Внутрипеченочный холестаз беременных — предиктор желчнокаменной болезни?

В настоящее время не су¬ществует единых мнений по поводу ведения беременных с синдромом холестаза и стандартов их ведения, поэтому поздняя диагностика, несвоевременно начатое лечение нередко приводят к тяжелым осложнениям со стороны матери и плода.

Внутрипеченочный холестаз беременных — предиктор желчнокаменной болезни? Д.М.Н., ПРОФ. Н.В. БАШМАКОВА, К.М.Н. М.Ю. ПУНГИНА, К.М.Н. Е.Н. ЕРОФЕЕВ НИИ охраны материнства и младенчества (дир. — проф. В.В. Ковалев), Екатеринбург Is intrahepatic cholestasis of pregnancy a predictor of cholelithiasis? N.V. BASHMAKOVA, M.YU. PUNGINA, E.N. EROFEYEV Research Institute of Maternity and Infant Care, Yekaterinburg Ключевые слова: внутрипеченочный холестаз, беременность, ролы, билиарный слалж, желчнокаменная болезнь, лечение, урсосан, гептрал, карбогемосорбция. Key words: intrahepatic cholestasis, pregnancy, labor, biliary sludge, cholelithiasis, treatment, ursosan, heptral, carbohemosorp¬tion. В последние годы врачи разных специальностей: аку-шеры, терапевты, гастроэнтерологи, гепатологи, инфек-ционисты сталкиваются в повседневной практике с забо-леваниями гепатобилиарной системы у беременных. Как правило, эти заболевания проявляются холестатическим и цитолитическим синдромами. В настоящее время не су-ществует единых мнений по поводу ведения беременных с синдромом холестаза и стандартов их ведения, поэтому поздняя диагностика, несвоевременно начатое лечение нередко приводят к тяжелым осложнениям со стороны матери и плода. Так, при внутрипеченочном холестазе бе-ременных (ВПХБ) частота преждевременных родов воз-растает в 2,5 раза, риск развития респираторного дис- тресс-синдрома новорожденных — до 35%, высока веро-ятность гипоксии плода, задержки его развития, послеро-довых кровотечений. Внутрипеченочный холестаз встречается при бере-менности как самостоятельное заболевание (рецидивиру-ющий холестаз беременных), так и как симптом хрониче-ского заболевания гепатобилиарной системы [12]. Реци-дивирующий внутрипеченочный холестаз беременных носит семейный характер и развивается у близких род-ственников (матерей, дочерей и сестер) [9, 11]. У членов семьи беременных, больных холестазом, антигены ткане-вой совместимости HLA-B8 и HLA-Bwl6 обнаруживают чаще, чем в популяции. Основу развития рецидивирую¬щего ВПХБ составляют генетически обусловленная по¬вышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам, врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компо¬нентов желчи от гепатоцитов в желчные протоки, врож¬денный дефект синтеза желчных кислот вследствие дефи¬цита ферментов, приводящий к образованию атипичных желчных кислот, не секретируемых транспортными си-стемами канальцевых мембран [1]. При холестазе бере-менных повышенная продукция этинилэстрадиола при-водит к неспособности гепатоцитов адекватно осущест-влять ферментативную инактивацию и конъюгацию сте-роидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами. Накопление метаболитов эстрогенов в печени сопрово-ждается нарушением текучести мембран гепатоцитов. На-копление потенциально гепатотоксичных желчных кис¬лот подавляет функционирование Na/K-АТФазы (адено-зинтрифосфатазы), в результате чего развивается интра- лобулярный холестаз. Уплотнение билиарного полюса гепатоцита и снижение текучести каналикулярной мем¬браны гепатоцитов при сохраненном внутриклеточном транспорте приводят к избыточной концентрации компо¬нентов желчи в гепатоците. Поражается каналикулярный отдел внутрипеченочных желчных протоков. В крови за-держиваются