Аттенто

- Гиперчувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
- Второй и третий триместры беременности (см. разделы «Особые указания» и «Фертильность, беременность и лактация»).
- Нарушение функции печени тяжелой степени и обструкция желчных путей (см. раздел  «Фармакокинетика»).
- У пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) совместное применение препарата Аттенто® и препаратов, в которых содержится алискирен, противопоказано (см. разделы  «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакодинамика»).
- Из-за наличия в составе препарата амлодипина Аттенто® также противопоказан пациентам, у которых имеет место следующая патология:
- артериальная гипотензия тяжелой степени;
- шок (включая кардиогенный шок);
- обструкция в области выносящего тракта левого желудочка (например аортальный стеноз тяжелой степени);
- сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.
Препарат противопоказан детям и подросткам младше 18 лет.

Механизм действия
Аттенто® представляет собой комбинированный препарат, в котором содержатся антагонист рецепторов ангиотензина II олмесартана медоксомил и антагонист кальция амлодипина бесилат. Комбинация этих действующих веществ оказывает аддитивное антигипертензивное действие, в результате чего артериальное давление снижается в большей степени, чем при применении каждого из компонентов по отдельности.

Клиническая эффективность и безопасность
Аттенто®
В 8-недельном двойном, слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов (71% - европеоидной расы и 29% – других рас) применение комбинированного препарата Аттенто® приводило к существенно более выраженному снижению систолического и диастолического артериального давления по сравнению с применением соответствующих препаратов по отдельности. Среднее изменение систолического/диастолического артериального давления зависело от дозы:  24/ 14 мм рт. ст. (комбинация 20 мг/5 мг),  25/ 16 мм рт. ст. (комбинация 40 мг/5 мг) и  30/ 19 мм рт. ст. (комбинация 40 мг/10 мг).
Прием препарата Аттенто® 40 мг/5 мг приводил к снижению систолического/диастолического артериального давления, измеренного в положении сидя, дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с препаратом Аттенто® 20 мг/5 мг. Схожим образом прием препарата Аттенто® 40 мг/10 мг приводил к снижению систолического/диастолического артериального давления, измеренного в положении сидя, дополнительно на 4,7/3,5 мм рт. ст. по сравнению с препаратом Аттенто® 40 мг/5 мг.
Доля пациентов, у которых удалось достигнуть целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом и < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), составила 42,5%, 51,0% и 49,1% для препарата Аттенто® в дозировках 20 мг/5 мг, 40 мг/5 мг и 40 мг/10 мг, соответственно.
Основное антигипертензивное действие препарата Аттенто®, как правило, достигается в течение первых двух недель лечения.

Во втором двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность добавления амлодипина к схеме лечения у пациентов европеоидной расы, у которых не удавалось достичь надлежащего контроля артериального давления при лечении с использованием олмесартана медоксомилом в качестве отдельного препарата в дозе 20 мг продолжительностью 8 недель. 
У пациентов, продолжавших получать только олмесартана медоксомил в дозе 20 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 10,6/ 7,8 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось достичь снижения систолического/диастолического давления на 16,2/10,6 мм рт. ст. (p = 0,0006).
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых показателей артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом) составила 44,5% для комбинации 20 мг/5 мг по сравнению с 28,5% для олмесартана медоксомила в дозе 20 мг.

В ходе другого исследования оценивали эффективность добавления олмесартана медоксомила в различных дозах при лечении пациентов европеоидной расы, у которых не удавалось достичь надлежащего контроля артериального давления с помощью применения амлодипина в качестве отдельного препарата в дозе 5 мг продолжительностью 8 недель.
У пациентов, продолжавших получать только амлодипин в дозе 5 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 9,9/ 5,7 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. Добавление олмесартана медоксомила в дозе 20 мг привело к снижению систолического/диастолического артериального давления на 15,3/ 9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила – на 16,7/9,5 мм рт. ст. (p < 0,0001).
Доля пациентов, у которых удалось достигнуть целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), составила 29,9% – группа, в которой пациенты продолжали получать только 5 мг амлодипина, 53,5% – препарат Аттенто® в дозировке 20 мг/5 мг и 50,5% – препарат Аттенто® в дозировке 40 мг/5 мг.

Рандомизированные данные в отношении пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить комбинированную терапию препаратом Аттенто® в средних дозах с действием, оказываемым при повышении дозы амлодипина и олмесартана, принимаемых по отдельности, отсутствуют.

Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивное действие препарата Аттенто® после приема один раз в сутки сохранялось при интервале между приемами в 24 часа; при этом соотношение остаточного и пикового значений систолического и диастолического давления варьировало от 71% до 82%; эффективность препарата на протяжении 24 часов была подтверждена при амбулаторном наблюдении за артериальным давлением.

