Mahsulotning ko'rinishi saytdagi rasmdan farq qilishi mumkin.

TASIGNA kapsula 200 mg N28

Retseptli preparat
Kategoriya: - O'smaga qarshi
Ishlab chiqarilish joyi: - Shveytsariya
Faol modda:nilotinib
Количество в упаковке: - 28
Ishlab chiqaruvchi: - Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
ATX kodi: - L01
Noaniqliq haqida habar berish
O'zbekiston Sog'liqni Saqlash Vazirligi tomonidan 27.11.2015 da DV/X 01100/11/15 registratsion raqami bilan ro'yxatdan o'tgan

Mahsulot haqida tafsilotlar
Saytda e'lon qilingan ma'lumotlar mutaxassislar uchun mo'ljallangan. O'zingizni-o'zingiz davolash bilan shug'ullanmang. Sog'lig'ingizga zarar bermaslik uchun mutaxassis bilan maslahatlashishga ishonch hosil qiling!
TASIGNA kapsula 200 mg N28 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

TASIGNA®

TASIGNA®

 

Preparatning savdo nomi: Tasigna

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): nilotinib gidroxloridi

Dori shakli: qattiq kapsulalar

Tarkibi:

1 kapsula quyidagildarni saqlaydi:

faol modda: 165,45 mg nilotinib gidroxloridi monigidrati, bu 150 mg nilotinibning suvsiz asosiga to‘g‘ri keladi yoki 220,6 nilotinib gidroxloridi, bu 200 mg nilotinib asosiga to‘g‘ri keladi;

yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, krospovidon, poloksamer 188, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati, jelatin, titan dioksidi (Ye171), temir (II) oksidi (Ye171), temir (III) oksidi (Ye172); 150 mg li kapsulalar uchun temir (II,III) oksidi (Ye172).

Ta‘rifi:

150 mg li kapsulalar: tarkibida oq rangdan sarg‘ish ranggacha bo‘lgan kukun qora rangli “NVR/BCR” yozuvi bo‘lgan qizil rangli qattiq tiniq bo‘lmagan jelatin kapsulalar.

200 mg li kapsulalar: tarkibida oq rangdan och-sariq ranggacha bo‘lgan kukun saqlovchi qizil rangli “NVR/TKI” yozuvi bo‘lgan och-sariq rangli qattiq tiniq bo‘lmagan jelatin kapsulalar.

Farmakoterapevtik guruhi: Antiplastik vositalar. Protein-tirozinkinaza ingibitorlari.

ATX kodi: L01XE08.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Nilotinib – ham xujayra tizimida va ham birlamchi leykemik xujayralarda filadelfiya xromasomasi bo‘yicha ijobiy ta‘sir qiluvchi Bcr-Abl onkoprotein Abl tirozinkinaza faolligini kuchli va selektiv ingibitoridir. Preparat ATF bog‘langan joyiga mustahkam birikishi hisobiga Bcr-Abl “erkin” turni kuchli ingibitori hisoblanadi, va Bcr-Abl ning imatinibga rezistent  mutasiya qiluvchi shaklining 33 dan 32 tasiga qarshi faollik saqlaydi. Shunday bioximik faollik oqibatida nilotinib surunkali mieloleykoz (SML) bo‘lgan pasientlardan olingan xujayra liniyalarida va birlamchi leykemik xujayralarda Filadelfiya xromasomasi bo‘yicha ijobiy bo‘lgan proliferasiyani tanlab ingibisiya qiladi va apoptozni induksiya qiladi. Sichqonlardagi SML modelida nilotinib peroral yuborilgandan so‘ng o‘sma massasini kamaytirishi va xayot davomiyligini uzaytirishi kuzatilgan.

Tasigna preparati ko‘pchilik boshqa tekshirilgan proteinkinazalarga, shu jumladan serinproteinkinaza (SRC), trombositar o‘sish omilidan tashqari (PDGF), tirozinkinazali faollik reseptori (Kit CSF-1R, DDR) va efrinreseptorli kinazalarga qarshi kuchsiz ta‘sir qiladi yoki ta‘sir qilmaydi, ularni preparat SML ni davolash uchun tavsiya etilgan terapevtik dozalarda ichga qabul qilganda erishiladigan konsentrasiyalarda ingibisiya qiladi (1-jadvalga qarang).

1-jadval

Nilotinibning kinazali profili (IC50nM fosforlanish)

Bcr-AblPDGFRKit
2069210

 

 

Farmakokinetikasi

So‘rilishi. Ichga qabul qilinganidan so‘ng nilotinib cho‘qqi konsentrasiyasiga 3 soat davomida erishadi; so‘rilishi taxminan 30% ni tashkil qiladi. Nilotinibning mutloq biokiraolishi aniqlanmagan. Preparatning ichga qabul qilinadigan eritmasiga nisbatan (rN 1,2 dan 1,3 gacha), kapsula shaklidagi nilotinibning nisbiy biokiraolishi taxminan 50% ni tashkil qiladi. Sog‘lom ko‘ngillilarda preparat ovqat bilan birga qabul qilinganda nilotinibning zardabdagi Smax va konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydoni (AUC), Tasigna preparati och qoringa qabul qilingandagiga nisbatan muvofiq 112% va 82% ga oshadi. Tasigna preparati ovqatdan so‘ng 30 minut yoki 2 soat keyin qo‘llanganida, nilotinibning biokiraolishligi muvofiq 29% va 15% ga oshadi. Nilotinibning so‘rilishi (nisbiy biokiraolishi) total gastroektomiya yoki me‘dani qisman rezeksiyasini o‘tkazgan pasientlarda muvofiq taxminan 48% va 22% ga pasayishi mumkin.

Taqsimlanishi. Nilotinib uchun “qon/plazma” nisbati 0,68 ni tashkil qiladi. In vitro eksperimentlarda olingan ma‘lumotlarga asosan, qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 98% ni tashkil qiladi.

Biotransformasiyasi. Asosiy metabolizmi yo‘llari oksidlanish va gidroksidlanish hisoblanadi. Qon zardobida asosiy aylanib yuruvchi komponent nilotinibdan iborat. Metabolitlaridan birontasi ham nilotinibning farmakologik faolligida ahamiyatli rol o‘ynamaydi.

Chiqarilishi. Radiofaol izotop bilan nishonlangan nilotinibning bir martalik dozasi sog‘lom ko‘ngilliklarga qo‘llanganidan keyin, dozaning 90% dan ko‘proq qismi 7 kun davomida asosan axlat bilan chiqariladi. Dozaning 69% asosiy modda sifatida o‘zgarmagan xolda chiqariladi.

Preparat sutkada bir marta dozalash tartibida qo‘llanganida ko‘p martalik dozalari farmakokinetikasini tahlillariga asoslanib aniqlangan sezilarli yarim chiqarilish davri taxminan 17 soatni tashkil qilgan. Turli pasientlarda nilotinibning farmakokinetikasini o‘zgaruvchanligi o‘rtacha darajadan yuqori darajagacha (% SV : 33%-43%) o‘zgarib turgan.

To‘g‘ri proporsional/teskari proporsional. Muvozanat xolatida nilotinibning ekspozisiyasi preparat sutkada bir marta 400 mg ortiq dozada qo‘llanganida tizimli ekspozisiyasini dozaga proporsional ravishda oshishiga nisbatan kamroq darajada dozaga bog‘liq bo‘lgan. Preparat sutkada ikki marta 400 mg dozada qo‘llanganida, nilotinibning sutkalik tizimli ekspozisiyasi muvozanat xolatida, sutkada bir marta 800 mg dozada qo‘llangandagiga nisbatan 35% ga yuqori bo‘lgan. Preparat sutkada 2 marta 400 mg dozada qo‘llanganida muvozanatli holatda nilotinibning tizimli ekspozisiyasi (AUC) sutkada ikki marta 300 mg dozada qo‘llangandagiga nisbatan  13,4% ga yuqori bo‘lgan. 12 oydan ortiq vaqt davomida kuzatilganida nilotinibning o‘rtacha qoldiq va maksimal konsentrasiyasi preparat 400 mg dan sutkada ikki marta qo‘llanganida 300 mg dan sutkada ikki marta qo‘llangandagiga nisbatan muvofiq taxminan 15,7% va 14,8% ga yuqori bo‘lgan. Preparatning dozasi sutkada ikki marta 400 mg dan sutkada ikki marta 600 mg gacha oshirilganida nilotinibning ekspozisiyasini ahamiyatli darajada oshishi kuzatilmagan.