компоненты, в норме выделяющиеся в желчь, повышается концентрация желчных кислот. При морфологическом исследовании выявляется накопление желчи в гепатоцитах и желчных путях. Желчные кислоты, накапливаясь при холестазе, могут вызвать некрозы кле¬ток печени и усилить холестаз. Под влиянием желчных кислот повреждаются мембраны митохондрий, что при¬водит к уменьшению синтеза АТФ в клетке, повышению внутриклеточной секреции кальция, ведущим к поврежде-нию цитоскелета гепатоцита. Под влиянием желчных кислот повышается внутриклеточная концентрация маг¬ния, активируются магний-зависимые трипсиноподоб¬ные ядерные протеазы и дегидратация ДНК, вследствие чего активируются процессы апоптоза гепатоцитов, что клинически проявляется синдромом цитолиза. Кроме генетических факторов, синдром внутрипече- ночного холестаза у беременных может быть вызван и другими факторами: вирусными гепатитами (А-Е, CMV, вирусы Эпштейна-Барр, Коксаки, ECHO, герпес I, II, IV типа, реовирус III типа, парвовирус В19), алкоголем, аутоиммунной гемолитической анемией, системными бактериальными инфекциями, лекарственными препара-тами, воздействием химических веществ, микотоксина¬ми, эндотоксинемией, стеатозом, застойной сердечной недостаточностью, тиреотоксикозом, парентеральным питанием, паранеопластическими синдромами, прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом, синдромом Дабина-Джонсона [6]. Синдром холестаза у беременных клинически прояв-ляется кожным зудом, усиливающимся в ночное время, экскориациями, явлениями гастроэзофагеального реф-люкса: изжогой, нередко мучительной, болями и жжени¬ем в проекции пищевода, отрыжкой воздухом, диском¬фортом в эпигастрии и правом подреберье. О прогресси¬ровании холестаза свидетельствуют потемнение мочи, обесцвечивание кала. При лабораторных исследованиях выявляются высо¬кие уровни холестерина, щелочной фосфатазы, |3-липо- протеинов, конъюгированного билирубина, повышенная активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При В ПХБ повышение активности гамма-глутамилтранс- пептидазы (ГГТП) — непостоянный признак. О прогрес-сировании заболевания свидетельствуют изменения гемо-стаза, появление маркеров ДВС-синдрома (тромбоцито-пения, снижение уровня антитромбина III, протеина С, повышенная продукция тромбина, увеличение уровня фактора Виллебранда, увеличение уровня D-димера, уве-личение уровня тканевого активатора плазминогена) с формированием тромбозов микроциркуляторного русла во всех органах [16]. Нередко синдром внутрипеченочного холестаза раз-вивается у женщин с предшествующими беременности заболеваниями гепатобилиарной системы [9, 12]. При этом основной причиной расстройств билиарной систе¬мы являются воспалительные процессы в печени, приво¬дящие к нарушению синтеза желчи, уменьшению давле¬ния в протоковой системе и желчном пузыре и в связи с этим — к постоянному спастическому сокращению сфин¬ктера Одди, а при длительном течении процесса — к хро¬ническому «застою» желчи в желчных протоках и желч¬ном пузыре. Застой желчи в желчном пузыре, сдавления и перегибы желчевыводящих протоков, дискинезия желч¬ного пузыря и желчевыводящих путей под влиянием раз¬личных эмоциональных стрессов, эндокринных и вегета¬тивных расстройств, рефлексов из патологически изме¬ненных органов пищеварительной системы, избыточное накопление в желчи токсичной дезоксихолевой кислоты являются предрасполагающими факторами для формиро-вания конкрементов [3]. При внутрипеченочном холестазе у беременных уль-тразвуковое исследование внутренних органов выявляет увеличенные размеры желчного пузыря, билиарный сладж (БС)* различной степени выраженности. В соответ¬ствии с рекомендациями III съезда Научного общества гастроэнтерологов России (2002), билиарный сладж отно-сится к I стадии желчнокаменной болезни (ЖКБ). I стадия ЖКБ: 1) густая неоднородная желчь; 2) билиарный сладж; 3) микролитиаз; 4) замазкообразная желчь. Классификация билиарного сладжа — по данным УЗИ-диагностики: эховзвесь — началь-ные проявления БС; БС-сгустки; особые формы БС (ми-крохолелитиаз, холестериновые полипы желчного пузы¬ря — ЖП, замазкообразная желчь при «отключенном» ЖП); — по состоянию сократительной функции желчного пузыря (СФЖП): с сохраненной СФЖП; со сниженной СФЖП; с отключенным ЖП; — по сочетанию с холелитиазом: без конкрементов в ЖП; с конкрементами в ЖП Материал и методы Объектом обследования стали 87 беременных с кли-ническими и лабораторными признаками В ПХБ. В ос-новные группы обследования были включены 24 бере-менных с легким течением ВПХБ (группа А1), 21 паци-ентка со среднетяжелым течением (группа А2), 20 женщин с тяжелым течением (группа АЗ) — всего 65 женщин, на-блюдавшихся в клинике в 2006—2010 гг. и получавших ле-чение препаратами урсосан, гептрал. Контрольные груп¬пы составили 22 пациентки с ВПХБ, наблюдавшиеся в клинике по поводу беременности в 2001—2003 гг., в лече¬нии которых применялись растительные гепатопротекто- ры и метаболическая терапия: 12 женщин с легким тече¬нием ВПХБ (группа Б1), 10 — со среднетяжелым течением (группа Б2). Контрольная группа беременных с тяжелым течением ВПХБ не была выделена, так как в начале деся-тилетия при выявлении у беременных высоких уровней аминотрансфераз при тяжелом течении холестатического гепатоза проводилось досрочное родоразрешение. Крите-риями исключения являлось наличие у пациентки в анам-незе желчнокаменной болезни, хронического вирусного гепатита, цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, болезни Вильсона-Коновалова. Всем паци-енткам проводилось исследование аминотрансфераз и билирубина, ультразвуковое исследование (УЗИ) до тера-пии и после проведенного лечения. Беременные с легким течением ВПХБ получали урсосан, препарат урсодезокси- холевой кислоты (УДХК), в дозе 10-15 мг/кг/сут. Женщи¬ны со среднетяжелым холестазом получали адеметионин (гептрал) в дозе 800 мг/сут внутривенно капельно в соче-тании с урсосаном в дозе 10-15 мг/кг. При тяжелом тече-нии заболевания применялась карбогемосорбция в соче-тании с гептралом. С целью анализа статистической достоверности раз-личий между двумя зависимыми группами использовался метод Пирсона. Значимым считали результат при /><0,05. Программное обеспечение — Statistica 6.0. Результаты и обсуждение В ходе проведенных нами исследований у 76 (87,4%) женщин с клиническими и лабораторными признаками ВПХБ при УЗИ был выявлен БС той или иной степени выраженности. При наличии БС патогенетически обо-снованным является применение препаратов УДХК. УДХК (урсосан) по FDA-классификации относится к группе В, имеет низкий риск побочных эффектов, реко¬мендован для лечения холестаза беременных [7]. Приме¬нение урсосана не только уменьшает кожный зуд и улуч¬шает состояние матери, но и значительно улучшает про¬гноз для плода. Эффективность применения урсосана в обследованных группах А1 и Б1 представлена в табл. 1. У беременных группы А1, получавших урсосан, на-блюдалась более существенная положительная динамика основных биохимических показателей, быстрее купиро-вался кожный зуд. Таблица 1. Динамика аминотрансфераз и билирубина у беременных обследованных групп после лечения УЛХК (ур- сосаном) Показатель Основная группа А1 (л=24) Контрольная