Антигипертензивное действие препарата Аттенто® не зависело от возраста и пола, а также от наличия или отсутствия у пациентов сахарного диабета.

В ходе двух открытых нерандомизированных расширенных исследований была продемонстрирована устойчивая эффективность препарата Аттенто® 40 мг/5 мг у 49 – 67% пациентов через год применения препарата. 

Олмесартана медоксомил (действующее вещество препарата Аттенто®)
Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Аттенто®, является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). Олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ангиотензин II представляет собой основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Эффекты ангиотензина II включают сужение сосудов, стимуляцию синтеза и выброса альдостерона, а также стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия в почках. Олмесартан подавляет эффекты ангиотензина II, направленные на сужение сосудов и секрецию альдостерона, блокируя связывание ангиотензина II с AT1-рецептором в тканях, в том числе в гладкой мускулатуре сосудов и в надпочечниках. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективное антагонистическое действие олмесартана на AT1-рецепторы ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II в плазме, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме.  

У пациентов с артериальной гипертензией олмесартана медоксомил вызывает стойкое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Никаких признаков артериальной гипотензии после первого применения (гипотензия как выражение «эффекта первой дозы»), тахифилаксии на фоне долгосрочного применения или повышения артериального давления после резкой отмены препарата («рикошетная гипертензия») не наблюдалось.

При назначении олмесартана медоксомила пациентам с артериальной гипертензией один раз в сутки наблюдается эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между приемами. При применении препарата 1 раз в сутки его гипотензивное действие было таким же, как и при разделении той же суточной дозы на два приема.

При продолжении лечения максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала терапии, хотя существенное гипотензивное действие наблюдается уже через 2 недели лечения. 

Влияние олмесартана медоксомила на смертность и заболеваемость в настоящее время неизвестно.  

В рандомизированном исследовании применения олмесартана и профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) было обследовано 4447 пациентов с диабетом 2 типа, нормальным уровнем альбуминурии и, как минимум, одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний с целью выяснения, может ли терапия олмесартаном замедлить время появления микроальбуминурии. Во время периода наблюдения – средняя продолжительность составляла 3,2 года – пациенты получали или олмесартан, или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II.
В отношении первичной конечной точки исследование продемонстрировало значительное снижение риска в отношении времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После корректировки по различиям в АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов из группы участников, принимавших олмесартан, и у 9,8% (у 210 из 2139) пациентов из группы участников, получавших плацебо, развилась микроальбуминурия.
Что касается вторичных конечных точек, то нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы имели место у 96 пациентов (4,3%), принимавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Показатель смертности от сердечно-сосудистой патологии был выше в группе участников, принимавших олмесартан, по сравнению с группой участников, получавших плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на сравнимый показатель частоты инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистой патологией (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе участников, принимавших олмесартан, была численно более высокой (26 пациентов (1,2%) по сравнению с 15 пациентами (0,7%)) – главным образом, за счет более высокой летальности от сердечно-сосудистой патологии.
В исследовании ORIENT (влияние олмесартана на снижение частоты наступления терминальной стадии почечной патологии при исследовании диабетической нефропатии) изучалось влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае, страдающих сахарным диабетом 2 типа и манифестной нефропатией. Во время исследования (медиана наблюдения – 3,1 лет) пациенты получали олмесартан или плацебо, в дополнение к другим антигипертензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединенная конечная точка (время до первого удвоения концентрации креатинина в сыворотке, до наступления терминальной стадии почечной патологии, смерти от всех причин) была зарегистрирована у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов в группе плацебо (45,4%) (ОФР 0,97 ( 95% ДИ: 0,75-1,24); р = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была зарегистрирована у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности был равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода – 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без летального исхода – 3 (1,1%) и 7 (2,5%), соответственно.

Амлодипин (действующее вещество препарата Аттенто®)
Амлодипин, входящий в состав препарата Аттенто®, является блокатором кальциевых каналов и ингибирует трансмембранный перенос ионов кальция через потенциал-зависимые каналы L-типа в сердечной мышце и гладкой мускулатуре.  Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин связывается как с участками связывания дигидропиридина с рецептором, так и с участками связывания с рецептором других лигандов. Амлодипин обладает относительной сосудистой селективностью и в большей степени оказывает воздействие на гладкую мускулатуру сосудов, чем на мышечные клетки сердца. Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру артерий, что приводит к снижению их периферического сопротивления и, следовательно, понижению артериального давления. 

У пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает долгосрочное снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Никаких признаков артериальной гипотензии после первого применения (гипотензия как выражение «эффекта первой дозы»), тахифилаксии на фоне долгосрочного применения или повышения артериального давления после резкой отмены препарата («рикошетная гипертензия») не наблюдалось. 

