Bikalutamid

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

BIKALUTAMID

BICALUTAMIDE

Preparatning savdo nomi: Bikalutamid

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): bikalutamid (bicalutamide)

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi

Har bir plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 50 mg yoki 150 mg bikalutamid;

yordamchi moddalar: laktoza monogidrati (sut qandi), kartoshka kraxmali, natriy karboksimetilkraxmal, povidon K 25 (polivinilpirrolidon K 25), magniy stearati, kolloid kremniy dioksidi;

qobig‘ining tarkibi: Advantiya Praym 190100VA01 [gipromelloza, titan dioksidi, makrogol (polietilenglikol)].

Ta‘rifi: oq rangli, dumaloq, ikki tomonlama qavariq, plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi vosita. antiandrogen.

ATX kodi: L02BB03

Farmakologik hususiyatlari

Farmakodinamikasi

Bikalutamid asosan (R)-enantiomerining nosteroid antiandrogen faollikka ega bo‘lgan rasemik aralashmasidir, boshqa endokrin faollikka ega emas. Bikalutamid androgen reseptorlari bilan bog‘lanadi va, genlarning ekspressiyasini faollashtirmay, androgenlarning rag‘batlantiruvchi ta‘sirini susaytiradi. Buning natijasida, prostata bezining havfli o‘smalarini regressiyasi kuzatiladi.

Bikalutamidni qabul qilishni to‘xtatish ba‘zi pasientlarda “androgenlarni bekor qilish klinik sindromi” ni rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Farmakokinetikasi

Ichga qabul qilinganidan so‘ng me‘da-ichak yo‘llaridan tez va to‘liq so‘riladi. Ovqatlanish preparatni so‘rilishiga ta‘sir qilmaydi.

(S)-enantiomeri (R)-enantiomeriga nisbatan organizmdan ancha tez chiqariladi, oxirgisining yarim chiqarilish davri – taxminan 7 kunni tashkil etadi.

Bikalutamid har kuni qabul qilinganida plazmada (R)-enantiomerining konsentrasiyasi yarim chiqarilish davrini uzayishi oqibatida taxminan 10 marta oshadi, bu preparatni sutkada bir marta qabul qilish imkonini beradi.

Bikalutamid 50 mg dozada har kuni qabul qilinganida plazmada (R)-enantiomerining muvozanatli konsentrasiyasi taxminan 9 mkg/ml ni tashkil etadi. Bikalutamid 150 mg dozada har kuni qabul qilinganida plazmada (R)-enantiomerining muvozanatli konsentrasiyasi taxminan 22 mkg/ml ni tashkil etadi. Muvozanatli holatda qonda aylanib yurgan barcha enantiomerlarining taxminan 99% ni faol (R)-enantiomeri tashkil etadi.

Pasientning yoshi, buyrak faoliyatini buzilishi, jigar faoliyatini yengil va o‘rtacha darajada buzilishi (R)-enantiomerining farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi. Jigar faoliyatini og‘ir darajadagi buzilishlari bo‘lgan bemorlarda plazmadan (R)-enantiomerini eliminasiyasini sekinlashishi xususida ma‘lumotlar mavjud.

Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi yuqori (rasemik aralashmasi uchun 96%, (R)-enantiomeri uchun 99,6%). Jigarda jadal metabolizmga uchraydi (oksidlanish va glyukuron kislotasi bilan kon‘yugatlar hosil bo‘lishi orqali metabolizmga uchraydi). Metabolitlari siydik va safro bilan teng nisbatlarda chiqariladi.

