и зарегистрированные в индивидуальной регистрационной форме следующие данные: демографические (пол, возраст), физические (рост, масса тела), анамнестические (жизнь и заболевания), рентгенологические (обзорная рентгенография органов грудной полости, томография), результаты клинического обследования (осмотр пациента, пальпация, перкуссия, аускультация), показатели артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), температуры тела (t °), лабораторные (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови), микробиологические (бактериоскопия и посев мокроты или промывных вод бронхов на МБТ).

Пациенты, их родители (опекуны) давали информированное согласие на участие в исследованиях и потом адекватно сотрудничали с врачами в  течение всего периода лечения и обследования.

Наблюдение и обследование больных выполняли поэтапно: скрининг (первые 2-3 дня при поступлении в клинику) и весь период лечения (60 дней): 1-3, 15, 30, 45, 60-й дни. Периодичность исследований и регистрация данных проводилась в соответствии с разработанной схемой.

Все данные обследования вносились в историю болезни и индивидуальную регистрационную форму. После обследования включали в исследование детей с подтвержденным диагнозом туберкулеза легких и проверки на соответствие критериям включения / исключения, которые приведены выше.

Согласно протоколу исследований, оценку эффективности исследуемого препарата проводили по следующим критериям:

—  основные - динамика клинических проявлений туберкулеза (субъективные симптомы и жалобы пациентов, объективные данные, лабораторные тесты); динамика рентгенологических данных;

—вторичные - динамика бактериовыделения по данным микробиологического исследования мокроты или промывных вод бронхов (в МБТ-положительных пациентов).

Оценку эффективности препарата проводили с использованием вышеуказанных критериев по общепринятой шкале эффективности: препарат эффективен - препарат неэффективен.

Шкалу распределения признаков градуировали в баллах согласно степени их выраженности: 0 - отсутствие признака, 1 - слабая степень выраженности или просто наличие признака (в случаях градации "есть-нет"), 2 - умеренная степень выраженности, 3 - значительная степень выраженности.

Переносимость препарата оценивали на основании субъективных жалоб и ощущений пациента и объективных данных, полученных исследователем. Учитывали динамику лабораторных показателей, а также частоту возникновения и характер побочных реакций. Особенное внимание уделяли следующим признакам: тошнота, рвота, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, боли в области желудка, нарушения функции печени, раздражительность, возбуждение, головокружение, головная боль, эйфория, нарушение формулы сна, парестезии, ощущение биения сердца, боль за грудиной, аллергические (эозинофилия, зуд и сыпь на коже, повышение температуры тела), периферические невриты, психозы, гинекомастия, меноррагии, гепатит. Переносимость препарата оценивали по объективным данным в соответствии со шкалой оценки переносимости препарата (переносимость - хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная).

В анализ эффективности включали пациентов, получивших полный курс лечения исследуемыми препаратами. Те пациенты, в которых было допущено любое  нарушение требований протокола исследования (критерий включения / выключения, схема лечения и т.п.), в анализ эффективности и переносимости исследуемых препаратов не включались.

Статистическую обработку полученных данных проводили параметрическими методами с применением критерия Стьюдента, если распределение переменных в вариационных рядах отвечал нормальному закону. В других случаях использовали непараметрические методы и критерий Уилкоксона [5].

Изучение динамики клинических признаков туберкулеза в процессе лечения выявило заметные позитивные сдвиги на 30-й день лечения изониазидом в комплексе с другими препаратами. На 60-й день лечения в 87,6% больных состояние значительно улучшилось.

По результатам рентгенологического обследования большинство детей имели процесс в фазе инфильтрации, треть - фазу распада и четверть пациентов - фазу обсеменения. В динамике лечения существенной разницы между группами по этим показателям не выявили. Под влиянием лечения на 60-й день исследования отмечалось рассасывание большинства очагов отсева и уменьшение размеров участков деструкции в легких у (70,0 ± 8,3)% больных основной группы и в (63,3 ± 7,9)% детей контрольной, P> 0,05. При этом частота заживления полостей распада и рассасывания очагов обсеменения составила в основной группе по 6,7%, в контрольной - по 3,3% соответственно, P> 0,05. Выраженная положительная рентгенологическая динамика на конец 2-го месяца наблюдения в виде существенного рассасывания инфильтратов в легких отмечалось у (90,0 ± 9,5)% детей основной и в (86,7 ± 9,3)% лиц контрольной групп, P> 0,05. То есть, полученные данные свидетельствуют об одинаковой эффективности исследуемого и референтного препаратов.

После проведенного лечения, как в основной, так и в контрольной группах, достоверно снизилось количество эозинофилов и лейкоцитов в периферической крови, нормализовалась СОЭ, выросло содержание лимфоцитов.

По данным клинического и биохимического исследования, оба препарата никакого негативного воздействия на почки и печень не оказывали.

Микробиологическое исследование мокроты также проводилось в декретованные сроки. Так, перед началом лечения микобактерии туберкулеза выделяли 2 (6,7%) больных основной и 1 (3,3%) пациента контрольной группы. При контрольном обследовании в декретованные сроки бактериовыделителей не было.

Препарат, который изучался, хорошо переносился большинством пациентов и давал положительный клинический эффект. Переносимость лечения определена как хорошая у 25 (83,3%) пациентов контрольной группы и в 29 (96,7%) лиц основной группы (Р> 0,05); как удовлетворительная - у 4 (13,3% ) детей контрольной группы и у 1 (3,3%) ребенка основной группы (пациент № 14), Р> 0,05; неудовлетворительная (тошнота) - в 1 (3,3%) ребенка контрольной группы. В основной группе неудовлетворительного восприятия лекарств не наблюдалось. Возможных осложнений и выраженных побочных реакций у больных основной и контрольной групп не было, что свидетельствует о низкой токсичность препаратов.

+ Данные проведенного исследования позволяют рекомендовать применение отечественного препарата Изониазид, сироп 100 мг / 5мл как высокоэффективного медикаментозного средства в лечении детей, больных туберкулезом.

Препарат может быть рекомендован для проведения химиопрофилактики туберкулеза и лечения осложнений БЦЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1.  Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel.— К.: МОРИОН, 2000 — 319 с.

2. Туберкулез у детей и подростков: Руководство / Под ред. О. И. Король,  М. Э. Лозовской — Санкт-Петербург: Питер, 2005— 432 с.

3. Фещенко Ю. І., Мельник В. М. Медичні аспекти боротьби з туберкульозом // Укр. пульмонол. журн. — 2005— № 2. — С. 5–8.

4. Фещенко Ю. І., Мельник В. М., Ільницький І. Г. Основи клінічної фтизіатрії: Керівництво для лікарів (в 2-х томах). К.-Л.: Атлас, 2007. — 1168 с.

5. Guidelines for national tuberculosis programmes of the management of tuberculosis in children.. — WHO, 2006.

Представительство "Юрия Фарм"

Инструкция к препарату Изониазид>>