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не сопряжено с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах снижает сопротивление почечных сосудов и повышает скорость клубочковой фильтрации, а также эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя при этом фильтрационную фракцию или степень протеинурии.  

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях с нагрузкой при сердечной недостаточности II-IV классов по NYHA амлодипин не приводил к клиническому ухудшению, что оценивалось по переносимости нагрузки, фракции выброса левого желудочка, а также по клинической симптоматике.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) по оценке пациентов с сердечной недостаточностью (классы III-IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риск смертности или объединенный риск смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В последующем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE 2) было показано, что амлодипин не оказывал влияния на общую смертность и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV классов по NYHA без клинических симптомов или объективных данных, которые бы свидетельствовали об ишемической болезни сердца, получавших ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и диуретики в постоянных дозах. В этой же группе пациентов отмечалось увеличение количества сообщений об отеке легких, связанное с приемом амлодипина, хотя существенных различий в частоте случаев усугубления сердечной недостаточности по сравнении с плацебо не наблюдалось.

Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT)
Для сравнения лекарственной терапии новых видов было проведено двойное, слепое, рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Исследование на предмет антигипертензивной терапии и терапии, направленной на снижение содержания липидов в крови, для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT) при артериальной гипертензии от легкой до средней степени тяжести: амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (антагонист кальция) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве препарата первого выбора, а также диуретик тиазидового ряда – хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут.
В это рандомизированное исследование было включено, в общей сложности, 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше, которые находились под наблюдением в среднем 4,9 лет. У пациентов имел место, как минимум, один дополнительный фактор риска развития коронарной болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (более 6 месяцев перед включением в исследование) или наличие других заболеваний сердечно-сосудистой системы атеросклеротической природы (всего 51,5%), сахарный диабет 2 типа (36,1%), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, подтвержденная ЭКГ или эхокардиографией (20,9%), курение в настоящее время (21,9%). 
Объединенная первичная конечная точка включала летальный исход при коронарной болезни сердца или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимого различия в отношении первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95% ДИ (0,90-1,07) р=0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе участников, принимавших амлодипин по сравнению с группой участников, принимавших хлорталидон (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25-1,52] p<0,001). Однако достоверного различия в отношении смертности от всех причин между этими группами также отмечено не было (ОР 0,96 95% ДИ [0,89-1,02] p=0,20).

Дополнительная информация
Совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух крупных, рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное у пациентов с сердечно-сосудистой или цереброваскулярной патологией в анамнезе либо с сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
В данных исследованиях значимого благоприятного воздействия на исход почечной и/или сердечно-сосудистой патологии, а также на смертность от нее не выявлено, в то время как по сравнению с монотерапией имел место повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной патологии и/или артериальной гипотензии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты применимы также в отношении других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
По этой причине у пациентов с диабетической нефропатией одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное для проверки преимуществ применения алискирена в качестве дополнения к стандартной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или у пациентов, страдающих обоими заболеваниями. Это исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульты в группе участников, принимавших алискирен, были более частыми чем в группе участников, получавших плацебо, а нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек), были более частыми в группе участников, принимавших алискирен, чем в группе участников, получавших плацебо.

Аттенто®
После приема препарата Аттенто® показатели максимальной концентрации олмесартана и амлодипина в плазме достигаются через 1,5-2 и 6-8 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания двух активных веществ препарата Аттенто® соответствуют скорости и степени всасывания этих компонентов по отдельности. Пища не влияет на биодоступность олмесартана и амлодипина, находящихся в препарате Аттенто®.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество препарата Аттенто®)
Всасывание и распределение
Олмесартана медоксомил является пролекарством. Во время всасывания в желудочно-кишечном тракте он под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ни в плазме, ни в выделениях из организма неизмененного олмесартана медоксомила или неизмененной части боковой цепи медоксомила не обнаруживалось. Среднее значение абсолютной биодоступности олмесартана в таблетированной форме составляло 25,6%.

Средняя максимальная концентрация (Cmax) олмесартана в плазме достигается, приблизительно, через 2 часа после приема внутрь олмесартана медоксомила. Возрастание концентрации олмесартана в плазме имеет почти линейный характер при повышении дозы при однократном приеме внутрь до 80 мг.

Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.

Клинически значимых половых различий в фармакокинетике олмесартана не наблюдалось.

Для олмесартана характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (99,7%), однако потенциал клинически значимого смещения величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, которые также характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы, является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином). С клетками крови олмесартан связывается в незначительной степени. Значение среднего объем распределения после внутривенного введения является низким (16-29 л).