Muvozanatli xolatga asosan 8-nchi kunida erishilgan. Nilotinibning birinchi dozasi va muvozanat xolati o‘rtasida, uning tizimli ekspozisiyasi 400 mg dozada sutkada bir marta qo‘llanganida taxminan ikki marta va 400 mg dan sutkada ikki marta qo‘llanganida 3,8 marta oshgan.

Nilotinib 400 mg bir martalik dozada 200 mg dan 2 kapsula ko‘rinishida, har bir kapsulaning ichidagisi bir choy qoshiq olma pyuresiga aralashtirilganida  200 mg dan 2 intakt kapsula ko‘rinishida qo‘llangandagiga bioekvivalent ekanligi tasdiqlangan.

Qo‘llanilishi

Birinchi marta surunkali mieloleykoz tashxisi qo‘yilganda Filadelfiya xromosomasi (Ph+  SML) musbat bo‘lgan katta yoshdagi pasientlarni davolash.

Rezistentligi yoki ilgarigi davolashni, shu jumladan imatinib bilan davolashni, o‘zlashtiraolmaydigan katta yoshdagi pasientlarda,  surunkali mieloleykozni (Ph+  SML) surunkali va tezlashgan fazasini (TF) davolash uchun qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolashni SML bo‘lgan pasientlarni davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor buyurishi kerak.

Agar klinik ko‘rsatmalar bo‘lsa, Tasigna preparatini eritropoetin yoki G-CSF kabi gemopoetik o‘sish omili preparatlari, shuningdek gidroksimochevina yoki anagrelid bilan majmuada buyurilishi mumkin.

Ph+SML-SF bo‘lgan pasientlarda Tasigna preparati bilan davolashga nisbatan javobning monitoringni, davolashga nisbatan yetarlicha bo‘lmagan javobni, javobni yo‘qolishini, pasient tomonidan davolashga keraklicha rioya qlinmasligini yoki boshqa dori vositalari bilan mumkin bo‘lgan o‘zaro ta‘sirini aniqlash uchun,  ham odatdagi, ham davolashining har qanday o‘zgarishlarida o‘tkazish kerak.

Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+SML-SF bo‘lgan pasientlarda preparatni dozalash

Tasigna preparatining tavsiya etilgan dozasi 300 mg ni tashkil qiladi sutkada ikki marta qabul qilinadi. Davolash davolashga nisbatan  javob reaksiyasi yo‘qolguncha davom ettiriladi.

Rezistentligi bo‘lgan yoki ilgarigi davolashni, shu jumladan imatinib bilan davolashni, o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan Ph+SML-SF va SML-F bo‘lgan pasientlarda preparatni  dozalash

Tasigna preparatining tavsiya etilgan dozasi 400 mg ni tashkil qiladi sutkada ikki marta qabul qilinadi. Davolash davolashga nisbatan javob reaksiyasi yo‘qolgunicha, davolash davom ettiriladi.

Kuzatish va dozaga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar

Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, EKG o‘tkazish tavsiya etiladi, uni 7 kundan keyin va klinik ko‘rsatmalar bo‘lganda takrorlash kerak. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin gipokaliemiya va gipomagniemiyani to‘g‘rilash, qondagi kaliy va magniyning darajasini esa davolash kursi davomida, ayniqsa elektrolitlar muvozanatini buzilish xavfi bo‘lgan pasientlarda, vaqti-vaqti bilan nazorat qilish kerak.

Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida qon zardobida xolesterinning darajasini oshishi xaqida xabarlar bor. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, davolash boshlanganidan so‘ng 3-nchi va 6-nchi oylarda, va, uzoq muddatli davolashda kamida har yili lipidlar profilini aniqlash kerak.

Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida qonda glyukozaning darajasini oshishi xaqida xabar berilgan. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin va davolanish vaqtida qonda glyukozaning darajasini aniqlash kerak.

O‘sma lizisi sindromi rivojlanishi mumkinligi tufayli, davolashni boshlashdan oldin klinik ahamiyatli degidratasiyani va siydik kislotasining yuqori darajasini to‘g‘rilash tavsiya etiladi.

Leykemiya bilan bog‘liq bo‘lmagan gematologik toksiklikni ko‘rinishlari, neytropeniya, trombositopeniya rivojlanishida, Tasigna preparatini qo‘llashni vaqtinchalik to‘xtatish va/yoki preparatning dozasini kamaytirish zarurati paydo bo‘lishi mumkin.

2-jadval

Neytropeniya va tormbositopeniyada dozaga tuzatish kiritish

Birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML surunkali fazasida 300 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganida.

 

SML surunkali fazasida rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda, 400 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganida

NMM*<1x109/l va/yoki trombo-

sitlar miqdori

<50 x 109/l

1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish.

2. NMM>1x109/l va/yoki trombositlar miqdori >50 x 109/l bo‘lganida 2 hafta davomida preparatni dastlabki dozada qo‘llashni tiklash.

3. Agar qon xujayralarining miqdori pastligicha qolsa, dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish talab qilinishi mumkin.

SML akselerasiya fazasida reziztentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda 400 mg dozada sutkada ikki marta qabul qilinganidaNMM*<0,5x109/l va/yoki trombo-

sitlar miqdori

<10 x 109/l

1. Tasigna preparatini qo‘llashni to‘xtatish va qon formulasini nazorat qilish.

2. NMM>1x109/l va/yoki trombositlar miqdori >20 x 109/l bo‘lganida 2 hafta davomida preparatni dastlabki dozada qo‘llashni tiklash.

3.Agar qon xujayralarining miqdori pastligicha qolsa, dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish talab qilinishi mumkin.

* NMM = neytrofillarning mutloq miqdori.

Klinik ahamiyatli, o‘rtacha og‘irlikdagi yoki og‘ir darajadagi nogematologik toksiklik rivojlanganida, toksik ko‘rinishlar yo‘qolganidan keyin sutkada bir marta 400 mg dozada tiklash bilan preparatni bekor qilish kerak.

Agar klinik nuqtai nazardan maqsadga muvofiq bo‘lsa, dozani 300 mg gacha (birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF) yoki 400 mg gacha (birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF yoki SML-AF davolashga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bilan) yana sutkada ikki martaga oshirishga urinib ko‘rish mumkin.

Zardob lipazasining darajasini oshishi. Lipazaning darajasi 3-4 darajagacha oshganda dozani sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish yoki preparatni qo‘llashni to‘xtatish kerak.

Zardob lipazasining darajasini har oy yoki klinik ko‘rsatmalarga qarab nazorat qilish kerak.

Bilirubin va jigar transaminazalarining darajasini oshishi. Bilirubin yoki jigar transaminazalarining darajasi 3-4 darajagacha oshganida, preparatning dozasini sutkada bir marta 400 mg gacha pasaytirish yoki qo‘llashni to‘xtatish kerak. Bilirubin va jigar transaminazalarining darajasini har oyda yoki klinik ko‘rsatmalar bo‘yicha nazorat qilish kerak.

Pasientlarning alohida guruhlari

Pediatrik populyasiya

Bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarda preparatning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Keksa pasientlar (65 yosh va undan kattalar)

Klinik tekshirishlarda ishtirok etganlarning qilgan (davolashga chidamlilik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+SML-SF va Ph+SML-SF  va SML-AF).taxminan 12% va 30% ni 65 yosh va undan kattalar tashkil ≥65 yoshli pasientlarda 18 yoshdan 65 yoshgacha bo‘lgan pasientlarga nisbatan preparatning samaradorligi va xavfsizligiga nisbatan ahamiyatli farqlar kuzatilmagan.

Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar

Buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar ishtirokida klinik tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Qon zardobida kreatininning konsentrasiyasi normaning yuqori chegarisidan 1,5 martadan yuqoriroq bo‘lgan pasientlar chiqarilgan klinik tadqiqotga kiritilmagan.

Nilotinib va uning metabolitlar buyraklar orqali chiqarilmasligi tufayli, buyrak faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlarda umumiy klirensini pasayishini kutishga asos yo‘q.