Qo‘llanilishi

• Prostata bezining, GnRG (gonadotropin-rilizing gormon) analogi bilan yoki jarrohlik kastrasiyasi bilan majmuadagi, tarqoq raki.
• Prostata bezining mahalliy tarqoq raki (T3-T4, har qanday N, M0; T1-T2, N+, M0) monoterapiya sifatida yoki radikal prostatektomiya yoki radioterapiya bilan birga ad‘yuvant terapiya sifatida qo‘llanadi.
• Prostata bezining mahalliy tarqoq nometastatik raki, jarrohlik kastrasiyasi yoki boshqa tibbiy aralashuvlarni qo‘llash mumkin bo‘lmagan yoki to‘g‘ri kelmaydigan hollarda qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kattalar va keksa yoshdagi erkaklar:

Prostata bezining, GnRG (gonadotropin-rilizing gormon) analogi yoki jarrohlik kastrasiyasi bilan majmuadagi, tarqoq raki: ichga 50 mg dan sutkada bir marta qabul qilinadi. Bikalutamid bilan davolashni GnRG analogini qabul qilish yoki jarrohlik kastrasiyasi bilan bir vaqtda boshlash kerak.

Prostata bezining mahalliy tarqoq raki: ichga 150 mg dan sutkada bir marta qabul qilinadi. Bikalutamid preparatini uzoq muddat, kamida 2 yil davomida qabul qilish kerak. Kasallikning zo‘rayish belgilari paydo bo‘lganida preparatni qabul qilishni to‘xtatish kerak.

Buyrak faoliyatini buzilishi: preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Jigar faoliyatini buzilishi: yengil va o‘rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligida preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligida, bikalutamidning faol enantiomerini T_1/2 76% ga oshishiga qaramay, dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Bikalutamidning farmakologik ta‘siri quyidagi nojo‘ya samaralarga sabab bo‘lishi mumkin:

• juda tez-tez (>10%): ginekomastiya (hatto davolash to‘xtatilganidan keyin ham, ayniqsa preparat uzoq vaqt davomida qabul qilinganida saqlanib turishi mumkin), sut bezlarida og‘riq, “qizib ketish” hissi;
• tez-tez (≥1% va <10%): diareya, ko‘ngil aynishi, “jigar” transaminazalarining faolligini tranzitor oshishi, xolestaz va sariqlik (jigar faoliyatini ta‘riflangan o‘zgarishlari kam hollarda jiddiy o‘zgarishlar sifatida baholangan, tranzitor xarakterga ega bo‘lgan, preparat bilan davolash davom ettirilganida yoki bekor qilinganida butunlay yo‘qolgan yoki kamaygan), qichishish, asteniya; preparat 150 mg sutkalik dozada qo‘llanganida – alopesiya yoki sochlarni o‘sishini tiklanishi, jinsiy moyillikni pasayishi, jinsiy faoliyatni buzilishi, tana vaznini oshishi.
• kam hollarda (≥0,1% va <1%): yuqori sezuvchanlik reaksiyalari, jumladan angionevrotik shish va eshakemi, o‘pkani interstisial kasalliklari; preparat 150 mg sutkalik dozada qo‘llanganida – qorinda og‘riq, depressiya, dispepsiya, gematuriya.
• juda kam hollarda (≥0,01% va <0,1%): qusish, terini qurishi (preparat 150 mg sutkalik dozada qo‘llanganida terini qurishi ko‘proq kuzatiladi), jigar yetishmovchiligi (bikalutamidni qabul qilish bilan sabab-oqibat bog‘liqligi ishonchli darajada aniqlanmagan).

Bikalutamid va GnRG analoglari bir vaqtda qo‘llanganida uchrash tez-tezligi ≥ 1% bo‘lgan quyidagi nojo‘ya ko‘rinishlar ham kuzatilishi mumkin (preparatni qabul qilish bilan sabab-oqibat bog‘liqligi aniqlanmagan, keltirilgan nojo‘ya samaralarning ba‘zilari

keksa yoshdagi pasientlarda kuzatilgan):

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: yurak yetishmovchiligi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan: anoreksiya, og‘izni qurishi, dispepsiya, qabziyat, meteorizm.

Markaziy nerv tizimi tomonidan: bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i, uyqusizlik, kuchli uyquchanlik.

