MAYBORTE ko'rsatmalar
QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA
MAYBORTE
MAYBORTE
Preparatning savdo nomi: Mayborte
Ta‘sir etuvchi modda (XPN): bortezomib
Dori shakli: vena ichiga va teri ostiga yuborish uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat, 3,5 mg
Tarkibi:
Bir flakon quyidagilarni saqlaydi:
faol modda: 3,5 mg bortezomib;
yordamchi moddalar: mannitol, tret-butanol (ishlab chiqarish jarayonida chiqarib yuboriladi), in‘eksiya uchun (ishlab chiqarish jarayonida chiqarib yuboriladi).
Ta‘rifi: oq yoki deyarli oq rangli liofilizasiya qilingan massa yoki kukun.
Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi vosita..
ATX kodi: L01XX32
Farmakologik xususiyatlari
Farmakodinamikasi
Bortezomib – sut emizuvchilar xujayrasining 26S-proteasomasi ximotripsin-simon faolligining qaytuvchan ingibitoridir. Bu proteasoma ubikvitin bilan kon‘yugasiyaga uchragan oqsillarni parchalovchi yirik oqsil komplekslaridan iborat. Ubikvitin-proteasoma yo‘li ayrim oqsillarning xujayra ichidagi konsentrasiyasini boshqarishda muhim rol o‘ynaydi va shu orqali xujayra ichki gomeostazini tutib turadi. Proteasoma faolligini susaytirish bu selektiv proteolizning oldini oladi, bu xujayrada signalni o‘tkazuvchi ko‘pgina reaksiyalar ketma-ketligiga ta‘sir ko‘rsatishi mumkin. Gomeostazni tutib turish mexanizmini buzilishi xujayrani o‘limiga olib kelishi mumkin. In vivo sharoitda bortezomib ko‘pgina eksperimental moddellarda, shu jumladan ko‘plab mielomada o‘smani o‘sishini sekinlashishini chaqirgan.
Bortezomib eksperimentlarda osteoblastlar differensiasiyasi va faolligini kuchaytirgan va osteoklastlar funksiyasini ingibisiya qilgan. Bu samaralar bortezomib bilan davolanayotgan ko‘plab osteoliz o‘choqlari bilan kechuvchi ko‘plab mielomasi bo‘lgan pasientlarda kuzatilgan.
Farmakokinetikasi
So‘rilishi
Bortezomib 1,0 mg/m2 va 1,3 mg/m2 dozalarda kreatinin klirensi minutiga 50 ml dan yuqori bo‘lgan ko‘plab mielomasi bo‘lgan 11 nafar bemorlarga vena ichiga oqim bilan yuborilganda preparatning plazmadagi o‘rtacha maksimal konsentrasiyasi birinchi doza yuborilgandan keyin muvofiq ravishda 57 va 112 ng/ml ni tashkil qilgan. Preparatni keyingi yuborishlarida qon plazmasidagi maksimal konsentrasiyalari 1,0 mg/m2 doza uchun
67-106 ng/ml chegaralarida va 1,3 mg/m2 doza uchun 89-120 ng/ml chegaralarida bo‘lgan.
Ko‘plab mielomasi bo‘lgan pasientlarga (vena ichiga yuborish guruhida n=14, teri ostiga yuborish guruhida n=17) 1,3 mg/m2 doza vena ichiga oqim bilan yoki teri ostiga yuborilgandan keyin takroriy doza yuborilgandan keyin umumiy tizimli konsentrasiyasi teri ostiga va vena ichiga yuborilganda ekvivalent bo‘lgan. Vena ichiga yuborilgandagiga (223 ng/ml) nisbatan teri ostiga yuborilganda (20,4 ng/ml) Smax pastroq bo‘lgan.
Taqsimlanishi
1,0 mg/m2 va 1,3 mg/m2 dozalarda bir marta yoki ko‘p marta vena ichiga yuborilganda ko‘plab mielomasi bo‘lgan pasientlarda bortezomibning o‘rtacha taqsimlanish xajmi 1659-3294 l (489-1884 l/m2) ni tashkil qiladi. Bu bortezomib periferik to‘qimalarda jadal taqsimlanishini taxmin qilish imkonini beradi. Bortezomibning 100-1000 ng/ml konsentrasiyalarida preparatni plazma oqsillari bilan bog‘lanishi o‘rtacha 83% ni tashkil qiladi. Bortezomibning plazma oqsillari bilan bog‘langan fraksiyalari konsentrasiyasiga bog‘liq bo‘lmagan.
