Сравнительная характеристика метаболических эффектов применения карведилола и метопролола у больных с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией

Источник: Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E., et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. JAMA 2004:292:2227—2236.

Применение карведилола в отличие от метопролола у больных с сахарным диабетом и артериальной гипертонией, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II, не приводит к ухудшению контроля уровня глюкозы в крови и сопровождается улучшением отдельных показателей метаболического синдрома.

Предпосылки к проведению исследования
Результаты крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) свидетельствуют о том, что уровень контроля содержания глюкозы в крови (ГК) является важным прогностическим показателем развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1, 2]. В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) [2] было показано, что у больных с более низким исходным уровнем ГК отмечалась меньшая частота развития неблагоприятных клинических исходов, несмотря на одинаковое прогрессирование сахарного диабета (СД). Обобщенные данные этого исследования и результатов эпидемиологического исследования NHANES IV (National Health and Nutrition Examination Survey IV) свидетельствуют о том, что только 37% взрослых больных СД достигают рекомендуемого уровня гликозилированного гемоглобина в крови (НbА1c) [3]. Можно предположить, что улучшение контроля уровня ГК приведет к дальнейшему снижению риска развития ССЗ при этом заболевании.
При сравнении эффективности применения препаратов, блокирующих ренин-анагиотензиновую систему (РАС), с β-блокаторами в РКИ была показана возможность улучшения клинических исходов при использовании средств, подавляющих РАС и улучшающих контроль уровня ГК [4-7]. В то же время было показано, что применение β-блокаторов при СД 2-го типа приводит к повышению концентрации глюкозы в крови натощак на 1,55 ммоль/л [8] и уровня НЬАю на 1% [9]. Для достижения желаемого уровня артериального давления < 130/80 мм рт. ст. больные СД и артериальной гипертонией (АГ) должны принимать несколько гипотензивных препаратов [10]. Во всех рекомендациях β-блокаторы рассматриваются среди препаратов, применение которых возможно для достижения такого уровня АД [10-12]. До настоящего времени не было результатов клинических исследований, в которых бы изучалось влияние применения β-блокаторов на контроль уровня ГК у больных АГ и СД, получающих сопутствующую терапию блокирующими РАС препаратами, для которых уже установлена способность к улучшению такого контроля [4, 13].
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что у больных, принимающих блокаторы РАС, применение р-б локатора, который снижает резистентностъ к инсулину (карведилола), по сравнению с р-6локатором, не оказывающего такого действия (метопро-лолом тартратом), позволит улучшить контроль уровня ГК (оцениваемому по уровню НbА1c).
Структура исследования
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами; продолжительность наблюдения 35 нед.
Больные
В исследование были включены 1235 больных (возраст от 36 до 85 лет) с СД 2-го типа (исходный уровень НbА1c 6,5-8,5% с повышением не более чем на 0,5% в фазу отмывания) и АГ I— II стадии (систолическое и диастолическое АД после фазы отмывания в диапазоне 131-179 и 81-109 мм рт. ст. соотв.), у которых до включения в исследование в течение 3 мес. не было изменений в терапии гипогликемическими препаратами и в течение 1 мес. гипотензивными средствами, обязательно включавшими ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II. Критерии исключения: тяжелые ССЗ (плохо поддающиеся лечению аритмии или аритмии с клиническими проявлениями; нестабильная стенокардия; синдром слабости синусно-предсердного (синусного) узла; атриовентрикулярная блокада II-III степени в отсутствие электрокардиостимулятора; застойная сердечная недостаточность; инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующих 3 мес.; брадикардия), болезни легких, почечная недостаточность III стадии и выше, использование β-блокаторов (за исключением местного применения в глаза) в течение предшествующих 3 мес.
Вмешательство