Nafas tizimi tomonidan: hansirash.

Siydik-tanosil tizimi tomonidan: jinsiy disfunksiya, nikturiya, poliuriya.

Qon yaratish tizimi tomonidan: anemiya.

Teri va uning hosilalari tomonidan: alopesiya, teri toshmalari, kuchli terlash, girsutizm.

Boshqalar: qandli diabet, giperglikemiya, tana vaznini oshishi yoki kamayishi, qorinda og‘riq, ko‘krakda og‘riq, chanoq sohasida og‘riq, et uvishishi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• bikalutamidga yoki preparatning yordamchi komponentlariga yuqori sezuvchanlik;
• terfenadin, astemizol va sizaprid bilan bir vaqtda qabul qilish;
• bikalutamidni bolalar va ayollarga buyurish mumkin emas.

Tarkibida laktoza borligi sababli laktaza tanqisligi, laktozani o‘zlashtirolmaslik, glyukoza-galaktoza malabsorbsiyasida qo‘llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan: jigar faoliyatini buzilishi.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Bikalutamid va GnRG analoglari o‘rtasida farmakokinetik va farmakodinamik o‘zaro ta‘sirlari to‘g‘risida ma‘lumotlar yo‘q.

In vitro sharoitlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, bikalutamidning (R)-enantiomeri CYP3A4 izofermentini ingibisiya qilishini, CYP2C9, 2C19 va 2D6 izofermentlarning faolligiga kamroq darajada ta‘sir qilishini ko‘rsatdi. Bikalutamidni boshqa dori preparatlari bilan o‘zaro ta‘sir qilishi yuzasidan bikalutamidning potensial hususiyati aniqlanmagan, biroq u midazolamni qabul qilish fonida 28 kun davomida ishlatilganida midazolamning “konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydoni 80% ga oshadi.

Terfenadin, astemizol, sizaprid bilan nomutanosibdir.

Bikalutamid siklosporin yoki “sekin” kalsiy kanallarining blokatorlari bilan bir vaqtda buyurilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Ayniqsa, nojo‘ya ko‘rinishlar rivojlanganida yoki kuchayganida ushbu preparatlarning dozalarini pasaytirish talab etilishi mumkin. Bikalutamidni qo‘llash boshlanganidan so‘ng yoki bekor qilinganida plazmada siklosporinning konsentrasiyasini va pasientning klinik holatini sinchkov monitoringini o‘tkazish tavsiya etiladi.

Bikalutamid va mikrosomal oksidlanish ingibitorlarini, masalan, simetidin yoki ketokonazolni bir vaqtda qo‘llash plazmada bikalutamidning konsentrasiyasini oshishiga, va ehtimol nojo‘ya samaralarning rivojlanish tez-tezligini oshishiga olib kelishi mumkin.

Bilvosita antikoagulyantlar (kumarinni hosilalari), shu jumladan varfarinning ta‘sirini kuchaytiradi (plazma oqsillari bilan bog‘lanish uchun raqobat kuzatiladi).

Maxsus ko‘rsatmalar

Jigar faoliyatini buzilishi bo‘lgan bemorlarda bikalutamidning organizmdan chiqarilishini sekinlashishi va uni to‘planishi mumkinligini hisobga olib, vaqti-vaqti bilan jigar faoliyatini baholash maqsadga muvofiqdir. Jigar faoliyatini aksariyat o‘zgarishlari bikalutamid bilan davolashning birinchi olti oyi davomida uchraydi.

Jigar faoliyatini yaqqol o‘zgarishlari aniqlanganida bikalutamidni qabul qilishni to‘xtatish kerak.

Prostata beziga nisbatan spesifik antigen (PSA) ning konsentrasiyasini oshishi fonida kasallikni zo‘rayishi kuzatilgan pasientlarda bikalutamid bilan davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish kerak.