Biotransformasiyasi
In vitro sharoitda bortezomibning metabolizmi asosan sitoxrom R450 izofermentlari – CYP3A4, CYP2C19 va CYP1A2 tomonidan amalga oshiriladi. CYP2D6 va CYP2C9 izofermentlarining bortezomib metabolizmidagi ishtiroki ahamiyatsiz. Metabolizmning asosiy yo‘li bo‘lib ikkita metabolitlarini hosil qilib brom atomini ajralib chiqishi hisoblanadi, ular keyinchalik bir nechta boshqa metabolitlarini hosil qilib, gidroksilizasiyaga uchraydi. Bortezomibning metabolitlari 26S proteasomani ingibisiya qilmaydi.
Chiqarilishi
Preparatning yarim chiqarilish davri (T1/2) ko‘p marta yuborganda 40-193 soatni tashkil qiladi. Bortezomib keyingi dozalarga nisbatan birinchi dozasi yuborilganda tezroq chiqariladi. 1,0 mg/m2 va 1,3 mg/m2 dozalarda birinchi marta yuborgandan keyin umumiy klirensi soatiga 102 va 112 l ni va keyingi yuborishlarda 1,0 mg/m2 va 1,3 mg/m2 dozalar uchun muvofiq ravishda soatiga 15 dan 32 l gacha va soatiga 18 dan 32 l gachani tashkil qiladi.
Pasientlarning alohida guruhlari
Jigar funksiyasini buzilishlari bo‘lgan pasientlar
Jigar funksiyasini buzilishi bo‘lgan onkologik bemorlarda bortezomibning farmakokinetik tadqiqotlari bortezomibning 0,5-1,3 mg/m2 dozalarini qo‘llab jigar funksiyasining turli og‘irlik darajasidagi buzilishlari bo‘lgan 61 nafar pasientlarda o‘tkazilgan. Jigar funksiyasini yengil buzilishlari bortezomibning farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaydi. Jigar funksiyasi normal bo‘lgan pasientlarga nisbatan jigar funksiyasini o‘rtacha va og‘ir darajada buzilishi bo‘lgan pasientlarda bortezomibning AUC (“konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydon) ni 60% ga oshishi kuzatiladi. Jigar funksiyasini o‘rtacha va og‘ir darajada buzilishi bo‘lgan pasientlarga bortezomibning boshlang‘ich dozasini kamaytirish tavsiya etiladi. Bunday pasientlarni sinchkovlik bilan kuzatish talab etiladi.
Buyrak funksiyasini buzilishlari bo‘lgan pasientlar
Buyrak funksiyasini yengil, o‘rtacha yoki og‘ir darajada buzilishi bo‘lgan pasientlarga, shu jumladan dializda bo‘lgan pasientlarda 0,7-1,3 mg/m2 dozalarda vena ichiga yuborilganda bortezomibning farmakokinetikasi buyrak funksiyasi normal bo‘lgan bemorlarda preparatning farmakokinetikasi bilan bir xil bo‘lgan.
Qo‘llanilishi
- Mayborte kamida 1 davolash kursini o‘tgan va qon yaratuvchi o‘zak xujayralar transplantasiyasi o‘tkazilgan yoki o‘tkazishga to‘g‘ri kelmagan avj oluvchi ko‘plab mielomasi bo‘lgan katta pasientlarni davolash uchun monoterapiya yoki pegilirlangan liposomal doksorubisin yoki deksametazon bilan majmuada ko‘rsatilgan.
- Mayborte avval davolanmagan, qon yaratuvchi o‘zak xujayralar transplantasiyasi bilan yuqori dozalarda ximioterapiya uchun to‘g‘ri kelmaydigan ko‘plab mielomasi bo‘lgan katta pasientlarni davolash uchun melfalan va prednizon bilan majmuada ko‘rsatilgan.
- Mayborte avval davolanmagan, qon yaratuvchi o‘zak xujayralar transplantasiyasi bilan yuqori dozalarda ximioterapiya uchun to‘g‘ri keladigan ko‘plab mielomasi bo‘lgan katta pasientlarni induksion davolash uchun deksametazon bilan majmuada ko‘rsatilgan.
Qo‘llash usuli va dozalari
Davolash ximioterapevtik vositalarni qo‘llashda malakasi va tajribasi bo‘lgan shifokor kuzatuvi ostida boshlanishi va o‘tkazilishi kerak. Mayborte preparatini suyultirish va
yuborish malakali tibbiyot hodimi tomonidan amalga oshirilishi kerak.
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g vena ichiga va teri ostiga yuborish uchun ko‘rsatilgan. Mayborte preparati boshqa yo‘llar bilan yuborilmasligi kerak. INTRATEKAL YUBORILGANDA O‘LIM HOLATLARI QAYD ETILGAN.
Mayborte preparatining vena ichiga yuborish uchun tayyorlangan eritmasining konsentrasiyasi 1 mg/ml bortezomibni tashkil qiladi.
Mayborte preparatining teri ostiga yuborish uchun tayyorlangan eritmasining konsentrasiyasi 2,5 mg/ml bortezomibni tashkil qiladi.
