Возможности холинергической терапии больных с хроническими прогрессирующими сосудистыми заболеваниями головного мозга

А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова, Е.М. Кашина

Атмосфера. Нервные болезни. №2. 2006

 Развитие нейровизуализационных технологий в 70-90-х годах XX столетия вызвало взрыв интереса к проблеме хронических прогрессирующих сосудистых заболеваний головного мозга (ХПСЗГМ) в связи с возможностями объективизации морфологической основы болезни. В нашей стране ХПСЗГМ известны под названием "дисциркуляторная энцефалопатия". С учетом этиологического фактора различают гипертоническую энцефалопатию (ГЭ) и атеросклеротическую энцефалопатию (АЭ).

В группе ГЭ принято выделять субкортикальную  артериосклеро-тическую энцефалопатию (САЭ). первоначально описанную Отто Бин-свангером в 1884 г. До 60-х годов XX века эта форма изучалась мало, и первый полный обзор литературы принадлежит Ольшевскому (Olszewsky 1965), который на основании морфологических исследований предложил именовать болезнь Бинсвангера термином САЭ. Для САЭ характерно достаточно быстрое (в течение нескольких лет) прогрессирование интеллек-туально-мнестических (когнитивных) нарушений до стадии деменции в сочетании с прогрессированием нарушений ходьбы (лобная диспраксия ходьбы) и тазовых расстройств [5, 6. 14,18]. Морфологическую основу САЭ [1, 14, 22] составляют:

области диффузного поражения белого вещества головного мозга (преимущественно перивентрикулярно);

диффузный спонгиоз, более выраженный в перивентрикулярных областях;

мелкие лакунарные инфаркты в белом веществе, базальных ганглиях. зрительном бугре, основании варолиева моста, мозжечке;

артериосклероз (гиалиноз и утолщение сосудистой стенки) артериол и мелких артерий, что является основой патологии белого вещества.

При нейровизуализационном исследовании САЭ [1, 5, 6, 14, 22] обнаруживаются следующие признаки:

лейкоареоз - снижение плотности белого вещества, чаще вокруг передних рогов боковых желудочков;

небольшие постинфарктные кисты (последствия лакунарных инфарктов);

гидроцефалия.

При другом подтипе ГЭ - мультиинфарктной ГЭ - когнитивные нарушения реже достигают степени деменции, их прогрессирование носит ступенеобразный характер, наряду с когнитивными нарушениями наблюдается псевдобульбарный, вестибуломозжечковый синдром, чаще, чем при САЭ развиваются парезы конечностей (легкие и умеренные, обычно полностью регрессирующие). В основе этого подтипа ГЭ лежит мультиинфарктное состояние: количество лакунарных инфарктов больше чем при САЭ, лейкоареоз при КТ или МРТ отсутствует или выражен незначительно.

Атеросклеротическая энцефалопатия (АЭ) характеризуется комплексом диффузных и очаговых изменений головного мозга ишемического характера, обусловленных атеросклерозом сосудов (прежде всего множественными атеросклеротическими стенозами и окклюзиями магистральных артерий головы) [1]. В клинической картине АЭ наряду с прогрессирующим снижением когнитивных функций (редко достигающим степени выраженности деменции) наблюдаются умеренные и легкие очаговые расстройства высших функций (речи, счета праксиса).

Выделяют три основных стадии ХПСЗГМ [4, 7]. В связи с тем, что лидирующим синдромом являются когнитивные нарушения, стадию (степень тяжести) заболевания определяет в основном степень когнитивных расстройств. Для первой (ранней, легкой) стадии характерны умеренные нарушения памяти (прежде всего оперативной), рассеянность, забывчивость. в связи с чем у части больных наблюдается небольшое снижение работоспособности, у большинства трудоспособность сохранена. Во второй (умеренной) стадии наблюдается углубление снижения памяти и активного внимания, нарастание интеллектуальных и эмоциональных расстройств (эгоцентризм, эмоциональное оскудение), постепенное снижение работоспособности.  Третья  (выраженная) стадия - это различные степени деменции в сочетании с социальной дезадаптацией и деградацией личности.

Лечебная стратегия при ХПСЗГМ имеет два основных направления:

профилактика прогрессирования (или замедление) заболевания;

медикаментозная и физическая реабилитация.

Оба вида лечения наиболее эффективны, когда их начинают на ранних стадиях заболевания.

Профилактика ГЭ включает:

адекватную гипотензивную терапию: наиболее оптимальны цифры систолического АД 135-150 мм рт. ст., более низкие цифры могут ухудшить мозговую перфузию при ХПСЗГМ и углубить когнитивные нарушения;

тромбоцитарные антиагреганты -постоянный прием или малых доз аспирина, или других антиагреган-тов (клопидогрела, дипиридамола);

периодические курсы эритроцитар-ного антиагреганта пентоксифилли-на и вазоактивных препаратов (ка-винтон-форте).