Биотрансформация и выведение
Общий клиренс плазмы обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19%) и является относительно низким по отношению к кровотоку в печени (приблизительно 90 л/час). После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14C, 10–16% радиоактивной метки обнаруживалось в моче (большая часть – в течение 24 часов после приема); оставшаяся радиоактивная метка обнаруживалась в кале. Исходя из системной доступности препарата, составляющей 25,6%, можно рассчитать, что всосавшийся олмесартан выводится как за счет почечной экскреции  (около 40%), так и за счет гепатобилиарной экскреции (около 60%). Вся обнаруженная радиоактивная метка идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов обнаружено не было. Энтерогепатическая рециркуляция олмесартана является минимальной. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, применять его у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано (см. раздел  «Противопоказания»).
Значение конечного периода полувыведения олмесартана после многократного приема внутрь находится в диапазоне от 10 до 15 ч.  Стационарное состояние достигалось после первых нескольких приемов препарата, и после регулярного приема в течение 14 дней дальнейшей аккумуляции не наблюдалось. Почечный клиренс составляет приблизительно 0,5-0,7 л/ч и не зависит от дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты
У здоровых субъектов при совместном приеме олмесартана медоксомила в дозе 40 мг и колесевелама гидрохлорида в дозе 3750 мг имело место снижение Cмакс. олмесартана на 28% и снижение его AUC на 39%. Менее выраженное воздействие – снижение Cмакс. и AUC на 4% и 15%, соответственно – наблюдалось при приеме олмесартана медоксомила за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Время полувыведения олмесартана снижалось на 50–52% вне зависимости от того, назначались ли препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел  «Лекарственные взаимодействия»).

Амлодипин (действующее вещество препарата Аттенто®)
Всасывание и распределение
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, и его максимальная концентрация в крови достигается через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. Объём распределения препарата составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы.
Пища не оказывает влияния на всасывание амлодипина.

Биотрансформация и выведение
Конечный период полувыведения в плазме составляет приблизительно 35-50 часов и соответствует приему препарата один раз в сутки. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% исходного вещества и 60% метаболитов выводится с мочой.

Олмесартана медоксомил и амлодипин (действующие вещества препарата Аттенто®)
Особые группы пациентов
Пациенты педиатрического профиля (в возрасте до 18 лет)
Фармакокинетические данные в отношении пациентов педиатрического профиля отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
У пациентов пожилого возраста (65–75 лет), страдающих артериальной гипертензией, значение AUC олмесартана в стационарном состоянии было приблизительно на 35% выше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов очень пожилого возраста (75 лет) – приблизительно на 44% выше (см. раздел  «Способ применения и дозы»). Это может быть объяснено, по крайней мере, частично тем, что у пациентов этой группы имеет место снижение функции почек. Тем не менее, рекомендуемые дозы для людей пожилого возраста такие же, как и для остальных пациентов, хотя при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме у пожилых и молодых субъектов сопоставимо. У людей пожилого возраста существует тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению значения его AUC и удлинению периода полувыведения. Повышение значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для исследуемой возрастной группы пациентов.

Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени значение AUC олмесартана в стационарном состоянии выше, чем у здоровых добровольцев на 62%, 82% и 179% соответственно (см. разделы  «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. Десять процентов вещества выводится с мочой в неизменном виде. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Этим пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не поддается выведению с помощью диализа.

Нарушение функции печени
После однократного приема внутрь значение AUC олмесартана у пациентов со снижением функции печени легкой и средней степени тяжести было, соответственно, на 6% и 65% выше, чем у здоровых участников исследования из контрольной группы. У здоровых лиц и у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после его приема составляет, соответственно, 0,26%, 0,34% и 0,41%. При многократном приеме у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC олмесартана снова было приблизительно на 65% выше, чем у здоровых участников из контрольной группы. Средние значения Cмакс. олмесартана у пациентов с нарушением функции печени и у здоровых лиц сопоставимы. Анализ фармакокинетики олмесартана медоксомила у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени  не проводился (см. разделы  «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Клинические данные в отношении применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени весьма ограничены. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода его полувыведения, что приводит к повышению показателя AUC приблизительно на 40%–60  (см. разделы  «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Беременность (см раздел  «Противопоказания»)
Данные по применению препарата Аттенто® у беременных женщин отсутствуют. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы препарата Аттенто® у животных не проводились. 

Олмесартана медоксомил (действующее вещество препарата Аттенто®)
Антагонисты рецепторов ангиотензина II не рекомендуется применять в первом триместре беременности (см. раздел  «Особые указания»). Во втором и третьем триместрах беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказан (см. разделы  «Противопоказания» и «Особые указания»).