Jigar faoliyatini buzilishlari bo‘lgan pasientlar

Jigar faoliyatini buzilishining nilotinibning farmakokinetikasiga ta‘siri ahamiyatsiz. Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q deb hisoblanadi, lekin bunday pasientlarni ehtiyotkorlik bilan davolash kerak.

Yurak kasalliklari.

Yurakni nazorat qilib bo‘lmaydigan yoki og‘ir kasalliklari, bo‘lgan pasientlarni, shu jumladan yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti, dimlangan yurak yetishmovchiligi, nostabil stenokardiya yoki klinik ahamiyatli bradikardiyani o‘tkazgan pasientlar klinik tadqiqotlarga kiritilmagan. Yurakning jiddiy kasalliklari bo‘lgan pasientlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Qo‘llash usuli

Tasigna preparatini taxminan 12 soatlik interval bilan sutkada ikki marta qabul qilish kerak, preparatni ovqat vaqtida qabul qilish mumkin emas. Kapsulalar butun xolida suv bilan yutiladi. Preparatning dozasini qabul qilishdan oldin kamida 2 soat oldin va qabul qilgandan so‘ng kamida 1 soat davomida ovqatlanish mumkin emas.

Kapsulani butun holda yutolmaydigan pasientlar uchun har bir kapsulaning ichidagisini bir choy qoshiq olma pyuresiga to‘kish va darhol qabul qilish mumkin. Bir choy qoshiqdan ortiq olma pyuresi yoki boshqa mahsulotdan foydalanish mumkin emas.

Agar dozasini qabul qilish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, qo‘shimcha dozani qabul qilish mumkin emas, ammo preparatning navbatdagi dozasini odatdagidek qo‘llashni davom ettirish kerak.

 

Nojo‘ya ta‘sirlari

Nilotinibning xavfsizlik profili birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF bo‘lgan pasientlarda randomizasiyalangan, ochiq, faol nazoratli qiyosiy preparat bilan 3 faza o‘tkazilgan tadqiqotlarning, va Ph+ SML-SF va SML-SF bo‘lgan pasientlarda davolashga chidamlilik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda olinmagan ma‘lumotlarga asoslanadi, u keltirilgan ko‘rsatmalar uchun asos bo‘lib xizmat qilgan.

Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF

Quyida keltirilgan ma‘lumotlar, birinchi marta tashhis qo‘yilgan Ph+ SML surunkali fazasi bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan randomizasiyalangan klinik tadqiqotning III fazasida Tasigna preparatini tavsiya etilgan 300 mg dozada kuniga ikki marta (n=279) qo‘llashda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalarni aks ettiradi. Davolashning o‘rtacha davomiyligi 60,5 oy (0,1-70,8 oy diapazonida) tashkil qilgan.

Preparatga nisbatan tez-tez kuzatilgan nogematologik nojo‘ya reaksiyalar: toshma, qichishish, bosh og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, toliqish, alopesiya, mialgiya va qorinning yuqori qismidar og‘riq bo‘lgan. Ushbu nojo‘ya rekasiyalarning ko‘pchiligi og‘irligi bo‘yicha yengil yoki o‘rtacha (1 yoki 2 darajali) bo‘lgan. Qabziyat, diareya, terini qurushi, mushak spazmlari, artralgiya, qorin og‘hrig‘i, periferik shishlar, ko‘ngil aynishi va asteniya nisbatan kamroq (<10% va ≥5%) kuzatilgan va og‘irligi bo‘yicha yengil yoki o‘rtacha darajada, nazorat qilish mumkin bo‘lgan va ko‘pchilik hollarda dozani pasaytirishni talab qilmagan.

Plevral va perikardial suyuqliklar, ularni rivojlanishi sababidan qat‘iy nazar, Tasigna preparatini sutkada 2 marta 300 mg dozada qo‘llagan 2% va <1% pasientlarda kuzatilgan. Me‘da-ichakdan qon ketishi, ularni rivojlanishi sababidan qat‘iy nazar, xaqidagi xabarlar, 3% pasientlarda olingan.

Nilotinib tavsiya etilgan 300 mg dozada sutkada ikki marta ishlatilganida muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha davomiyligini o‘rtacha qiymati olingan boshlang‘ich darajasidan o‘zgarishi 6 sekundni tashkil qilgan. Nilotinibni 400 mg sutkada  ikki marta va 400 mg dozada sutkada 1 marta qabul qilgan guruhlarda muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha davomiyligi muvofiq 6 msek va 3 msek ni tashkil qilgan. Barcha guruhdagi pasientlarining birontasida ham QTcF ni mutloq davomiyligi 500 msek dan oshmagan, shuningdek ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasini ko‘rinishlari kuzatilmagan. QTcF ni boshlang‘ich darajadan 60 msek dan ko‘proq uzayishi 5 pasientda (300 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan pasientlarning guruhida va to‘rt bittasi va 400 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan pasientlarningto‘rttasida  guruhida) qayd etilgan.

Guruhlarning birontasida ham preparat bilan davolashda chap qorinchaning zarb fraksiyasi (CHQZF) <45% bo‘lgan pasientlar yoki CHQZF ni 15% va ko‘proq qiymatga mutloq pasayishi bo‘lgan pasientlar aniqlanmagan.

To‘satdan o‘lim hollari xaqida xabarlar bo‘lmagan.

Nilotinib 300 mg kuniga ikki marta qabul qilgan guruhda, gematologik nojo‘ya reaksiyalar mielosupressiya ko‘rinishlari: trombositopeniya (18%), neytropeniya (15%) va anemiya (8%) o‘z ichiga olgan.

Biokimyoviy nojo‘ya reaksiyalar alanin aminotransferazaning darajasini oshishi (24%), giperbilirubinemiya (16%), aspartat aminotransferazaning darajasini oshishi (12%), lipazaning darajasini oshishi (11%), qonda bilirubinning darajasini oshishi (10%), giperglikemiya (4%), giperxolesterinemiya (3%) va gipertrigliseridemiya (<1%) dan iborat bo‘lgan.

10% pasientlar preparatga nojo‘ya reaksiyalar kuzatilganligi tufayli davolashni to‘xtatganlar.

Davolashga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lgan Ph+ SML-SF va SML-AF pasientlar

Quyida keltirilgan ma‘lumotlar ilgari davolashga, shu jumladan imatinib bilan davolashga rezistentligi yoki o‘zlashtiraolmaslik kuzatilgan Ph+ SML-SF (n = 321) va SML-AF (n = 321) bo‘lgan 458 pasientlarda o‘tkazilgan ochiq, ko‘p markazli klinik tadqiqotda Tasigna preparati tavsiya etilgan 400 mg dozada kuniga ikki marta qo‘llashda kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalarni aks ettiradi.

Preparatga nisbatan  eng ko‘p (SML-SF va SML-AF  pasientlarning birlashtirilgan populyasiyasida ≥10%) nogematologik nojo‘ya reaksiyalar toshma, qichishishi, ko‘ngil aynishi, toliqish, bosh og‘rig‘i, qabziyat,  diareya, qusish va mialgiya  bo‘lgan. Ushbu nojo‘ya reaksiyalarning ko‘pchiligi yengil yoki o‘rtacha og‘irlikda bo‘lgan. Alopesiya, mushak spazmlari, ishtahani pasayishi, artralgiya, suyaklarda og‘riq, qorinda og‘riq, periferik shishlar va asteniya kamroq (<10% va ≥5%) kuzatilgan va og‘irligi bo‘yicha yengil va o‘rtacha (1 yoki 2 darajali) bo‘lgan.

Tasigna preparatini qabul qilgan pasientlarning 1% dan kamroq plevral va perikardial suyuqlik to‘planishi, shuningdek suyuqlikni tutilishi rivojlangan. Dimlangan yurak yetishmovchiligi 1% dan kamroq pasientlarda kuzatilgan. Me‘da-ichakdan qon ketishlari va MNT qon quyilishlar xaqidagi xabarlar muvofiq 1% va <1% pasientlarga nisbatan olingan.

500 msek dan yuqori QTcF intervali 4 pasientda (<1%) qayd etilgan. Ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasi (vaqtinchalik yoki turg‘un) kuzatilmagan.