Bortezomib o‘smalarga qarshi vosita bo‘lib hisoblanadi. Uni tayyorlaganda va yuborganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Preparatni teri bilan kontaktidan saqlanish uchun qo‘lqoplar va boshqa himoya vositalarini taqish tavsiya etiladi. Mayborte preparati bilan ishlaganda aseptika texnikasiga qat‘iy rioya qilish tavsiya etiladi, chunki u korservant saqlamaydi.
Eritmani tayyorlash va preparatni yuborish
Vena ichiga yuborish
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g preparatining 10 ml sig‘imli har bir flakoni 3,5 ml 9 mg/ml (0,9% li) natriy xloridi eritmasida eritilishi kerak. Liofilizasiya qilingan kukunni erishi 2 minutdan kamroq vaqtda amalga oshadi. Eritilgandan keyin har 1 ml eritma 1 g bortezomib saqlaydi.
Tayyorlangan eritma tiniq va rangsiz, yakuniy rN 4 dan 7 gacha bo‘lishi kerak. Tayyorlangan eritma yuborilishidan oldin qattiq zarrachalarni saqlashi va rangsizlanishi yuzasidan vizual tekshirilishi kerak. Agar rangini biron-bir o‘zgarishi yoki qattiq zarrachalarni saqlashi kuzatilsa, tayyorlangan eritma ishlatilmasligi va utilizasiya qilinishi kerak.
Mayborte 3,5 g preparatining tayyorlangan eritmasi vena ichiga oqim bilan 3-5 sekund davomida periferik yoki markaziy venoz kateter orqali yuboriladi, u keyinchalik 9 mg/ml (0,9% li) in‘eksiya uchun natriy xloridining eritmasida yuviladi. Mayborte preparatini ketma-ket yuborishlar orasidagi interval kamida 72 soatni tashkil qilishi kerak.
Teri ostiga yuborish
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g preparatining 10 ml sig‘imli har bir flakoni 1,4 ml 9 mg/ml (0,9% li) natriy xloridi eritmasida eritilishi kerak. Liofilizasiya qilingan kukunni erishi 2 minutdan kamroq vaqtda amalga oshadi. Eritilgandan keyin har 1 ml eritma 2,5 g bortezomib saqlaydi. Tayyorlangan eritma tiniq va rangsiz, yakuniy rN 4 dan 7 gacha bo‘lishi kerak. Tayyorlangan eritma yuborilishidan oldin qattiq zarrachalarni saqlashi va rangsizlanishi yuzasidan vizual tekshirilishi kerak. Agar rangini biron-bir o‘zgarishi yoki qattiq zarrachalarni saqlashi kuzatilsa, tayyorlangan eritma ishlatilmasligi va utilizasiya qilinishi kerak. Teri ostiga yuborilganda Mayborte 3,5 g preparatining tayyorlangan eritmasi teri ostiga son (o‘ng yoki chap) yoki qorin old devoriga (o‘ng yoki chap tomonda) yuboriladi. Keyingi in‘eksiyalarda in‘eksiya joyini o‘zgartirish kerak. Mayborte preparatini teri ostiga yuborgandan keyin mahalliy reaksiya rivojlanganda Mayborte preparatining konsentrasiyasi pastroq bo‘lgan eritmasiga (Mayborte 3,5 g preparati 2,5 mg/ml o‘rniga 1,0 mg/ml gacha suyultirilishi kerak) yoki Mayborte preparatini vena ichiga yuborishga o‘tish kerak. Mayborte preparatini ketma-ket yuborishlar orasidagi interval kamida 72 soatni tashkil qilishi kerak.
Avj oluvchi ko‘plab mielomada (kamida 1 avvalgi davolangan pasientlar) dozalash tartibi
Monoterapiya
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g preparatining tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga 1,3 mg/m2 ni tashkil qiladi, u vena ichiga yoki teri ostiga in‘eksiya ko‘rinishida xaftada ikki marta 2 xafta davomida 21-kunlik davolash sikli davomida 1, 4, 8 va 11 kunlari yuboriladi. Ushbu 3-xaftalik davr davolash sikli deb hisoblanadi. To‘liq klinik javobga erishgandan keyin Mayborte preparati bilan 2 davolash sikllarini o‘tkazish tavsiya etiladi. Klinik javobga erishilgan, lekin to‘liq remissiyaga erishilmagan pasientlarda umumiy Mayborte preparati bilan 8 davolash sikllarini o‘tkazish tavsiya etiladi. Mayborte preparatini ketma-ket yuborishlar orasidagi interval kamida 72 soatni tashkil qilishi kerak.