Эпидемиологические данные касательно риска тератогенности вследствие приема ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение риска не исключено. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований по риску антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют, для этого класса препаратов могут быть характерны аналогичные риски. За исключением случаев, когда антагонисты рецепторов ангиотензина II применяются по жизненно важным показаниям, пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на прием других антигипертензивных средств, безопасность применения которых при беременности доказана. В случае наступления беременности антагонисты рецепторов ангиотензина II следует немедленно отменить и, при необходимости, начать лечение другими препаратами.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности приводит к токсическому действию в отношении плода (ухудшение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и новорожденных (развитие почечной недостаточности, артериальной гипотензии и гиперкалиемии). (см. раздел  «Доклинические данные по безопасности»).
В случае, если, начиная со второго триместра беременности имело место применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, рекомендовано проведение УЗИ для оценки функции почек и состояния черепа у плода. Новорожденные, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны находиться под наблюдением на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы  «Противопоказания» и «Особые указания»).

Амлодипин (действующее вещество препарата Аттенто®)
Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, которые подвергались воздействию этого вещества, не свидетельствуют о негативном влиянии амлодипина или других антагонистов кальция на здоровье плода. Однако, возможен риск затяжных родов.

В связи с этим прием препарата Аттенто® не рекомендуется в период первого триместра и противопоказан во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы  «Противопоказания» и «Особые указания»).

Период грудного вскармливания
Олмесартан переходит в молоко лактирующих крыс. Однако неизвестно, переходит ли олмесартан в молоко матери у человека. 
Амлодипин переходит в молоко матери у человека. Доля вещества, перешедшего в организм младенца, по отношению ко всему количеству вещества, попавшего в организм матери, оценивается в интерквартильном диапазоне 3-7%, а максимальное значение составило 15%. Неизвестно, оказывает ли амлодипин какое-либо воздействие на младенцев. 
В период кормления грудью применение препарата Аттенто® не рекомендуется; во время грудного вскармливания – особенно в случае новорожденных или недоношенных детей – предпочтительно использовать альтернативные, более безопасные препараты.

Симптомы
Случаи передозировки препарата Аттенто® не зарегистрированы. Наиболее вероятными последствиями передозировки олмесартана медоксомила являются артериальная гипотензия и тахикардия; в случае стимуляции парасимпатической нервной системы (блуждающего нерва) может возникнуть брадикардия. Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и возможной рефлекторной тахикардией. Имеются сообщения о длительной тяжелой системной генерализованной артериальной гипотензии вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение
Если препарат принят недавно, можно рассмотреть промывание желудка. На здоровых добровольцах установлено, что прием активированного угля сразу или в течение 2 часов после проглатывания амлодипина существенно снижает всасывание амлодипина.

При клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки препарата Аттенто® требуется активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный контроль функции сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие средства могут оказать положительное влияние в отношении восстановления сосудистого тонуса и артериального давления – при отсутствии противопоказаний к их применению. Для устранения блокады кальциевых каналов положительный эффект может оказать кальция глюконат при его внутривенном введении.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен. Информация о возможности выведения олмесартана с помощью диализа отсутствует.

Пациенты с гиповолемией или низким уровнем натрия
У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, обедненной солью диеты, диареи или рвоты, может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. Перед назначением препарата Аттенто® рекомендуется коррекция данного состояния, в противном случае на начальном этапе терапии пациент подлежит тщательному врачебному наблюдению.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависит преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью тяжелой степени или фоновым заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными препаратами, влияющими на эту систему (например, антагонистами рецепторов ангиотензина II), сопровождается острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией или, в редких случаях, острой почечной недостаточностью.

Реноваскулярная гипертензия
При лечении пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки лекарственными средствами, оказывающими влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки
При использовании препарата Аттенто® у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проведение у них периодического контроля концентрации калия и креатинина в плазме крови. Препарат Аттенто® не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) (см. разделы  «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Опыт применения препарата Аттенто® у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, или у пациентов с нарушением функции почек на терминальной стадии (например, клиренс креатинина < 12 мл/мин) отсутствует.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются свидетельства того, что при совместном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышается риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы  «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакодинамика»).
Если терапия с применением двойной блокады является абсолютно необходимой, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также при тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и артериального давления.
У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно использовать ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени воздействие амлодипина и олмесартана медоксомила усиливается (см. раздел  «Фармакокинетика»). Препарат Аттенто® следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел  «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. Препарат Аттенто® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел  «Противопоказания»).

Гиперкалиемия
Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, возможно развитие гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью (см. раздел  «Лекарственные взаимодействия»). У пациентов из группы риска необходим тщательный контроль концентрации калия в сыворотке крови.
Совместное применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей соли или других лекарственных препаратов, способных повышать уровень калия (гепарин и др.), следует проводить с осторожностью, выполняя частый контроль уровня калия.