Preparatning gematologik nojo‘ya reaksiyalari mielosupressiya ko‘rinishlarini: trombositopeniya (31%), neytropeniya (17%) va anemiya (14%) o‘z ichiga olgan. Nojo‘ya ko‘rinishlarni rivojlani oqibatida davolashni to‘xtatish surunkali fazasidagi (SF) 16% pasientlarda va akselerasiya fazasidagi (AF) 10% pasientlarda aniqlangan.

Preparatga nisbatan, u xabarlar eng ko‘proq bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar

Preparatga nisbatan nogematologik nojo‘ya reaksiyalar (laborator ko‘rsatgichlarni normadan siljishidan tashqari), Tasigna preparatini qo‘llash bilan o‘tkazilgan har bir klinik tadqiqotda, kamida 5% pasientlarga nisbatan olingan xabarlar quyida keltirilgan. Ular uchrash-tezligi bo‘yicha, eng ko‘p uchraydiganidan boshlab, quyidagi qoidalar yordamida tartibga keltirilgan: juda tez-tez (≥1/10) yoki tez-tez (≥1/100, ≤1/10). Ikki tadqiqotlarda Tasigna preparatining har qanday guruhi uchun eng ko‘p uchraydigan tezligi hisobga olingan.

Metabolizm va ovqatlanish tomonidan: tez-tez – ishtahani pasayishi1.

Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez – bosh og‘rig‘i.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan: juda tez-tez – ko‘ngil aynishi, qabziyat, diareya, qusish,  qorinning yuqori bo‘limlarida og‘riq; tez-tez – qorinda og‘riq, dispepsiya.

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan: juda tez-tez – toshma, qichishish,  alopesiya, terini qurushi; tez-tez – eritema.

Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: juda tez-tez – mialgiya, artralgiya; tez-tez – mushak spazmlari, suyaklarda og‘riq, oyoq-qo‘llarda og‘riq.

Umumiy xolat va qo‘llash usuli bilan bog‘liq bo‘lgan buzilishlar: juda tez-tez – toliqish; tez-tez – asteniya, periferik shishlar.

1Shuningdek anoreksiyani ham o‘z ichiga oladi.

Klinik tadqiqotlar davomida olingan qo‘shimcha ma‘lumotlar

Klinik tekshirishlar davomida Tasigna preparatini tavsiya etilgan dozalarda qabul qilgan pasientlarda 5% dan kamroq (tez-tez – ≥1/100 va <1/10; tez-tez emas – ≥1/1000 va <1/100; yakka ko‘rinishlar tezligi noma‘lum sifatida ko‘rsatilgan) tezlikda rivojlangan quyidagi nojo‘ya reaksiyalar xaqidagi xabarlar quyida keltirilgan. Bu nojo‘ya reaksiyalar, yuqorida ko‘rsatilgan ikki tadqiqotlarning ma‘lumotlariga muvofiq, ularning klinik ahamiyatiga qarab ko‘rsatilgan, va har bir mezon chegaralarida ulaning jiddiyligini kamayishi tartibida joylangan:

1.Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+ SML-SF 60 oylik taxlil

  1. Davolashga rezistent yoki o‘zlashtiraolmaslik Ph+ SML-SF va SML-AF (24 oylik taxlil).

Infeksiyalar va invaziyalar: tez-tez – follikulit, yuqori nafas yo‘llarini infeksiyalari (shu jumladan faringit, nazofaringit, rinit); tez-tez emas – pnevmoniya, bronxit, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari, gerpes virusli infeksiya, kandidoz (shu jumladan og‘iz bo‘shlig‘i kandidozi), gastroenterit; tezligi noma‘lum – sepsis, teri osti abssessi, anal abssess, furunkulyoz, oyoq panjalarining dermatofitiyasi, V gepatitini qayta faollashishi.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar: tez-tez – teri papillomasi; tezligi noma‘lum – og‘iz bo‘shlig‘i papillomasi, paraproteinemiya.

Qon va limfa tizimi tomonidan: tez-tez – leykopeniya, eozinofiliya, febril neytropeniya pansitopeniya, limfopeniya, tezligi noma‘lum – trombositopeniya, leykositoz.

Immun tizimi tomonidan: tezligi noma‘lum – o‘ta yuqori chezuvchanlik.

Endokrin tizimi tomonidan: kam hollarda – gipertireoz, gipotireoz; tezligi noma‘lum – ikkilamchi giperparatireoz, tireoidit.

Metabolizm va ovqatlanish tomonidan: juda tez-tez – gipofosfatemiya (shu jumladan qonda fosforning darajasini  kamayishi); tez-tez – elektrolitlar muvozanatini buzilishi (shu jumladan, gipomagniemiya, giperkaliemiya, gipokaliemiya, giponatriemiya, gipokalsiemiya, giperkalsiemiya, giperfosfatemiya), qandli diabet, giperglikemiya, giperxolesterinemiya, giperlipidemiya, gipertrigliseridemiya; tez-tez emas – podagra, degidratasiya, ishtahani kuchayishi, dislipidemiya; tezligi noma‘lum – giperurikemiya, gipoglikemiya.

Ruxiyat tomonidan: tez-tez – depressiya, uyqusizlik xavotirlik; tez-tezligi noma‘lum – dezorientasiya, ongni chalkashishi, amneziya, disforiya.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez – bosh aylanishi, periferik neyropatiya, gipesteziya, parasteziya; tez-tez emas – bosh miyaga qon quyilishi, insult, o‘tkinchi ishemik buzilishlar, ishemik insult, migren, xushdan ketish (shu jumladan sinkope), tremor, diqqatni buzilishi, giperssteziya; tez-tezligi noma‘lum – bosh miyada qon aylanishini buzilishi, bazilyar arteriya stenozi, miya shishi, ko‘ruv nervini nevriti, letargiya, dizesteziya, bezovta oyoqlar sindromi.

Ko‘rish a‘zolari tomonidan: tez-tez – ko‘zlarga qon quyilishi, periorbital shish, ko‘zlarni qichishishi, kon‘yunktivit, ko‘zlarni qurushi (shu jumladan kseroftalmiya); tez-tez emas – ko‘rishni yomonlashishi, ko‘rishni noaniqligi, ko‘rish o‘tkirligini pasayishi, qovoqlarni shishi, fotopsiya, giperemiya (skleral, kon‘yunktival, okulyar), ko‘zlarni ta‘sirlanishi, kon‘yunktivaga qon quyilishi; tezligi noma‘lum – ko‘ruv nervi diskini shishi, diplopiya, fotofobiya, ko‘zlarni shishi, blefarit, ko‘zlarda og‘riq, xorioretinopatiya, allergik kon‘yunktivit, ko‘z yuzasini kasalliklari.

Eshitish a‘zolari va labirint tomonidan: tez-tez – vertigo; tezligi noma‘lum – eshitishni yomonlashishi, quloqlarda og‘riq, quloqlarda shovqin.

Yurak tomonidan: tez-tez – stenokardiya, aritmiya (shu jumladan atrioventrikulyar blokada, yurakni xilpillashi, ekstrosistoliyalar, bo‘lmachalar fibrillyasiyasi, taxikardiya, bradikardiya), palpitasiya, EKG ma‘lumotlari bo‘yicha QT oraliqni uzayishi; tez-tez emas – yurak yetishmovchiligi, miokard infarkti, koronar arteriyalarning kasalliklari, yurakda shovqin, perikardial suyuqlik to‘planishi, sianoz; tezligi noma‘lum – yurak qorinchalari faoliyatini buzilishi, perikardit, yurakni zarb fraksiyasini pasayishi.

Qon tomirlar tizimi tomonidan: tez-tez – gipertenziya, yuzni qizib ketishi; tez-tez emas – gipertonik kriz, periferik arteriyalarni oklyuzion kasalligi, o‘zgarib turuvchi oqsoqlik, oyoq-qo‘llardagi arteriyalar stenozi, gematoma, ateroskleroz; tezligi noma‘lum – gemorragik shok, gipotenziya, tromboz, periferik arteriyalar stenozi.

Nafas, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan: tez-tez – hansirash, jismoniy harakatda hansirash, burundan qon ketishi, yo‘tal, disfoniya; tez-tez emas – o‘pka shishi, plevral suyuqlik to‘planishi, o‘pkaning interstisial kasalligi, plevrada og‘riq, plevrit, faringolaringeal og‘riq, tomoqni qichishishi; tezligi noma‘lum – o‘pka gipertenziyasi, xushtaksimon nafas, orofaringeal og‘riq.

