Применение Симвалимита у пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

Р.Я. Нильк, И.Т. Абесадзе, К.В. Корженевская, В.Ю. Козулин, А.В. Панов

НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова

 Аннотация. У 30 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) после выполненной операции коронарного шунтирования определена динамика функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов на фоне гиполипидемической терапии симвастатином (симвалимит, «Grindex», Латвия). Исходно у больных ИБС выявлено увеличение стимулированной оксидантной активности лейкоцитов на фоне нарушения эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии. Установлено, что использование симвалимита в комплексном лечении больных ИБС на протяжении 6 мес после хирургической реваскуляризации миокарда сопровождается снижением стимулированной оксидантной активности лейкоцитов и положительной динамикой величины эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии.

Проблема коронарного атеросклероза остается актуальной в связи с неуклонным ростом заболеваемости, инвалидизации и смертности населения промышленно развитых стран от ишемической болезни сердца (ИБС).

В последние годы большое внимание уделяется роли повреждения эндотелия сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза [9]. В качестве интегрального показателя функционального состояния эндотелия рассматривается величина эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (ЭЗВД) [1, 14]. Показано, что первыми на функциональные нарушения эндотелиальных клеток при атеросклерозе реагируют лейкоциты [11, 12]. Активные фагоцитирующие лейкоциты обладают способностью к образованию свободных радикалов кислорода и развитию оксидативного стресса. На уровне эндотелия сосудистой стенки это может проявляться избыточной адгезией клеточных элементов крови, их миграцией и накоплением в субэндотелиальном пространстве. Эндотелиально–лейкоцитарное взаимодействие — важный этап воспалительного ответа, в результате которого происходит образование и высвобождение большого количества медиаторов воспаления. Воспалительный процесс играет существенную роль как в формировании атеросклеротической бляшки, так и в повреждении стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием острых коронарных синдромов [13].

Большое значение в лечении ИБС имеют различные способы реваскуляризации миокарда. Операция коронарного шунтирования (КШ) при значимом поражении коронарного русла приводит к улучшению отдаленного прогноза и качества жизни пациентов. Между тем реваскуляризация миокарда у больного ИБС не способствует его излечению. Ввиду продолжения действия факторов риска атеросклероза у пациента сохраняется риск возобновления симптоматики ИБС и ее осложнений. Приблизительно у 10% больных, перенесших КШ, происходит окклюзия венозных шунтов в течение 2 месяцев после операции, еще у 10% — в течение 1 года после нее [2, 4]. В одном из проспективных наблюдений после КШ у 30% больных отмечена стенокардия в течение первого года, у 46% — по прошествии 3 лет, у 50% — через 8 лет [8]. Учитывая важную роль эндотелиально–лейкоцитарного взаимодействия в механизмах развития и прогрессирования ИБС, актуальной представляется динамическая оценка функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов после реваскуляризации миокарда для разработки новых подходов к улучшению исходов хирургической реваскуляризации миокарда.

Важным аспектом лечения ИБС является поиск препаратов, воздействующих на механизмы развития и прогрессирования атеросклероза. Рекомендации по вторичной медикаментозной профилактике ИБС, основанные на документах Американской коллегии кардиологов (АСС) и Американской ассоциации сердца (АНА), предполагают длительное применение после КШ аспирина, бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) (АСС/АНА, 2004). Результаты клинических исследований по изучению эффектов снижения липидов, опубликованных в последнее время и включавших в общей сложности более 50 000 чел., обусловили необходимость введения в новой редакции руководства Института сердца, легких и крови (2004 г.) целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) ниже 2,6 ммоль/л у больных ИБС.

Помимо гиполипидемического действия статины обладают целым рядом нелипидных, плейотропных эффектов [3]. Наиболее изученным статином является симвастатин. В последние годы в клинической практике широко распространение получили его генерические аналоги. К таким препаратам, в частности, относится симвалимит («Grindex», Латвия). Эффективность и безопасность симвалимита, его влияние на оксидантную активность лейкоцитов, функциональное состояние эндотелия после коронарного шунтирования практически не изучено.

Цель исследования: Определить динамику функционального состояния эндотелия и оксидантной активности лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования на фоне гиполипидемической терапии симвалимитом.

Материалы и методы

В исследование включено 30 пациентов со стабильной стенокардией напряжения (26 (87%) мужчин и 4 (13%) женщины) II—IV функционального класса (ФК), без перенесенных инфарктов миокарда и с сохраненной функцией левого желудочка. Средний возраст больных на момент исследования составил 51,4±7,9 года. Продолжительность анамнеза ИБС в виде стенокардии напряжения различных ФК до включения в исследование — в среднем 3,8±3,4 года. Группу контроля составили практически 22 здоровых мужчин (средний возраст 51,3±1,6 года).