Препараты лития
Как и при использовании других антагонистов рецепторов ангиотензина II, одновременное применение препарата Аттенто® и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел  «Лекарственные взаимодействия»).

Аортальный или митральный стеноз; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Поскольку в препарате Аттенто® содержится амлодипин, его, как и другие сосудорасширяющие препараты, следует применять с осторожностью у пациентов с аортальным или митральным стенозом, а также у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный гиперальдостеронизм
У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом реакция на прием антигипертензивных лекарственных препаратов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему, обычно отсутствует. Поэтому применение препарата Аттенто® у таких пациентов не рекомендовано.

Сердечная недостаточность
В связи с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у восприимчивых пациентов возможно изменение функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек, возможно, зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина связывают с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и (редко) острой почечной недостаточности и/или со смертью. 

При лечении пациентов с сердечной недостаточностью требуется осторожность. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класс по классификации NYHA) частота сообщений об отеке легких в группе участников, принимавших амлодипин, была выше, чем в группе участников, получавших плацебо (см. раздел  «Фармакодинамика»). Пациентам с застойной сердечной недостаточностью антагонисты кальция, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью, так как при их применении может повышаться риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем и смертность.

Спру-подобная энтеропатия
В очень редких случаях сообщали о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, которые принимали олмесартан; причиной ее возникновения, возможно, является местная реакция гиперчувствительности замедленного типа. В образцах, полученных у пациентов при биопсии кишечника, часто выявляли атрофию ворсинок. Если данные симптомы развиваются у пациента во время лечения олмесартаном и при этом можно исключить другую очевидную этиологию, терапию олмесартаном следует немедленно прекратить и больше не возобновлять. Если диарея не проходит в течение недели после прекращения приема препарата, следует также рассмотреть возможность консультации врача узкой специализации (например, гастроэнтеролога).

Этнические различия
Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивное действие препарата Аттенто® у чернокожих пациентов может быть несколько слабее, чем у нечернокожих пациентов, возможно, вследствие большей распространенности низкого уровня ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Пациенты пожилого возраста
Людям пожилого возраста дозу препарата следует повышать с осторожностью (см. раздел  «Фармакокинетика»).

Беременность
Начинать лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во время беременности не рекомендуется. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается абсолютно необходимым, то пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на лечение с применением альтернативных антигипертензивных препаратов – с установленным профилем безопасности относительно использования при беременности. В случае наступления беременности антагонисты рецепторов ангиотензина II следует немедленно отменить и, при необходимости, начать лечение другими препаратами (см. разделы  «Противопоказания» и «Фертильность, беременность и лактация»).

Прочее
Как и при использовании любых антигипертензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или с нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В данном лекарственном препарате содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть можно считать, что практически натрий не содержится.

Фертильность, беременность и лактация
Беременность (см раздел  «Противопоказания»)
Данные по применению препарата Аттенто® у беременных женщин отсутствуют. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы препарата Аттенто® у животных не проводились. 

Олмесартана медоксомил (действующее вещество препарата Аттенто®)
Антагонисты рецепторов ангиотензина II не рекомендуется применять в первом триместре беременности (см. раздел  «Особые указания»). Во втором и третьем триместрах беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказан (см. разделы  «Противопоказания» и «Особые указания»).

Эпидемиологические данные касательно риска тератогенности вследствие приема ингибиторов АПФ в первом триместре беременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение риска не исключено. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований по риску антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют, для этого класса препаратов могут быть характерны аналогичные риски. За исключением случаев, когда антагонисты рецепторов ангиотензина II применяются по жизненно важным показаниям, пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется перейти на прием других антигипертензивных средств, безопасность применения которых при беременности доказана. В случае наступления беременности антагонисты рецепторов ангиотензина II следует немедленно отменить и, при необходимости, начать лечение другими препаратами.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности приводит к токсическому действию в отношении плода (ухудшение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и новорожденных (развитие почечной недостаточности, артериальной гипотензии и гиперкалиемии). (см. раздел  «Доклинические данные по безопасности»).
В случае, если, начиная со второго триместра беременности имело место применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, рекомендовано проведение УЗИ для оценки функции почек и состояния черепа у плода. Новорожденные, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны находиться под наблюдением на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы  «Противопоказания» и «Особые указания»).

Амлодипин (действующее вещество препарата Аттенто®)
Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, которые подвергались воздействию этого вещества, не свидетельствуют о негативном влиянии амлодипина или других антагонистов кальция на здоровье плода. Однако, возможен риск затяжных родов.

В связи с этим прием препарата Аттенто® не рекомендуется в период первого триместра и противопоказан во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы  «Противопоказания» и «Особые указания»).