Bilvosita antikoagulyantlar (kumarinni hosilalari), shu jumladan varfarin qabul qilayotgan pasientlarga bikalutamid buyurilganida protrombin vaqtini muntazam ravishda nazorat qilish tavsiya etiladi.

50 mg bikalutamidning har bir tabletkasi tarkibida 61 mg laktoza monogidrati saqlaydi.

150 mg bikalutamidning har bir tabletkasi tarkibida 183 mg laktoza monogidrati saqlaydi.

Bikalutamid sitoxrom R450 (CYP3A4 izofermenti) ning faolligini ingibisiya qilishi mumkinligini inobatga olib, bikalutamid asosan CYP3A4 izofermenti ishtirokida metabolizmga uchraydigan preparatlar bilan bir vaqtda buyurilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanilishi

Bikalutamidni ayollarda qo‘llash mumkin emas va homilador va emizikli ayollarga buyurish mumkin emas.

Avtotransportni haydash va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri

Bikalutamid va GnRG analoglari birga qo‘llanganida bosh aylanishi va uyquchanlik rivojlanishi mumkinligi sababli, bikalutamid transport vositalarini boshqarish yoki diqqatni yuqori jamlash hamda psixomotor reaksiyalar tezligini talab etuvchi boshqa potensial havfli faoliyat turlarini bajarish qobiliyatiga ta‘sir qilishi mumkin.

Preparat bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Odamda preparatning dozasini oshirib yuborilish hollari ta‘riflanmagan. Spesifik antidoti mavjud emas. Davolash simptomatik. Dializ o‘tkazish samarali emas, chunki bikalutamid plazma oqsillari bilan kuchli bog‘lanadi va siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqarilmaydi. Umumiy tutib turuvchi davolashni o‘tkazish va organizmning hayotiy muhim faoliyatlarini monitoringini o‘tkazish ko‘rsatilgan.

Chiqarilish shakli

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar 50 mg, 150 mg dan.

28 tabletkadan dori vositalari uchun mo‘ljallangan polimer bankada.

Bankadagi bo‘shliq gigroskopik tibbiy paxta bilan to‘ldiriladi.

Har bir banka davlat va rus tillaridagi qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalari bilan birga karton qutiga joylanadi.

Saqlash sharoiti

Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda 25^oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha beriladi.

Dori preparatining birlamchi o'rami 

Plyonka qobiq bilan qoplangan 10 tabletkadan polivinilxlorid plyonka va laklangan bosma alyumin folgali kontur uyali o'ramlarda. 

Plyonka qobiq bilan qoplangan 30 tabletkadan birinchi marta ochilish nazorati bo'lgan buraladigan qopqoqli polietilen polimer bankalarda. Bankadagi bo'shliq tibbiy paxta bilan to'ldiriladi. Bankalarga yozma qog'oz yoki o'zi elimlanadigan polimer materiallardan tayyorlangan yorliq elimlanadi. 

Dori preparatining ikkilamchi o'rami 

3 kontur uyali o'ram tibbiyotda qo'llanilishiga doir yo'riqnomasi bilan birga xromli yoki xrom-erzasli iste'molchilar tarasi uchun mo'ljallangan karton qutiga joylanadi. Qutilar umumiy o'ramga joylanadi. 

50, 100, 150, 200, 300, 500 yoki 1000 bankalar teng miqdordagi tibbiyotda qo'llanilishiga doir yo'riqnomasi bilan birga umumiy o'ramga – gofrirlangan kartonli qutilarga (stasionarlar uchun) joylanadi. 

Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin. 

Yaroqlilik muddati -3 yil. 

O'ramida ko'rsatilgan yaroqlilik muddati tugaganidan so'ng qo'llanilmasin.

150 mg dozasi uchun. Dumaloq, ikki tomonlama qavariq, oq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar. Ko'ndalang kesimida oq yoki deyarli oq rangli yadro ko'rinadi.