MIY tomonidan: tez-tez – pankreatit, qorinda diskomfort, qorinni dam bo‘lishi, dispepsiya, disgevziya, meteorizm; tez-tez emas – me‘da-ichakdan qon ketishi, melena, og‘iz bo‘shlig‘ini yarasi, gastroezofageal reflyuks, stomatit, qizilo‘ngachda og‘riq, og‘izni qurishi, gastrit, tishlarni sezuvchanligi; tezligi noma‘lum – me‘da va ichak yarasini teshilishi, retroperitoneal qon ketishi, qonli qusish, me‘da yarasi, yarali ezofagit, qisman ichak tutilishi o‘tkazmasligi, enterokolit, gemorroy, diafragmaning qizilo‘ngach teshigini churrasi, rektal qon ketishi, gingivit.

Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan: juda tez-tez – giperbilirubinemiya (shu jumladan qonda bilirubinni oshishi); tez-tez – jigar faoliyatini buzilishi; tez-tez emas – gepatotoksiklik, toksik gepatit, sariqlik; tezligi noma‘lum – xolestaz, gepatomegaliya.

Teri va teri osti kletchatkasi tomonidan: tez-tez – tunda kuchli terlash, ekzema, eshakemi, eritema, gipergidroz, teri ostiga qon quyilishi, akne, dermatit (shu jumldan allergik, eksfoliativ, va xusunbuzar), terini qurushi; tez-tez emas – eksfoliativ toshma, melikamentoz toshmalar, terini og‘rishi, ekximoz, yuzni shishi;

 tez-tezligi noma‘lum – psoriaz, ko‘p shaklli eritema, tugunli eritema, terini yarasi, qo‘l-oyoq kaftlari eritrodiasteziyasi sindromi, petexiya, fotosesibilizasiya, qavariq, dermal kista, yog‘ bezlarini giperplaziyasi, teri atrofiyasi, teri rangini o‘zgarishi, terini kepaklanishi, terini giperpigmentasiyasi, terini gipertrofiyasi, giperkeratoz.

Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan: tez-tez – ko‘krak qafasida skelet-mushak og‘rig‘i, skelet-mushak og‘rig‘i, belda og‘riq, bo‘yin og‘rig‘i, yonboshda og‘riq, mushaklarni bo‘shligi; tez-tez emas – skelet- mushak  tangligi, bo‘g‘imlarni shishi; tezligi noma‘lum – artrit.

Buyrak va siydik chiqarish tizimi tomonidan: tez-tez – pollakiuriya; tez-tez emas – dizuriya, siyishga shoshilinch qistovlar, nikturiya; tezligi noma‘lum – buyrak yetishmovchiligi gematuriya, siydikni ushlolmaslik, xromaturiya.

Reproduktiv tizimi va sut bezlari tomonidan, tez-tez emas – sut bezlarida og‘riq, ginekomastiya, erektil disfunksiya, tezligi noma‘lum – sut bezlarini qattiqlashishi, menorragiya, sut bezi so‘rg‘ichlarini shishi.

Umumiy xolat va qo‘llash usuli bilan bog‘liq bo‘lgan buzilishlar: tez-tez – pireksiya, ko‘krak qafasida og‘riq (shu jumladan nokardiologik og‘riq), ko‘krak qafasida diskomfort, lohaslik; tez-tez emas – yuzni shishi, gravitasion shish, grippsimon kasalliklar, et uvishishi, tana haroratini o‘zgarishini xis qilish (shu jumladan qizib ketish hissi, sovuq qotish hissi); tezligi noma‘lum – lokal shish.

Tekshirish: juda tez-tez – alaninaminotransferazaning darajasini oshishi, aspartataminotransferazaning darajasini oshishi, lipazaning darajasini oshishi, xolesterin lipoproteinlarini oshishi (shu jumladan past zichlikdagi lipoproteinlar va yuqori zichlikdagi lipoproteinlar),, umumiy xolesterinni oshishi, qonda trigliseridlarning darajasini oshishi; tez-tez – gemoglobinni pasayishi, qonda amilazaning darajasini oshishi, gamma-glutamiltransferazaning darajasini oshishi, qonda kreatinfosfokinazaning darajasini oshishi, qonda alkalinfosfotazaning darajasini oshishi, qonda insulinning darajasini oshishi, tana vaznini kamayishi, tana vaznini oshishi, globulinning darajasini pasayishi; tez-tez emas – qonda laktatdegidrogenazaning darajasini oshishi, qonda mochevinaning darajasini oshishi; tezligi noma‘lum – troponining darajasini oshishi, qonda bog‘lanmagan bilirubinning darajasini oshishi, qonda insulinning darajasini pasayishi, qonda S-peptidning darajasini pasayishi, qonda qalqonsimon bezi oldi bezlari gormonining miqdorini oshishi bo‘lishi mumkin.

Laborator ko‘rsatgichlarni normadan siljishi

Qonning umumiy va biokimyoviy taxlillarining laboratoriya ko‘rsatgichlarini normadan klinik ahamiyatli yoki yaqqol siljishlari 3-jadvalda ko‘rsatilgan.

          Birinchi marta tashxis qo‘yilgan

Ph+ SML-SF

        Rezistentlik yoki    o‘zlashtiraolmaslik Ph+
 TASIGNA

300mg sutkada ikki

marta

N = 279%

TASIGNA

400mg sutkada ikki

marta

N = 277%

GLIVEK

400mg sutkada bir

marta

N = 280%

  SML-SF

N = 321%

 SML-LF

N = 137%

Qonni umumiy taxlili ko‘rsatkichlari     
Mielosupressiya:     
Neytropeniya1211223142
Trombositopeniya101293042
Anemiya4561127
Biokimyoviy ko‘rsatkichlar     
Kreatininni

Oshishi

00<11<1
Lipazani oshishi91041818
AST ni oshishi13132
ALT ni oshishi49344
Gipofosfatemiya810101715
Bilirubinni

(umumiy) oshishi

49<179
Glyukozani oshishi77<1126
Xolesterinni

(umumiy) oshishi

010**
Trigliseridlar-

ni oshishi

0<10**

* ko‘rsatkich aniqlanmagan.

Chuqur barqaror malekulyar javob reaksiyasiga erishilgan Ph+ SML-SF bo‘lgan pasientlarda davolashni to‘xtatish.

Tasigna preparati bilan davolash to‘xtatilgandan so‘ng remissiya davrida pasientlarda davolash to‘xtatilgunigacha bo‘lgan davrga nisbatan skelet-mushak tizimi tomonidan quyidagi noxush simptomlar xususan: mialgiya, qo‘l-oyoqlarda og‘riq, bo‘g‘imlarda og‘riq, suyaklarda og‘riq, belda og‘riq yoki skelet-mushak og‘rig‘i ko‘proq kuzatilishi mumkin.

Postmarketing xabarlar va adabiyotlarda keltirilgan nojo‘ya reaksiyalar (tezligi noma‘lum)

Quyidagi nojo‘ya reaksiyalar Tasigna preparatini postmarketing qo‘llash tajribasida spontan xabarlar orqali, adabiyotlardan, keng imkoniyatli dasturlar va global qayd etish tadqiqotlariga k mansub bo‘lmagan klinik tadqiqotlardan olingan.

Ushbu reaksiyalar xaqida xabarlar uchrash tezligi noma‘lum va aniqlanmagan miqdordagi shaxslar guruhidan ixtiyoriy ravishda olinganligi tufayli nojo‘ya reaksiyalarning ishonchliligini baholash va uchrash tezligini yoki nilotinibni qo‘llash bilan o‘zaro bog‘liqligini aniqlash imkoni har doim ham bo‘lmagan.

Tezligi noma‘lum – o‘sma lizisi sindromi bo‘lishi mumkin.

 

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Nilotinibga yoki yordamchi moddalaridan birortasiga yuqori sezuvchanlik bo‘lganida qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Nilotinib asosan jigarda metabolizmga uchraydi, shuningdek ko‘pchilik preparatlarning eflyuks nasosi, R-glikoproteni (Pgp) ning substrati hisoblanadi. Shunday qilib, nilotinibni so‘rilishi va keyinchalik tizimli so‘rilgan nilotinibni chiqarilishiga CYP3A4 va/yoki Pgp ni ingibisiya qiluvchi preparatlar ta‘sir qilishi mumkin.