Период грудного вскармливания
Олмесартан переходит в молоко лактирующих крыс. Однако неизвестно, переходит ли олмесартан в молоко матери у человека. 
Амлодипин переходит в молоко матери у человека. Доля вещества, перешедшего в организм младенца, по отношению ко всему количеству вещества, попавшего в организм матери, оценивается в интерквартильном диапазоне 3-7%, а максимальное значение составило 15%. Неизвестно, оказывает ли амлодипин какое-либо воздействие на младенцев. 
В период кормления грудью применение препарата Аттенто® не рекомендуется; во время грудного вскармливания – особенно в случае новорожденных или недоношенных детей – предпочтительно использовать альтернативные, более безопасные препараты.

Фертильность
Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших антагонисты кальция. Клинические данные в отношении возможного воздействия амлодипина на фертильность имеются в недостаточном количестве. В одном исследовании, проведенном на крысах, побочные действия включали в себя воздействие на фертильность самцов (см. раздел  «Доклинические данные по безопасности»).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов
Аттенто® способен оказывать незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов.
Иногда у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, могут наблюдаться головокружение, головная боль, тошнота или усталость, вследствие чего может снижаться реакция. Следует соблюдать осторожность, особенно, на начальных этапах лечения.

Возможное взаимодействие, связанное с комбинацией действующих веществ в препарате Аттенто®:
Следует учитывать при совместном применении
Другие антигипертензивные средства
Гипотензивное действие препарата Аттенто® может усиливаться при одновременном применении других антигипертензивных лекарственных средств (например альфа-блокаторов, диуретиков).

Возможное взаимодействие, связанное с компонентом препарата Аттенто® олмесартана медоксомилом
Совместное применение не рекомендуется
Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II или алискирен
Данные клинических испытаний показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связанная с совместным применением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена, чаще приводит к нежелательным явлениям, таким, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с использованием одного средства, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Лекарственные препараты, оказывающие влияние на уровень калия в крови
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или других лекарственных средств, которые могут повысить уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел  «Особые указания»). В случае необходимости одновременного применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на уровень калия в плазме крови, и препарата Аттенто® необходим контроль уровня калия в плазме крови.

Препараты лития
При совместном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и, в редких случаях, с антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его токсического действия. В связи с этим не рекомендуется совместное применение препарата Аттенто® и препаратов лития (см. раздел  «Особые указания»). Если совместный прием препарата Аттенто® и препаратов лития все же необходим, то следует проводить тщательное наблюдение за уровнем лития в плазме крови.

При совместном применении требуется осторожность
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сутки) и неселективные НПВС
При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II совместно с НПВС возможно ослабление антигипертензивного действия. Кроме того, при совместном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС может увеличиваться риск ухудшения функции почек и увеличиваться уровень калия в сыворотке крови. Поэтому в начале такого совместного лечения рекомендуется наблюдение за функцией почек, а также обеспечение регулярного поступления жидкости в организм пациента.

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты
При совместном применении лекарственного средства колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, ослабляется системное воздействие олмесартана, снижается его максимальная концентрация в плазме и период полувыведения (t1/2). При приеме олмесартана медоксомила не менее, чем за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида эффект данного взаимодействия ослабляется. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила, как минимум, за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел  «Фармакокинетика»).

Дополнительная информация
После приема антацидов (алюминия-магния гидроксид) отмечалось умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила.

Олмесартана медоксомил не оказывал значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. У здоровых добровольцев совместное применение олмесартана медоксомила и правастатина не оказывало клинически значимого действия на фармакокинетику обоих препаратов.

В исследованиях in vitro клинически значимого подавления олмесартаном активности изоферментов 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека выявлено не было; в отношении изоферментов цитохрома Р450 у крыс олмесартан оказывал либо незначительное индуцирующее действие, либо не оказывал никакого. Клинически значимые взаимодействия между олмесартаном и лекарственными препаратами, метаболизируемыми указанными выше ферментами семейства цитохрома P450, не ожидаются.

Возможное взаимодействие, связанное с компонентом препарата Аттенто® амлодипином
Влияние других лекарственных препаратов на действие амлодипина
Ингибиторы CYP3A4
При одновременном использовании амлодипина с сильными или средней силы ингибиторами CYP3А4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые лекарственные средства из группы азолов, макролиды типа эритромицина или кларитромицина, верапамил или дилтиазем) воздействие амлодипина может значительно усиливаться. Клинические проявления данных отклонений ФК у пациентов пожилого возраста могут быть более выраженными. Повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, поскольку может потребоваться корректировка дозы.

Индукторы CYP3A4
При совместном назначении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Следовательно, необходим мониторинг артериального давления и регулировка дозы как во время, так и после применения сопутствующей фармакотерапии, особенно сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный).