Все пациенты с ИБС имели один или несколько факторов риска атеросклероза. На момент включения в исследование активно курили 12 (40%), при этом анамнез курения прослеживался у 50% пациентов. Отягощенная наследственность по ИБС по линии родственников первой степени родства установлена у 10 (33%) больных. Индекс массы тела (ИМТ) составил в среднем 26,7±3,3 кг/м². Нарушения липидного спектра сыворотки крови на момент включения в исследование установлены у большинства пациентов.

Перед проведением коронароангиографии (КАГ) и реваскуляризации миокарда у всех больных выполнена нагрузочная проба на велоэргометре с целью верификации диагноза ИБС и определения толерантности к физической нагрузке. Стенокардия напряжения диагностирована у всех пациентов, в том числе II ФК — у 6 (20%) , III ФК — у 15 (50%), IV ФК — у 9 (30%). Средняя выраженность стенокардии соответствовала 3,0±0,2.

Все пациенты получали стандартную терапию, включающую прием дезагрегантов (отменялись перед КШ), бета-адреноблокаторов и (или) антагонистов кальция, при необходимости — нитратов.

Не включались в исследование больные с перенесенным Q-инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения, значимой артериальной гипертензией, сахарным диабетом 1 и 2 типов, системными заболеваниями, нарушениями функции почек и печени, застойной сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка (ФВ<40%).

После выполнения нагрузочной пробы всем пациентам назначался симвалимит («Grindex», Латвия) в суточной дозе 20 мг на ночь. Контрольные исследования выполнялись до операции КШ, а также через 6 месяцев после нее. У всех обследованных оценивались следующие показатели: клинический эффект операции, уровень липидов крови, функциональное состояние эндотелия сосудов с помощью определения величины ЭЗВД плечевой артерии после ее пережатия и оксидантная активность лейкоцитов. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом сканере Vingmed CPM 800 линейным датчиком 5,5—7,5 МГц по методике, описанной D. Celermajer et al. (1994) (проба с реактивной гиперемией). В норме диаметр плечевой артерии после КШ увеличивается более чем на 10%. Оксидантную активность лейкоцитов изучали методом хемилюминесценции на хемилюминометре IKB 1251. Для определения индуцированной хемилюминесценции использовался формиловый пептид – формилметионил-лейцин-фенилаланин. Результаты выражали в милливольтах (мВ). КАГ выполнялась у пациентов основной группы по методике M. Judkins et al. (1968) после проведения всего комплекса неинвазивного обследования.

Полученные первичные данные подвергались математической обработке на компьютере IBM “Pentium-II” с использованием прикладных программ Statistica 6.0. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для независимых выборок; анализ корреляционных связей между изучаемыми показателями выполнен по методу Спирмена и Пирсона.

Результаты и обсуждение

Среднее значение ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС было достоверно ниже, чем у здоровых мужчин (3,7±0,5% и 12,1±1,2% соответственно; Р=0,04), что является отражением современных представлений о патогенетической роли дисфункции эндотелия сосудов в развитии ИБС. При этом у 50% больных выявлено недостаточное расширение плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией (менее 10%), у 33% наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция при проведении пробы, а 17% пациентов имели нормальные значения ЭЗВД плечевой артерии.

Развитие спазма плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией рассматривается как проявление особенно тяжелых расстройств функционального состояния эндотелия [6]. В группе больных ИБС достоверно чаще, чем в группе контроля, выявлялась вазоконстрикторная реакция при проведении пробы (33% и 13% соответственно; Р=0,0002), что может указывать на параллельное развитие нарушений функционального состояния эндотелия и вегетативной регуляции у больных ИБС.

Не выявлено достоверных корреляционных связей между величиной ЭЗВД и уровнем ЛПНП (r=0,114; Р=0,2), ЭЗВД и уровнем триглицеридов (r=-0,110; Р =0,3), ЭЗВД и ОХС (r=0,051; Р =0,6).

Показатели спонтанной (СпХЛ) и стимулированной (СтХЛ) хемилюминесценции лейкоцитов, отражающие генерацию свободных радикалов кислорода, у пациентов с различными вариантами течения ИБС представлены в табл. 1.