Qon zardobida nilotinibning konsentrasiyasini oshirishi mumkin bo‘lgan preparatlar

Klinik tadqiqotlarning I fazasi nilotinib imatinib (Pgp va CYP3A4 ni substrati va moderatori) bilan majmuada buyurilgan, bunda har ikkala preparat ham  CYP3A4 va/yoki Pgp ga kuchsiz ingibisiya qiluvchi ta‘sir ko‘rsatgan. Har ikkala preparat bir vaqtda qo‘llanganida imatinibning AUC 18-39% ga, nilotinibning AUC esa – 18-40% ga oshgan. CYP3A4 ning kuchli ingibitori ketokonazol bilan bir vaqtda qo‘llanganida nilotinibning biokiraolishligi sog‘lom ko‘ngillilarda 3 marta oshgan. Shunday qilib, CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari (shu jumladan ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin va telitromisin, lekin ular bilan cheklanmasdan) bilan bir vaqtda qo‘llash saqlanish kerak. CYP3A4 ga ingibisiya qiluvchi ta‘siri bo‘lmagan yoki minimal bo‘lgan muqobil yondosh dori vositalarini davolashni qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak.

Qon zardobida nilotinibning konsentrasiyasini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preeparatlar

CYP3A4 ning induktori – rifampisin sutkada 600 mg dozada 12 kun davomida sog‘lom ko‘ngillilarga qo‘llanganida, nilotinibning tizimli ekspozisiyasi (AUC) taxminan 80% ga pasaygan.

CYP3A4 faolligini induktorlari nilotinibning metabolizmini oshirib, shu orqali, uning plazmadagi konsentrasiyasini pasaytirishi mumkin. CYP3A4 ning induktorlarini (masalan, fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital va dalachoy) bir vaqtda qo‘llash, nilotinibning ekspozisiyasini pasaytirishi mumkin. Pasientlarga CYP3A4 induktorlarini qo‘llash ko‘rsatilganida, fermentlarni induksiya qilish xususiyati kamroq ifodalangan muqobil vositalarni qo‘llash imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak.

Nilotinibga rN bo‘lgan  yuqori da eruvchanligi kamroq bilan rN ga bog‘liq eruvchanlik xos. Sog‘lom shaxslarga ezomeprazol sutkada 40 mg dan 5 kun davomida qo‘llanganida, me‘da shirasining rN ahamiyatli darajada oshgan, lekin nilotinibning so‘rilishi birozgina pasaygan (Smax ni 27% ga va AUCOo-∞ ni 34% ga pasayishi) kuzatilgan. Zarurat bo‘lganida Tasigna preparatini ezomeprazol yoki proton pompasining boshqa ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin.

Sog‘lom ko‘ngillilarda o‘tkazilgan tadqiqotda Tasigna preparatining 400 mg bir martalik dozasi famotidin preparatini qabul qilishdan 2 soat oldin va 10 soat keyin buyurilganida nilotinibning farmakokinetikasida xech qanday ahamiyatli o‘zgarishlar kuzatilmagan. Shunday qilib N2-gistamin reseptorlarining blokatorini bir vaqtda buyurish zarurati bo‘lganida, u Tasigna preparatining dozasini qabul qilishdan taxminan 10 soat oldin va 2 soatdan keyin yuborilishi mumkin.

Shuningdek yuqorida ko‘rsatilgan tadqiqotda Tasigna preparatining 400 mg bir martalik dozasini qabul qilishdan 2 soat oldin yoki keyin antasidni (alyuminiy gidroksidi/magniy gidroksidi/semitikon) qabul qilish ham nilotinibning farmakokinetikasini o‘zgartirmagan. Shuning uchun, agar zarurat bo‘lsa, Tasigna preparatining dozasini qabul qilishdan taxminan 2 soat oldin va taxminin 2 soat keyin antasidni yuborish mumkin.

Tizimli konsentrasiyasiga nilotinib ta‘sir qilishi mumkin bo‘lgan preparatlar

Nilotinib in vitro sharoitlarida CYP2C9 uchun eng past Ki qiymatiga ega bo‘lgan (Ki = 0,13 mikroM), CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 va UGT1A1 ning raqobatli ingibitori sifatida belgilangan.

SML bo‘lgan pasientlarga nilotinib 400 mg dan kuniga 2 marta 12 kun davomida qo‘llanganida midazolam (CYP3A4 ning substrati ) ning tizimli ekspozisiyasi ichga qabul qilinganida 2,6 marta oshgan. Nilotinib CYP3A4 ning o‘rtacha ingibitori hisoblanadi. Demak, CYP3A4 tomonidan birlamchi metabolizmga uchraydigan boshqa preparatlar (masalan, GMG-KoA reduktazaning ba‘zi ingibitorlari) ning tizimli ekspozisiyasi nilotinib bilan birga qo‘llanganda oshishi mumkin. Nilotinib va tor terapevtik indeksga ega bo‘lgan CYP3A4 substratlari (jumladan alfentanil, siklosporin, digidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus va takrolimus) ammo cheklamasdan muvofiq monitoring va dozasiga tuzatish kiritish talab etilishi mumkin.

Sog‘lom shaxslar ishtirokidagi tekshirishda nilotinibni klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda  CYP2C9 ning sezgir substrati – varfarinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga ta‘sir qilish qobilyati aniqlanmagan.

Tasignani antikoagulyant samarani kuchayishisiz varfarin bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin.

Antiaritmik preparatllar va QT intervalini uzaytirishi mumkin bo‘lgan boshqa dori vositalari

Antiaritmik preparatlar (jumladan amiodaron, dizopiramid, prokainamid, xinidin va sotalol ammo cheklamasdan), va QT intervalini uzayishini chaqirishi mumkin bo‘lgan boshqa dori vositalari (jumladan xloroxin, xalofantrin, klaritromisin, galoperidol, metadon, moksifloksasin, bepridil va pimozidni, ammo ular bilan cheklamasdan) bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak.

Maxsus ko‘rsatmalar

Mielosupressiya

Tasigna preparatini qo‘llash bilan davolash ko‘pincha trombositopeniya, neytropeniya va anemiya (Milliy rak institutining toksiklikni umumiy mezonlariga [NCI CTC] muvofiq ¾ daraja) bilan kechadi. Bunday xolatlarni uchrash-tezligi SML bo‘lgan pasientlarda, imatinibga rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganida, xususan SMI-AF bo‘lgan pasientlarda yuqori bo‘ladi. Qonni kengaytirilgan taxlilini birinchi 2 oy davomida har ikki haftada va so‘ngra har oyda yoki klinik ko‘rsatmalar o‘tkazish kerak. Ko‘pchilik hollarda mielosupressiya qaytuvchan bo‘ladi va Tasigna preparatini qo‘llashni vaqtinchalik to‘xtatish yoki dozani pasaytirish bilan boshqariladi.

QT intervalini uzayishi

In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda olingan ma‘lumotlar, nilotinib yurak qorinchalarida repolyarizasiya fazasini (QT intervali) uzaytirishi mumkinligidan dalolat beradi. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan Ph+SML-SF surunkali fazasi bo‘lgan pasientlar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlarning III fazasi, muvozanat bosqichida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha qiymatini boshlang‘ich darajadan o‘zgarishi, Nilotinibni 300 mg dan sutkada ikki marta qabul qilgan guruhida kuzatilgan va 6msek ni tashkil qilgan. Tavsiya etilgan 300 mg dozada sutkada ikki marta qo‘llanganida bironta ham pasientda QTcF ni 480 msek dan yuqori mutlaq qiymati, shuningdek ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasini ko‘rinishlari qayd etilmagan.

Klinik tadqiqotlarning II fazasi SML ning surunkali yoki akselerasiya fazasida imatinibga nisbatan rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda nilotinib 400 mg dan sutkada 2 marta qo‘llanganda muvozanat xolatida QTcF intervalini vaqt bo‘yicha o‘rtacha qiymatini boshlang‘ich darajasidan o‘zgarishi muvofiq 5 va 8 msek ni tashkil qilgan. QTcF 500 msek dan yuqori qiymati, 4 pasientda (<1% pasientlar) qayd etilgan.