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как у некоторых пациентов при этом может повышаться биодоступность препарата, что может приводить к усилению эффекта снижения артериального давления.

Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных после введения верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались – во взаимосвязи с гиперкалиемией – фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, предрасположенных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии по поводу злокачественной гипертермии, рекомендуется избегать одновременного приема антагонистов кальция, таких, как амлодипин.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства
Гипотензивное действие амлодипина суммируется с гипотензивным действием других антигипертензивных средств.

В клинических исследованиях на предмет лекарственного взаимодействия амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин: при многократном совместном приеме амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг воздействие симвастатина повышается на 77% по сравнению с приемом одного только симвастатина. У пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг в сутки.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Во избежание токсического действия такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих такролимус, требуется контроль его уровня в крови, и при необходимости – коррекция его дозы. 

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR): ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин представляет собой слабый ингибитор CYP3A. Амлодипин при совместном его применении с ингибиторами mTOR может повышать воздействие ингибиторов mTOR.

Циклоспорин: в проспективном исследовании с участием пациентов, перенесших трансплантацию почки, наблюдалось повышение минимального уровня циклоспорина, в среднем, на 40% при совместном его применении с амлодипином. При совместном применении препарата Аттенто® с циклоспорином может усилиться действие циклоспорина. При совместном применении с циклоспорином требуется контроль его уровня в крови, а при необходимости – снижение дозы циклоспорина.

Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Аттенто® составляет 1 таблетку в сутки. 

Препарат Аттенто® 20 мг/5 мг назначают пациентам, артериальное давление которых не удается в достаточной степени контролировать приемом только олмесартана медоксомила в дозе 20 мг или только амлодипина в дозе 5 мг.

Препарат Аттенто® 40 мг/5 мг назначают пациентам, артериальное давление которых не удается в достаточной степени контролировать приемом препарата Аттенто® 20 мг/5 мг.

Препарат Аттенто® 40 мг/10 мг назначают пациентам, артериальное давление которых не удается в достаточной степени контролировать приемом препарата Аттенто® 40 мг/5 мг.

До назначения комбинированного препарата с фиксированным содержанием действующих веществ рекомендуется пошаговый подбор доз этих компонентов в виде отдельных препаратов. В целесообразных с клинической точки зрения случаях возможна прямая замена монотерапии на лечение комбинированным препаратом с фиксированным содержанием действующих веществ.

Для удобства, пациенты, получающие олмесартана медоксомил и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на лечение таблетками препарата Аттенто®, в которых эти компоненты содержатся в тех же дозировках.

Препарат Аттенто® можно принимать независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Обычно пациентам пожилого возраста коррекция рекомендованной дозы не требуется, но повышение дозы следует проводить с осторожностью (см. разделы «Особые указания» и  «Фармакокинетика»)
При повышении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг в сутки) у пациента следует тщательно контролировать артериальное давление.

Нарушение функции почек
Максимальная доза олмесартана медоксомила для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина 20-60 мл/мин) составляет 20 мг 1 р/сут, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах в данной группе пациентов ограничен. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) применение препарата Аттенто® не рекомендуется (см.  «Особые указания», «Фармакокинетика»). 
При использовании препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется наблюдение за уровнем калия и креатинина.

Нарушение функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат Аттенто® следует применять с осторожностью (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»). 

Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести олмесартана медоксомил рекомендуется применять в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки, а максимальная доза не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. У пациентов с нарушением функции печени, которые уже получают диуретики и/или другие антигипертензивные средства, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за артериальным давлением и функцией почек. Опыт применения олмесартана медоксомила у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствует.

Как и в случае всех антагонистов кальция, у пациентов с нарушением функции печени удлиняется период полувыведения амлодипина, а рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Аттенто® следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучена. У пациентов с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с минимальной дозы и медленно ее повышать. Препарат Аттенто® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел  «Противопоказания»).

Пациенты педиатрического профиля
Безопасность и эффективность препарата Аттенто® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные об этом отсутствуют.

Способ применения 
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью в достаточном количестве (например, стакан воды). Таблетки не следует разжевывать и рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время суток.

Если Вы забыли принять препарат Аттенто®
Если Вы забыли вовремя принять препарат, примите его в назначенной дозе, как обычно, на следующий день. Не принимайте препарат в двойной дозе, чтобы компенсировать забытый прием.

Если Вы прекратили прием препарата Аттенто®
Важно продолжать принимать Аттенто® до тех пор, пока лечащий врач не отменит лечение.

Если у Вас появились дополнительные вопросы по поводу применения данного лекарственного препарата, задайте их врачу или работнику аптеки.