группа Б1 (л=12) до лечения после лечения до лечения после лечения АЛТ, нмольДс • л) 63,89±7,6 24,99±6,57* ** 52±8,3 28,56±4,45 ACT, нмоль/(с • л) 36,46±4,28 22,36±3,44* ** 39,3±6,95 31,84±2,89 Билирубин, мкмоль/л 15,95±3,81 13,81±2,9 19,14±3,68 15,8±1,98 Примечание. * — различие показателей основной и контрольной групп достоверно (р<0,05); ** — различие показателей до лечения и после него достоверно (р<0,5). Таблица 2. Динамика аминотрансфераз и билирубина при ВПХБ среднетяжелого течения (гептрал+урсосан) у беременных обследованных групп Основная группа А2 (л=21) Контрольная группа Б2 (п= 10) Показатель до лечения после лечения до лечения после лечения АЛТ, нмольДс • л) 179,6±17,4 59,2±13,54* 140,3±27,0 81,95±11,8 ACT, нмольДс • л) 91,9+9,9 34,5+5,96* 85,6+26,7 54,55+8,2 Билирубин, мкмоль/л 16,1+1,0 10,1+1,9* 19,3+2,6 18,1+0,3 Примечание. * — различие показателей групп А2 и Б2 достоверно (р<0,05). Таблица 3. Динамика аминотрансфераз и билирубина при ВПХБ тяжелой степени при использовании метода гептрал+гемосорбния у беременных группы АЗ Показатель До лечения (л=20) После лечения (л=20) АЛТ, нмольДс • л) 666,336+69,2 120,3+28,96* ACT, нмольДс • л) 277,3+37,8 59,1+10,3* Билирубин, мкмоль/л 77,4+58,2 31,5+10,8 Примечание. * — различия показателей до лечения и после него достоверны (р<0,05). У пациенток контрольной группы (группа Б1), на­ блюдавшихся в 2001—2002 гг. в послеродовом периоде, сохранялись повышенные уровни билирубина и щелоч­ ной фосфатазы. Через 1 год после родов у этих женщин имела место гипокинезия ЖП, обнаруживалась эховзвесь, уровни холестерина и ЩФ были на верхних границах нор­ мы или слегка повышены, выявлялась гипербилирубине­ мия, признаки холелитиаза. Таким образом, клинически выраженный холестаз у беременных при наличии билиарного сладжа может рас­ цениваться как I стадия ЖКБ. Наибольшее значение для прогноза беременности имело раннее начало терапии урсосаном — при появле­ нии первых клинических, лабораторных, ультразвуковых признаков холестаза. При легком течении ВПХБ было до­ статочно монотерапии урсосаном в дозе 10-15 мг/кг. Ле­ чение проводилось с момента выявления симптомов до родоразрешения. В целях профилактики камнеобразова- ния в послеродовом периоде урсосан применялся в про­ филактической дозе 2 капсулы после ужина еще в течение 3 мес. после родов. Обязательным условием лечения паци­ енток с ВПХБ являлись отмена всех лекарственных пре­ паратов, кроме жизненно необходимых, диета, включе­ ние в рацион пищевых волокон. По показаниям могли применяться селективные спазмолитики (дюспаталин), ферменты [2]. Наличие гастроэзофагеального рефлюкса, рефлюкс-эзофагита требовало назначения антацидов, при недостаточной эффективности которых применя­ лись ингибиторы протонной помпы (омепразол, панто- празол, эзомепразол). В терапии ВПХБ средней степени тяжести наиболее эффективным было применение урсосана в дозе 15 мг/кг/ сут и гептрала в дозе 800 мг внутривенно капельно [13]. Динамика основных биохимических показателей пред­ ставлена в табл. 2. При ВПХБ тяжелой степени до начала лечебных ме­ роприятий проводился дифференциальный диагноз с по­ ражением печени при гестозе, острой жировой дистрофи­ ей печени, HELLP-синдромом [5, 6]. При подтверждении диагноза ВПХБ лечебные мероприятия начинались с вну­ тривенных инфузий гептрала 800 мг/сут в сочетании с карбогемосорбцией [8, 10]. При получении положитель­ ного эффекта в течение 2-3 сут. решался вопрос о воз­ можности пролонгирования беременности, подключался урсосан. При отсутствии эффекта решался вопрос о до­ срочном