 Таблица 1

Эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии и оксидантная активность лейкоцитов у больных ишемической болезнью сердца

* Р < 0,05 относительно контроля

 Исследование оксидантной активности лейкоцитов продемонстрировало, что показатели СтХЛ были выше контрольных значений при ИБС. Показатель СпХЛ при ИБС не отличался от контрольных значений. Не выявлено достоверных корреляционных связей между величиной СтХЛ лейкоцитов и показателями липидного спектра сыворотки крови. Установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между значением СтХЛ лейкоцитов и величиной ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС (r=-0,3; Р =0,01).

Через месяц после коронарного шунтирования ФК стенокардии напряжения в основной группе больных снизился на 90,2% и соответствовал 0,2±0,14.

За 6 недель лечения симвалимитом у 13 (43,3%) больных были достигнуты целевые уровни холестерина ЛПНП (менее 2,6 ммоль/л), у остальных отмечалось снижение холестерина ЛПНП без достижения целевого уровня или терапия была неэффективной. Этим больным доза препарата была увеличена в 2 раза (40 мг). Один пациент выведен из исследования в связи с отказом от дальнейшего приема препарата. Через 6 месяцев терапии симвалимитом у 17 больных (56,7%) были достигнуты целевые уровни холестерина ЛПНП. У 11 пациентов (36,7%) терапия была частично эффективной (уровень холестерина ЛПНП снизился более чем на 10%). Только у одного больного лечение оказалось неэффективным (табл. 2).

Таблица 1

Влияние симвалимита на показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

* Р < 0,05 относительно исходного значения.

 Одновременно с улучшением показателей липидного спектра у пациентов с ИБС, принимающих сивалимит, отмечалось достоверное снижение уровня СтХЛ лейкоцитов: 22,1±3,6 мВ и 15,9±4,1 мВ соответственно (Р>0,05). Практически не наблюдалось изменений CпХЛ: 4,1±0,9 мВ и 4,0±0,8 мВ соответственно (Р>0,05).

Через 6 месяцев терапии симвалимитом имело место достоверное увеличение ЭЗВД плечевой артерии ( 3,7±0,5 и 4,1±0,6 соответственно; Р>0,05). Вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией в группе больных, получающих симвалимит, не было.

Мы проанализировали динамику функционального состояния эндотелия в двух группах больных: в группах с ЭЗВД менее 10% и более или равной 10%. Показатели липидного спектра в этих группах до начала и через 6 месяцев приема симвалимита были сопоставимы. Вместе с тем через 6 месяцев приема препарата ЭЗВД в значительно большей степени возросла в группе больных, у которых до начала терапии ЭЗВД плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией была менее 10%, т.е. дисфункция эндотелия была выражена в большей степени (табл. 3).

Таблица 3

Эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии до и после терапии симвалимитом в различных группах больных

 На основании выполненных исследований сформулируем следующие выводы:

1. Для больных ишемической болезнью сердца характерны повышенные величины стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов, которые выявляются на фоне снижения прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией.
2. Применение симвалимита (симвастатина) у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования оказывает выраженное гиполипидемическое действие.
3. Прием симвалимита приводит к значительному улучшению функционального состояния эндотелия сосудов и снижению оксидантной активности лейкоцитов по показателю стимулированной хемилюминесценции. Лучший эффект в отношении функционального состояния эндотелия наблюдается у пациентов с более выраженной дисфункцией эндотелия.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Затейщиков Д.А, Минушкина Л.О, Кудряшова О.Ю. и др. // Кардиология – 2000. – №6. –С.14–17.
2. 2.            ACC/AHA 2004 Guideline Update for Coronary Artery Bypass Graft Surgery. —Summary Article // Circulation. — 2004. — V. 110. — http.//www.circulationaha.org.
3. Beckman J., James K. Liao, Shauna Hurley et al. // Circ. Res. – 2004. – V. 95. – P. 217—223
4. Bourassa M.G., Fisber L.D., Campeau L. et al. // Circulation. — 1985. — V.  72. — P. 71—78.
5. Celermajer D. // J. of Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. –V. 32, Suppl. 3. – P.29—32.
6. Drexler H. // Prog. Cardiovasc. Dis. — 1997. — V. 39. — P. 287–324.
7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. — 2001. — V. 285. — P. 2486–2497.
8. Frey R.R., Bruschke A.V., Vermeulen F.E. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. —1984. — V. 87. — P. 167—174.
9. Gibbons G.H. // Amer. J. Cardiol. — 1997. — V. 79 (5A). — P. 3—8.
10. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines // Circulation. — 2004. — V. 110. — P. 227—239.
11. Libby P. // Circulation. — 1995. — V. 91. — P. 2844 — 372.
12. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. // Circulation. — 2002. — V. 105. — P. 1135–1143.
13. Vanhoutte P.M. // J. Hypertens.— 1999. — V. 17. — P.  1047—1058.