Sog‘lom ko‘ngilliklar ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotlar vaqtida pasientlardagi ekspozisiyasi bilan bir xil bo‘lgan ekspozisiyada, QTcF ni boshlang‘ich darajadan  vaqt bo‘yicha o‘rtacha qiymatini o‘zgarishi, plasebo  hisobga olinmaganda 7 msek ni tashkil qilgan (DI ± 4 msek.). Bironta ham ishtirokchida QTcF  uzunligi 450 msek dan yuqori bo‘lmagan. Bundan tashqari, tadqiqotlar vaqtida klinik ahamiyatli aritmiyalar qayd etilmagan. Xususan, ikki tomonga yo‘nalgan qorinchalar taxikardiyasining (vaqtinchalik yoki turg‘un) epizodlari kuzatilmagan.

Tasigna preparatini – ovqat bilan birga va/yoki CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari bilan va/yoki QT ni uzaytirish xususiyatiga ega bo‘lgan dori preparatlari bilan noto‘g‘ri qo‘llangan hollarda, QT intervalini ahamiyatli darajada uzayishi mumkin; Demak birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Gipokaliemiya va gipomagniemiyani mavjud bo‘lishi bu samarani qo‘shimcha kuchaytirishi mukkin.

QT oraliq uzaygan yoki QT ni uzayish xavfi yuqori bo‘lgan pasientlar Tasigna preparatini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, xususan:

  • QT uzayish sindromi bo‘lganida;
  • yurakni nazorat qilib bo‘lmaydigan yoki og‘ir kasalliklari bo‘lgan, shu jumladan yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti, dimlangan yurak yetishmovchiligi, nostabil stenokardiya yoki klinik ahamiyatli bradikardiya bo‘lganida;

To‘satdan o‘lim

Klinik tadqiqot vaqtida  SML surunkali fazasi yoki akselerasiya fazasi bo‘lgan pasientlarda imatinibga nisbatan rezistentlik yoki o‘zlashtiraolmaslik bo‘lganda, anamnezda yurak kasalliklari yoki ahamiyatli darajadagi kardiologik xavf omillari bo‘lganda, to‘satdan o‘limni kam hollari (0,1 dan 1% gacha) xaqida xabar olingan. Yondosh kasalliklar, shu jumladan bir vaqtda dori vositalari bilan davolashni talab qiladigan xavfli o‘smalar ko‘p kuzatilgan. Qorinchalar repolyarizasiyasijarayonini  buzilishi ham o‘limga olib keluvchi omil bo‘lishi mumkin. Postmarketing ma‘lumotlariga asoslanib, yiliga pasient preparatni ekspozisiyasi “to‘satdan o‘lim” spontan xabarlar  aniqlangan tezligini ko‘rsatgichi 0,02% yiliga pasientni tashkil qiladi. Birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML ni surunkali fazasi bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarning III fazasida  to‘satdan o‘lim hollari xaqida xabar berilmagan.

Yurak-qon tomir ko‘rinishlari

Yurak-qon tomir ko‘rinishlari birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML bo‘lgan bemorlarda nilotinibni qo‘llash bilan o‘tkazilgan randomizasiyalangan tadqiqotlarining III fazasida qayd qilingan va post-marketing hisobotlarda kuzatilgan. O‘rtacha davolash davomiyligi 60,5 oy bo‘lgan klinik tadqiqotlarda, yurak-tomir ko‘rinishlarning ¾ darajasi periferik arteriyalarning okklyuzion kasalliklari (300 mg va 400 mg kuniga ikki marta qabul qilganda muvofiq 1,4% va 1,1%), yurak ishemik kasalligi (300 mg va 400 mg kuniga ikki marta qabul qilganda muvofiq 2,2% va 6,1%) va ishemik qon tomir ko‘rinishlarni (kuniga 300 mg va 400 mg ikki marta qabul qilganda muvofiq 1,1% va 2,2%) o‘z ichiga olgan. Agar yurak-qon tomir ko‘rinishlarning o‘tkir belgilari yoki simptomlari paydo bo‘lsa, pasientlar darhol shifokorga murojaat qilishlari kerak. Pasientlarning yurak-qon tomir tizimini xolati baxolanishi va yurak-qon tomir tizimi tomonidan kuzatiladigan xavf omillari Tasigna preparati bilan davolanish vaqtida, standart tavsiyalarga muvofiq kuzatilishi va nazorat qilinishi kerak.

Organizmda suyuqlikni tutilishi

Plevrada suyuqlik to‘planishi, o‘pka shishi, va perikardda suyuqlik to‘planishi kabi organizmda suyuqlikni tutilishini og‘ir shakllari, birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan tadqiqotning III fazasida kam (0,1 dan 1% gacha) kuzatilgan. Bunday ko‘rinishlar post-marketing hisobotlarda kuzatilgan. Tana vaznini ko‘zda tutilmagan tez oshib borishi sinchiklab o‘rganish kerak. Nilotinib bilan davolanish vaqtida organizmda suyuqlikni ahamiyatli tutilishi belgilari paydo bo‘lganida, bu ko‘rinishning sababini baholash va pasientga muvofiq davolashni buyurish kerak.

 

V gepatiti virusini qayta faollashishi

V gepatiti virusini surunkali tashuvchilari hisoblangan pasientlarda, nilotinib kabi BCR-ABL tirozinkinaza ingibitorlari  bilan davolash kursini o‘tgandan so‘ng V gepatiti virusi qayta faollashishi mumkin. Ba‘zi hollarda,  BCR-ABL tirozinkinaza ingibitorlari guruhiga mansub preparatlar qo‘llanganida V gepatitini qayta faollashishi o‘tkir buyrak yetishmovchiligi yoki fulminant gepatitni chaqirgan, ular o‘z navbatida jigarni ko‘chirib o‘tkazish zaruriyatiga yoki o‘limga olib kelgan.

Nilotinib bilan davolashni boshlashdan oldin pasientlar V gepatitini borligiga tekshiruvdan o‘tishlari kerak. Nilotinib preparatini qabul qilayotgan pasientlar, ularda surunkali virus tashuvchilikni aniqlash maqsadida V gepatiti borligiga  tekshiruvdan o‘tishlari kerak. Nilotinib bilan davolanish vaqtida, davolashni boshlashdan oldin V gepatiti virusi sero-musbat bo‘lgan pasientlar (shu jumladan kasallikni faol bosqichidagi pasientlar) va V gepatitiga sinama natijalari musbat bo‘lgan pasientlarga jigar kasalliklari bo‘yicha va V gepatitini davolash tajribasiga ega bo‘lgan mutaxassisning maslaxati kerak. Nilotinib bilan davolash talab etilgan V gepatiti virusini tashuvchilarda, preparat bilan butun davolash davomida va davolash tugaganidan so‘ng bir necha oy davomida faol V gepatitining belgilari va simptomlarini paydo bo‘lishini yaxshilab nazorat qilish kerak.

Laborator tekshirishlari va monitoring

Qondagi lipidlar

Birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarning III fazasida 400 mg nilotinibni kuniga 2 marta olgan 1,1% pasientlarda, umumiy xolesterinning  darajasini ¾ darajaga oshishi kuzatilgan, ammo xolesterinning darajasini bunday oshishi, nilotinibni 300 mg kuniga 2 marta qabul qilgan pasientlar guruhida kuzatilmagan. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin, davolash boshlangandan keyin 3-nchi va 6-nchi oylarda, va uzoq muddatni davolashda, har yili  kamida lipidlar profilini baxolash tavsiya etiladi. Agar lipidlarning miqdorini pasaytiruvchi preparatlarni qo‘llash talab etilsa, iltimos, davolashni boshlashdan oldin boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘sir qilish mumkinligini diqqat bilan o‘rganish kerak, chunki xolesterinning darajasini pasaytiruvchi ko‘pgina preparatlar ham CYP3A4 orqali metabolizmga uchraydi.