После фазы отмывания в течение 2-4 нед., во время которой отменялись все гипотензивные препараты, кроме ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II, больных распределяли в группы приема карведилола (по 6,25-25 мг 2 раза в сутки; 498 больных) или метопролола тартрата (по 50-200 мг 2 раза в сутки; 737 больных).
Применялась блоковая рандомизация в группы карведилола и метопролола в соотношении 2:3. При рандомизации обеспечивали одинаковое число больных в группах лечения, которые получали блокаторы рецепторов ангиотензина II и тиазолидинедионы. При необходимости с целью достижения желаемого уровня АД допускалось дополнительное применение гидрохлортиазида или дигидропиридиновых антагонистов кальция.
Критерии оценки
Основной: различие между группами в степени изменения уровня НbА1c через 5 мес. терапии исследуемыми препаратами. Дополнительные: степень изменения уровня НbА1c в группах применения карведилола и метопролола; изменения уровня систолического и диастолического АД; концентрация глюкозы и инсулина в крови натощак; показатель инсулинорези-стентности, оцениваемый с помощью специального индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance), который рассчитывается на основании данных об уровне глюкозы и инсулина в крови натощак [14]; концентрация в крови общего холестерина (ХС) и его фракций (ХС липопротеинов низкой плотности, ХС липопротеинов высокой плотности), а также триглицеридов (ТГ); соотношение концентрации альбумина и креатинина в моче; частота отмены вследствие ухудшения контроля уровня ГК (>15,0 ммоль/л при подтверждении результатами повторного анализа; длительное изменение гипогликемической терапии, а также повторные или клинически значимые эпизоды гипер- или гипогликемии). Данные о больных, получавших инсулин, исключали из анализа концентрации инсулина и инсулинорезистентности.
Методы статистического анализа
Анализ данных проводили, исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Применяли также измененный тип такого анализа, ограниченный данными о больных, у которых были получены не только исходные показатели, но и хотя бы один показатель на фоне применяемого лечения. Основной показатель различия между группами в степени изменения уровня НbА1c оценивали с помощью ковариационного анализа с учетом таких факторов, как применяемое лечение, исходный уровень НbА1c, применение блокаторов рецепторов ангиотензина II и тиазолидиндионов. При сравнении результатов применяемого лечения статистически значимыми считали различия при р<0,05. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 8.0 (SAS Institute Inc., Сагу, NC).
Результаты
Между группами не было статистически значимых различий в основных исходных характеристиках больных.
После прекращения приема гипотензивных препаратов в конце вводного периода уровень систолического и диастолического АД в обеих группах оставался выше желаемого и составлял < 130/80 мм рт. ст. В группе карведилола по сравнению с группой метопролола продолжительность применения исследуемого препарата была статистически значимо больше (155±52 и 147±60 дней; р=0,01) из-за случаев отмены метопролола вследствие побочных эффектов. Для достижения желаемого уровня АД потребовалось применение карведилола или метопролола по 35 и 256 мг/сут соотв. Почти у 50% больных в группе карведилола и метопролола применялась максимальная доза исследуемых препаратов (50 и 400 мг/сут соотв.). Примерно 44% больных в каждой группе для достижения желаемого уровня АД нуждались в применении гидрохлортиазида и около 25% в приеме дигидропиридиновых антагонистов кальция и комбинированном использовании этих препаратов. Не отмечено также различий между группой карведилола и метопролола по частоте применения статинов, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II, гидрохлортиазида, антагонистов кальция, р-блокаторов.
Среднее различие между группой карведилола и метопролола по степени изменения уровня НbА1c составило: 0,12±0,04% при 95% ДИ от -0,20 до -0,03%; р=0,006 при проведении анализа данных, исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, и -0,13±0,05% при 95% ДИ от -0,22 до -0,04%; р=0,004 при использовании измененного типа такого анализа.
Применение карведилола сопровождалось статистически незначимым увеличением уровня НbА1c на 0,02+0,04% при 95% ДИ от -0,06 до 0,19%; р=0,65, а применение метопролола приводило к статистически значимому повышению уровня НbА1c на 0,15±0,04% при 95% ДИ от 0,08 до 0,22%; р<0,001.