Профилактическое лечение больных с АЭ включает:

гиполипидемическую диету;

при гиперлипидемии - постоянный прием статинов;

тромбоцитарные и эритроцитарные антиагреганты;

курсы вазоактивной терапии;

по показаниям - реконструктивные операции на магистральных сосудах головы.

Медикаментозная реабилитация больных с когнитивными нарушениями предусматривает длительные многомесячные курсы препаратов обладающих нейротрофическим эффектом. Среди этих препаратов особое место занимает холина альфосцерат, первоначально предложенный для лечения болезни Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеров-скоготипа) [9].

Обнаружение при болезни Альцгеймера дефицита нейромедиатора ацетилхолина открыло новый этап в разработке медикаментозной терапии, направленной на коррекцию когнитивных нарушений при этом заболевании. В основе холинергической недостаточности и сопровождающих ее когнитивных нарушений лежат:

недостаточность выработки ацетилхолина;

нарушение баланса холинергических энзимов;

потеря холинергических нейронов.

Дефицит ацетилхолина при болезни Альцгеймера в основном связан с дегенерацией холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта [9. 12, 21].

На сегодняшний день известны два класса медикаментозных препаратов, направленных на преодоление холинергической недостаточности.

Препараты, непосредственно восполняющие дефицит ацетилхолина. К ним относится холиномиметик центрального действия - холина альфосцерат (глиатилин), являющийся прекурсором ацетилхолина, проникающим через гематоэнцефалический барьер.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: арисепт (донепезил), экселон (ривастигмин), галантамин (реминил) и др.

Эффективность холина альфосцерата (глиатилина) при болезни Альцгеймера обусловлена:

увеличением синтеза ацетилхолина;

участием в анаболических процессах (продукты метаболизирования глиатилина являются предшественниками фосфолипидов мембран) оказывающих положительное влияние на состояние мембранных структур клетки.

Эффективность глиатилина при лечении больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа доказана во многих международных исследованиях [15, 16, 20]. Длительный прием глиатилина не только уменьшает выраженность когнитивных расстройств, но и несколько замедляет прогрессирование заболевания. Все исследователи отмечают хорошую переносимость препарата.

Появляются исследования, указывающие на положительный эффект глиатилина (в связи с его нейротрофическим и нейропротективным действием) при:

острых повреждениях центральной нервной системы (травматического и сосудистого генеза) [2, 3, 9, 19];

хронических сосудистых заболеваниях головного мозга [8, 17].

Положительный эффект глиатилина у больных ХПСЗГМ с когнитивными нарушениями, по-видимому, связан с тем, что при этих заболеваниях также страдают холинергические структуры мозга, имеющие отношение к памяти. Кроме того, у определенной части больных ХПСЗГМ наряду с сосудистыми изменениями наблюдается атрофический процесс, т.е. имеется смешанная (сосудистая и атрофическая) деменция, дифференциальная диагностика которой представляет большие трудности. Смешанная деменция (встречающаяся, по данным морфологических исследований, в 15-20% всех случаев деменции) представляет собой картину сосудистого поражения головного мозга, сочетающуюся с характерными для болезни Альцгеймера изменениями (сенильные бляшки. нейрофибриллярные клубки). При подозрении на наличие смешанной (сосудистой и атрофической) деменции назначение глиатилина особенно целесообразно.

В последнее время в неврологическую практику постепенно внедряется новый синдром - синдром умеренных (мягких) когнитивных расстройств, к которому относят нарушения памяти и других высших функций у пожилых, выходящие за рамки "возрастной нормы", но не достигающие степени деменции и не ведущие к социальной дезадаптации; этот синдром трудно отнести к какой-либо определенной нозологической форме [10, 13]. В некоторых случаях синдром умеренных когнитивных расстройств трансформируется в дальнейшем в болезнь Альцгеймера, в других случаях - в дисциркуляторную энцефалопатию. Применение глиатилина при этом синдроме приводит к значительному улучшению когнитивных функций.

