Иресса

• — местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста в первой линии терапии; — местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

• 1 таб. гефитиниб 250 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 163.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 50 мг, кроскармеллоза натрия - 20 мг, повидон (К29-32) - 10 мг, натрия лаурилсульфат - 1.5 мг, магния стеарат - 5 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза - 7.65 мг, макрогол 300 - 1.5 мг, железа оксид красный (Е172) - 900 мкг, железа оксид желтый (Е172) - 900 мкг, титана диоксид (Е171) - 500 мкг.

Всасывание После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Cmax в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%. Распределение Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Css достигается после приема 7-10 доз. Vd гефитиниба при достижении Css составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и ?1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%. Метаболизм Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4. Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы. Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Выведение Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T1/2 в среднем составляет 41 ч. Препарат выводится в основном с калом. С мочой выводится менее 4% от введенной дозы. Фармакокинетика в особых клинических случаях Связи между нижним уровнем Css препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено. На фоне ежедневного приема Ирессы в дозе 250 мг Css, время ее достижения и общий плазменный клиренс были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что Css у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Особенности фармакокинетики гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Противоопухолевый препарат. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии. Клинические данные свидетельствуют о том, что Иресса® обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Показано, что Иресса®, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женский пол или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии препаратом Иресса®. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли. При сравнении препарата Иресса® и комбинации карбоплатин + паклитаксел в первой линии терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (стадия IIIБ и IV) у больных азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ?15 лет назад и выкуривавшие ? 10 пачек в год), Иресса® продемонстрировала статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе больных, у которых была выявлены мутации рецептора эпидермального фактора роста.

• Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи. Обычно неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (?10%); часто (?1% -

• 250 мг

• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "IRESSA" и "250" на одной стороне; на изломе - ядро белого цвета.

При решении вопроса о назначении препарата Иресса® в первой линии терапии местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех больных. Для определения мутаций важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии Иресса® не может быть применена вместо химиотерапии у больных с отсутствием мутации EGFR . Иногда у пациентов, принимающих препарат Иресса®, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Иресса® прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение. Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат Иресса®) по сравнению с другими странами (в 0.3% случаев среди 39000 пациентов). Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. На фоне приема препарата Иресса® было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен. В клинических исследованиях препарата Иресса® были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом препарата Иресса® не была установлена. У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время. При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу. При применении препарата Иресса® в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии препаратом Иресса®. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом Иресса® подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае. Сообщалось об единичных случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов с такими факторами риска, как одновременный прием стероидов, НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации. Однако, причинно-следственной связи между перечисленными явлениями и приемом препарата Иресса® не установлено. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции препарат Иресса® следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса® могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Передозировка Симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи. Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот не известен.

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC для гефитиниба на 83%. Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозы и концентрации. Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (?5) и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%. При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорельбина. Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.