Изменение уровня гликолизированного гемоглобина

Меньшее число больных в группе карведилола по сравнению с группой метопролола прекращали применение исследуемого препарата из-за ухудшения контроля уровня ГК (3, или 0,6%, 16, или 2,2%, больных соотв.; ОШ=0,27 при 95% от 0,08 до 0,94; р=0,04).

Прекращение приема препарата из-за ухудшения контроля глюкозы крови

 Кроме того, в группе карведилола статистически значимо снижалась резистентность к инсулину, а в группе метопролола выявлено лишь статистически незначимое изменение этого показателя (снижение индекса HOMA-IR составило - 9,1 и - 2,0% соотв.; р=0,004 и 0,48 соотв.).

Изменение инсулинорезистентности индекс HOMA-IR

 Разница между группами по степени изменения индекса HOMA-IR достигала -7,2% при 95% ДИ от -13,8 до -0,2%; р=0,04. Отмечена статистически значимая прямая корреляция между степенью изменения индекса HOMA-IR и уровня НbА1c (г=0,16; р=0,002 для группы карведилола и r=0,29; р<0,001 для группы метопролола). Применение метопролола приводило к статистически значимому увеличению концентрации ТГ в крови на 13% (р<0,001); в группе карведилола этот показатель изменялся статистически незначимо на 2% (р>0,05).

Увеличение концентрации триглицеридов крови

 Несмотря на статистически незначимое снижение концентрации общего ХС в группе карведилола и метопролола (на 3,3 и 0,4% соотв.), различие между группами в степени снижения этого показателя достигало статистической значимости (-2,9% при 95% ДИ от -4,60 до -1,15; р=0,001). Различие между группой карведилола и метопролола в степени изменения концентрации ХС липопротеинов низкой и ХС липопротеинов высокой плотности не достигало статистической значимости.
Систолическое АД в группе карведилола и метопролола снижалось на 17,9±07 и 16,9±0,6 мм рт. ст. соотв. (р=0,21), диастолическое — на 10,0±0,4 и 10,3±0,3 мм рт. ст. соотв. (р=0,53). Применение метопролола по сравнению с карведилолом приводило к статистически значимо более выраженному снижению частоты сердечных сокращений (- 8,3±0,4 и -6,7±0,4 уд/мин; р<0,001). Результаты ретроспективного анализа свидетельствовали о достижении желаемого уровня АД < 130/80 мм рт. ст. у большинства больных группы карведилола и метопролола (310, или 68%, и 427, или 67%, соотв.).
Прием карведилола по сравнению с метопрололом приводил к статистически значимому снижению альбуминурии (относительное снижение составило 16%; р=0,003). Кроме того, в группе карведилола по сравнению с группой метопролола отмечено уменьшение частоты выявления новых случаев микроальбуминурии (20, или 6,0%, и 48, или 11%; ОР=0,53 при 95% ДИ от 0,30 до 0,93; р=0,04).

Число новых случаев микроальбуминурии

 В целом переносимость препаратов была сходной. Частота тяжелых несмертельных побочных эффектов в группе карведилола и метопролола составила 3,8 и 4,9% соотв. Применение метопролола по сравнению с карведилолом сопровождалось более частым развитием брадикардии (4,1 и 1,4% больных; р=0,007). Прием метопролола приводил к статистически значимому увеличению массы тела (на 1,2±0,2 кг; р<0,001); в группе карведилола изменение этого показателя было статистически незначимым (на 0,2±0,2 кг; р=0,36).

Изменение массы тела

 Между группами не выявлено статистически значимых различий по частоте развития эпизодов гипогликемии как бессимптомных, так и с клиническими проявлениями, но только в группе метопролола 0,4% больных выбыли из исследования из-за развития гипогликемии.

Выводы
Применение карведилола в отличие от метопролола у больных с СД и АГ, принимающих ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотеизина II, не приводит к ухудшению контроля уровня ГК и сопровождается улучшением отдельных показателей метаболического синдрома.