Представим кратко и наш собственный опыт использования глиатилина при хронической цереброваскулярной патологии. Под нашим наблюдением находились 52 больных (37 мужчин, 15женщин) сХПСЗГМ: 26 больных с ГЭ, 15 больных с АЭ, 11 больных со смешанной сосудистой и атрофической деменцией. В возрасте от 45 до 59 лет (средний возраст по классификации ВОЗ) - 17 больных, от 60 до 74 лет (пожилой возраст) - 30 больных, от 75 до 90 лет (старческий возраст) - 5 больных. Для уточнения диагноза и степени тяжести заболевания всем больным проводилось нейровизуализационное обследование (МРТ головного мозга), исследование брахиоцефальных и интрацеребральных артерий с помощью ультразвуковых методов, нейропсихологическое исследование. В комплекс нейропсихологических методов входили: оценка слухоречевой памяти (по методу А.Р. Лурия, воспроизведение в условиях гомогенной и гетерогенной интерференции, оценка переносного смысла пословиц и поговорок), оценка оптико-пространственного и конструктивно-пространственного гнозиса и праксиса ("схематические часы", "схематическая карта", рисунок фигуры с поворотом на 180°), выполнение графических проб и счетных операций. В соответствии с тяжестью выявляемых когнитивных нарушений больные были практически равномерно распределены на две подгруппы: пациенты с умеренной степенью когнитивных нарушений и больные с более выраженным когнитивным дефектом (легкая деменция).

Лечение глиатилином проводилось на фоне стандартной патогенетической терапии (гипотензивные средства, антиагреганты) в течение 3-6 мес в дозе 1200 мг вдень. На фоне проведенной терапии состояние когнитивных функций, оцениваемое по совокупности представленных выше параметров, достоверно улучшилось у 37 (71,2%) больных, в том числе значительное улучшение отмечено у 25 пациентов, умеренное - у 12 больных.

Таким образом, наши данные и анализ литературы свидетельствуют о том, что глиатилин имеет более широкий спектр применения. нежели только лечение деменции альцгеймеровского типа, и может быть рекомендован для проведения медикаментозной реабилитации больных ХПСЗГМ с когнитивными нарушениями.

Список литературы.

1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии.- М. «Медицина», 1997-283с.

2. Виленский Б.С. Препараты нейротрофического действия в лечении инсульта. //Качество жизни. Медицина.-2003, №2-С.3-7.

3. Вознюк И.А., Одинак М.М., Кузнецов А.И. Применение глиатилина у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. //Сосудистая патология нервной системы.-СПб,1998-С.167-172.

4. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия.-М.:Медицина, 1987-224с.

5. Калашникова Л.А., Кадыков А.С., Гулевская Т.С. и др. Когнитивные нарушения и деменция при субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии в пожилом и старческом возрасте. //Клин.геронтол.-1996-№1-С.22-26.

6. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга. // Consilium medicum-2003-Т.5,№12-С.712-715.

7. Максудов Г.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. //Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред.академика Е.В.Шмидта.-М.: №Медицина»,1975-С.501-512.

8. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия. Дифференцированный подход.-СПб, В.МедА.,2002-77 с.

9. Селезнева Н.Д., Колыханов И.В., Герасимов Н.П. и др. Применение глиатилина для лечения деменций альцгеймеровского типа. // Глиатилин. Сборник клинических наблюдений. – М., 2004 – С.10-21.

10. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте.//Неврологический журнал-2004-Т.9,№1-С.4-8.

11. Barbagallo S.G. et al.Alpha-glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. //Ann NY Acad. Sci-1994-N717-P.253-269.

12. Bartus R.T. et al. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. //Science-1982-N217-P.408-414.

13. Bozoki A.et al. Mild cognitive impairments predict dementia in non-demented elderly patients with memory loss.//Arch Neurol.-2000-N58-P.411-416.

14. Caplan L.R. Binswangers disease – revisted.//Neurology-1995-V.45,N4-P.626-633.

15. Di Perri R. et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of alpha-glycerylphosphorylcholine versus cytosine diphosphocholine in patients with vascular dementia.//J Int Med Res-1991-N19(4)-P.330-341.

16. Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. //Clin Ther.-2003-V.25(1)-P.178-193.

17. Moreno M. et al. Cognitive impairment in mild to moderate Alzheimer dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multi-center, double-blind, randomized, placebocontrolled trial. //Clin Ther.-2001-Oct-P.178-193.

18. Olszewsky J. Subcortical arteriosclerotic encephalopathy: review of the literature on the so-called Binswangers disease and presentation of two case.//Wold Neurol.-1965-V.3-P.359-373.

19. Parnetti L., Abate G., Bartorelli L., Cucinotta D., Cuzzupoli M., Maggioni M., Villardita C., Senin U. Alpha Glyceryl-Phosphorylcholine in dementia.//Drugs Aging-1993-V3(2)-P.159-164.

20. Parnetti L. et al. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. //Mech Ageing Dev-2001-N122(16)-P.2041-2055.

21. Samuel W., Terry R.D., De Teresa R. et al. Clinical correlates of cortical and nucleus basalis pathology in Alzheimer dementia.//Arch.Neurology-1994-Vol.51-P.772-778.

22. Van Kooten F., Maasland L., Dippel D.W. et al. CT-scan abnormalitics in relation to dementia in patients with stroke.//Cerebrovasc.Dis.-1997-V.7, N4-P.42.