Qondagi glyukoza

Birinchi marta tashxis qo‘yilgan SML bo‘lgan pasientlarda o‘tkazilgan pasientlarda III fazasida nilotinibni kuniga 400 mg 2 marta qabul qilgan 6,9% pasientlarda, qonda glyukozaning darajasini 3/4 darajagacha oshishi, nilotinib 300 mg dan kuniga ikki marta  qabul qilgan 7,2% pasientlarda qonda glyukozaning darajasini  ¾ darajaga oshishi kuzatilgan. Tasigna preparati bilan davolashni boshlashdan oldin glyukozning darajasini baxolash, davolash vaqtida va klinik ko‘rsatmalarga qarab, nazorat qilish tavsiya etiladi. Agar natijalar davolashni talab etsa, shifokor klinik amaliyotning mahalliy  standartlari va davolash bo‘yicha qo‘llanmalarga rioya qilishi kerak.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri

Tasigna preparatini CYP3A4 ning kuchli ingibitorlari va antiaritmik preparatlar kabi QT oraliqni uzayishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan dori vositalari bilan birga buyurishdan saqlanish kerak. Agar bu vositalardan birontasini davolash talab etilsa, Tasigana preparati bilan davolashni iloji boricha to‘xtatib turish tavsiya etiladi. Agar Tasigna preparati bilan davolashni vaqtinchalik to‘xtatib turish mumkin bo‘lmasa, QT intervalini uzayishini aniqlash uchun pasientning xolatini sinchiklab kuzatish ko‘rsatilgan.

Tasigna preparatini CYP3A4 ning kuchli induktorlari bo‘lgan moddalar bilan bir vaqtda qo‘llash, nilotinibning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli pasayishiga olib kelishi mumkin. Shunday qilib, Tasigna preparati qabul qilayotgan pasientlarda bir vaqtda buyurilganda, CYP3A4 ni induksiya qilish xususiyati kamroq ifodalangan muqobil terapevtik vositalarni tanlash kerak.

 

Ovqatning ta‘siri

Ovqat nilotinibning biokiraolishini oshiradi. Tasigna preparatini ovqat bilan birga qabul qilish mumkin emas, balki ovqatlanishdan so‘ng 2 soat o‘tgach qabul qilish kerak. Preparatning dozasi qabul qilingandan so‘ng, kamida bir soat davomida ovqatlanish mumkin emas. Greypfrut sharbati va CYP3A4 ni ingibisiya qilish xususiyati ma‘lum bo‘lgan boshqa ovqat maxsulotlarni iste‘mol qilishdan har doim saqlanish kerak.

Jigar faoliyatini buzilishi

Jigar faoliyatini buzilishini nilotinibning farmakokinetikasiga ta‘siri ahamiyatsiz darajada. Nilotinibning bir martalik dozasini qo‘llash jigar faoliyatini yengil , o‘rtacha va og‘ir darajada buzilishi bo‘lgan pasientlarda AUC ni jigar faoliyati normal bo‘lgan pasientlarning nazorat guruhiga nisbatan muvofiq 35%, 35% va 19% ga oshishiga olib kelgan. Nilotinibning muvozanat xolatdagi taxminiy Smax, muvofiq 29%, 18% va 22% ga oshishini ko‘rsatgan. Alanintransaminaza (ALT) va/yoki aspartattransaminaza (AST) ning darajasi normaning yuqori chegarasidan >2,5 marta (yoki kasallik bo‘lganda >5 marta) yuqori  bo‘lgan, va/yoki umumiy bilirubinning darajasi normaning yuqori chegarasidan >1,5 marta yuqori bo‘lgan pasientlar klinik sinovga kiritilmagan.

Nilotinibning metabolizmi asosan jigarda yuz beradi. Shuning uchun jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi.

Zardob lipazasi

Zardob lipazasining darajasini oshishi kuzatilgan. Anamnezida pankreatit bo‘lgan pasientlarda pareparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash tavsiya etiladi. Lipazaning darajasini oshishi abdominal simptomlari bilan birga kechganida, preparatni qo‘llashni to‘xtatish va pankreatitni istisno qilish uchun muvofiq diagnostik tekshiruvlar o‘tkazish kerak.

Total gastroektomiya

Total gastroektomiyani o‘tkazgan pasientlarda nilotinibning biokiraolishi past bo‘lishi mumkin. Bunday pasientlarning xolatini ko‘proq kuzatish masalasini ko‘rib chiqish kerak.

O‘sma lizisi sindromi

O‘sma lizisi sindromi (O‘LS) bo‘lishi ehtimolida Tasigna bilan davolashni boshlashdan oldin, klinik ahamiyatli degidratasiyani to‘g‘irlash va siydik kislotasining yuqori darajasi bilan bog‘liq bo‘lgan xolatni davolash tavsiya etiladi.

Laktoza

Kapsulalar tarkibida laktoza saqlaganligi tufayli, galaktozani o‘zlashtiraolmaslik, og‘ir darajadagi laktaza tanqisligi yoki glyukoza-galaktozani molabsorbsiya sindromi kabi kam uchraydigan naslik kasalliklari bo‘lgan pasientlarga Tasigna preparati tavsiya etilmaydi.

Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llanishi

Tug‘ruq yoshidagi ayollar. Tasigna preparati qo‘llanganida va davolash tugaganidan so‘ng ikki hafta davomida tug‘ruq yoshidagi ayollar yuqori-samarali homiladorlikka qarshi vositalardan foydalanishlari kerak.

Homiladorlik. Homilador ayollarga Tasigna preparatini qo‘llashga nisbatan muvofiq ma‘lumotlar yo‘q. Xayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar teratogenlik yo‘qligini ko‘rsatdi, lekin onada toksiklikni chaqiruvchi dozalarda qo‘llanganida embrio- va fetotoksiklik kuzatilgan. Tasignani qo‘llash zarurati bo‘lgan hollardan tashqari, homiladorlik vaqtida preparatni qo‘llash mumkin emas. Agar preparat homiladorlik vaqtida qo‘llansa, pasient homila uchun kuzatilishi mumkin bo‘lgan xavf xaqida xabardor qilingan bo‘lishi kerak.

Emizish davri. Nilotinibni odamning ko‘krak sutiga ajralib chiqishi noma‘lum. Xayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, preparat ko‘krak sutiga ajralib chiqishini ko‘rsatdi. Tasigna preparati bilan davolanish davrida ayollar emizishlari mumkin emas, chunki bola uchun xavf mavjudligini istisno qilish mumkin emas.

Fertillik. Odam uchun tavsiya etilgan dozadan taxminan 5 marta ortiq, eng yuqori tekshirilayotgan dozada qo‘llanganida, spermatozoidlarning soni/xarakatchanligiga va erkak va urg‘ochi kalamushlarning fertilligiga ta‘siri aniqlanmagan.

Avtotransportni boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlashda reaksiya tezligiga ta‘sir qilish xususiyati

Nilotinibni avtotransport va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘sirini o‘rganish bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Bosh aylanishi, ko‘rishni yomonlashishi yoki avtotransport vaosital

Analoglar
TASIGNA kapsula 150 mg N28
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:nilotinib
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG Швейцария, произведено: Novartis Pharma Stein AG
Ishlab chiqaruvchining dorilari
SANDOSTATIN inyeksiya uchun eritma 0,1 mg/ml 1 ml N5
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Oktreotid
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
Narx: 126 000 so'mdan Batafsil
FEMARA plyonka qobiqli tabletkalar 2,5 mg N30
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Letrozol
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
Narx: 130 000 so'mdan Batafsil
DJAKAVI tabletkalar 20 mg N56
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Ruksolitinib
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
DJAKAVI tabletkalar 15 mg N56
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Ruksolitinib
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
GLIVEK tabletkalar qobiqli 400 mg N30
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Imatinib
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
AFINITOR tabletkalar 10 mg N30
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Everolimus
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
KSOLAR kukun uchun ineksionnogo eritmasi 150 mg N1
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:omalizumab
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
SANDOSTATIN inyeksiya uchun eritma 0,05 mg/ml 1 ml N5
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Oktreotid
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
DJAKAVI tabletkalar 5 mg N56
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Ruksolitinib
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
AFINITOR tabletkalar 5 mg N30
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:Everolimus
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
SIMULEKT Liofilizat tayyorlash uchun inyeksiya uchun eritma/infuziy 20 mg N1
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:baziliksimab
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
ZOMETA infuziya eritmasini tayyorlash uchun konsetrat 4 mg/5 ml 5 ml N1
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Faol modda:zolendronovaya kislota
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
EKSIDJAD tabletkalar dispergiruemie 500 mg N28
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG
EKSIDJAD tabletkalar dispergiruemie 250 mg N28
  • Ishlab chiqarilish joyi:Shveytsariya
  • Ishlab chiqaruvchi:Novartis Pharma AG, Швейцария произведено: Novartis Pharma Stein AG