родоразрешении. Динамика основных биохими­ ческих тестов представлена в табл. 3. Применение данного метода позволило значительно снизить частоту преждевременных родов. По нашим дан­ ным, число случаев преждевременных родов у женщин с тяжелым течением ВПХБ снизилось с 90,5 до 68,2% при начале применения метода гептрал+гемосорбция после 28 нед. беременности и до 44,4% при начале применения этого метода до 28 нед. гестации. Если до применения тода все женщины с тяжелым течением В ПХБ родоразре-шались кесаревым сечением, то после лечения гемосорбцией в сочетании с внутривенными инфузиями гептрала число случаев оперативного родоразрешения удалось снизить до 68,2% при начале лечения после 28 нед. и до 59,3% при начале лечения до 28 нед. беременности. На этапе реабилитации в послеродовом периоде всем женщинам основных групп с легким и среднетяжелым течением заболевания назначался урсосан. При тяжелом течении ВПХБ нормализации основных биохимических тестов удавалось достичь при применении в послеродовом периоде гептрала и урсосана. Выводы 1. Внугрипеченочный холестаз беременных с билиарным сладжем может расцениваться как манифестация I стадии ЖКБ. 2. Применение урсосана является патогенетически обоснованным при любой стадии ВПХБ и в периоде реабилитации. 3. Лечение ВПХБ должно проводиться в соответствии со степенью тяжести заболевания, с применением урсосана, адеметионина (гептрала), карбогемосорбции. ЛИТЕРАТУРА 1. Акушерство: Национальное руководство. Под ред. Э.К. Ай-ламазяна, В.А. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М: ГЭОТАР-Медиа2007; 1200. 2. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта: Алгоритм диагностики и лечебной тактики. Под ред. И.В. Мае-ва. М: ГОУ ВУНМЦ М3 и СР РФ 2006; 72. 3. Желчнокаменная болезнь: Алгоритм диагностики и лечебной тактики. Под ред. И.В. Маева. М: ГОУ ВУНМЦ М3 и СР РФ 2006; 60. 4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных внутрипеченочным холестазом. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2009; 5:18—21. 5. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Варианты клинического течения, диагностика и лечебная тактика острого жирового гепатоза беременных. Акуш и гин 2009; 1:25—29. 6. Куликов А.В. Острые нарушения гемостаза в акушерстве (кровотечения и тромбозы): Практическое руководство. Екатеринбург 2007; 135. 7. Манадеван Ю., Кэйн С. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клин гастроэнтерол и гепатол (русское издание) 2008:1:6:426-431. 8. Подготовка и проведение эфферентных методов лечения. Под ред. Ю.М. Лопухина. СПб 2001; 114. 9. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. Пер. с англ. М 1999; 860. 10. Чайка В.К. и др. Экстракорпоральные методы гемокоррекции в акушерстве и гинекологии: Методические рекомендации. Донецк 2004; 28. И. Eloranta M.L., Hakli Т, Hiltunen М., Helisalmi S., Риппопеп К., Heinonen S. Association of single nucleotide polymorphisms of the bile salt export pump gene with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Scand J Gastroenterol 2003; 38:648—652. 12. Lee N.M., Brady C.W. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterol 2009; 28:15: 8: 897—906. 13. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C., PicardiA., Gentilucci U.V., Esposito V., Liuzzi G., La Cesa A., Rocci L., Marcucci T, Montesarchio V., Groeger A.M., Bonsignori M., Tonini G. S-adenosylmethionine supplementation for treatment at chemotherapy-induced liver injury. Anticancer Res 2003; 23: 5173-5180. Статья опубликована в журнале «РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА», 3, 2012