Mayborte preparati bilan davolash vaqtida va monoterapiyada takroran davolashni boshlash vaqtida dozaga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar
4-chi darajadagi gematologik toksiklik yoki neyropatiyadan tashqari 3-chi darajadagi har qanday nogematologik toksiklik rivojlanganda, Mayborte preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. Toksiklik simptomlari bartaraf etilgandan keyin Mayborte preparati bilan davolashni 25% ga pasaytirilgan dozadan (1,3 mg/m2 doza 1,0 mg/m2 gacha pasaytiriladi; 1,0 mg/m2 doza 0,7 mg/m2 gacha pasaytiriladi). Agar toksiklik sipmtomlari bartaraf etilmasa yoki ular pasaytirilgan dozada takroran yuzaga kelsa, Mayborte preparati bilan davolashni davom ettirish zarurligi ko‘rib chiqish kerak, davolashni faqat agar davolash afzalliklari potensial xavfdan ahamiyatli darajada yuqori bo‘lgandagina davom ettirish mumkin.
Neyropatik og‘riq va/yoki periferik neyropatiya
Mayborte preparatini qo‘llash bilan bog‘liq neyropatik og‘riq va/yoki periferik sensor neyropatiya yuzaga kelganida preparatning dozasi 1 jadvalga muvofiq o‘zgartiriladi. Anamnezida og‘ir neyropatiya bo‘lgan bemorlarda Mayborteni faqat xavf/foyda nisbatini sinchkovlik bilan baholagandan keyingina qo‘llash mumkin.
1 jadval. Bortezomib chaqirgan neyropatik og‘riq va/yoki periferik sensor yoki harakat neyropatiyasi rivojlanganda dozani o‘zgartirish yuzasidan tavsiyalar
| Periferik neyropatiyaning og‘irlik darajasi* | Doza va yuborish tartibini o‘zgartirish |
| og‘riq yoki funksiyani yo‘qotishsiz kechuvchi 1-chi daraja (simptomsiz, chuqur pay refleksini yo‘qolishi yoki paresteziya) | Doza va yuborish tartibiga tuzatish kiritish talab etilmaydi |
| Og‘riq bilan kechuvchi 1-chi daraja yoki 2-chi daraja (o‘rtacha yaqqollikdagi simptomlar, kundalik hayotda instrumental faollik shkalasi bo‘yicha pasayish)** | Mayborte preparatining dozasini 1,0 mg/m2 gacha pasaytirish yoki yuborish sxemasini xaftada bir marta 1,3 mg/m2 gacha o‘zgartirish. |
| Og‘riq bilan kechuvchi 2-chi daraja yoki 3-chi daraja (og‘ir simptomlar, o‘z-o‘ziga xizmat ko‘rsatish bo‘yicha elementar harakatlarni cheklanishi)*** | Toksiklik simptomlari bartaraf etilmaguncha Mayborte preparatini qo‘llashni to‘xtatish. Bundan keyin Mayborte preparatining dozasini 0,7 mg/m2 gacha pasaytirib, davolashni takroran boshlash. |
| 4-chi daraja (hayot uchun xavfli asoratlar, darhol aralashuvni talab etadi) | Mayborte preparatini qo‘llashni to‘xtatish. |
* – Tasnif NCI (Rakning Milliy instituti) STSAE v.4 (Noxush ko‘rinishlarni belgilash terminologiyasining umumiy mezonlari) toksiklikning umumiy mezonlariga asoslangan.
** Kundalik hayotdagi instrumental faollik: ovqat tayyorlash, mahsulot va kiyim-kechak xarid qilish, telefondan foydalanish, pullardan foydalanish va boshqa qobiliyatlar;
*** Kundalik o‘z-o‘ziga xizmat qilish faollik: mutaqil cho‘milish, kiyimni kiyish va yechish, ovqatlanish, tualetdan foydalanish, dori preparatlarini qabul qilish qobiliyati va to‘shakka boylanib qolmaslik.
Pegilirlangan liposomal doksorubisin bilan majmuaviy davolash
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g preparatining tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga 1,3 mg/m2 ni tashkil qiladi, u vena ichiga yoki teri ostiga in‘eksiya ko‘rinishida xaftada ikki marta 2 xafta davomida 21-kunlik davolash sikli davomida 1, 4, 8 va 11 kunlari yuboriladi. Ushbu 3-xaftalik davr davolash sikli deb hisoblanadi. Mayborte preparatini ketma-ket yuborishlar orasidagi interval kamida 72 soatni tashkil qilishi kerak.
Pegilirlangan liposomal doksorubisinning dozasi 30 mg/m2 ni tashkil qiladi, u Mayborte preparati bilan 21-kunlik davolash siklining 4 kuni 1 soatlik vena ichiga infuziya ko‘rinishida, Mayborte preparati in‘eksiyasidan keyin yuboriladi.
Kasallik avj olishi to‘xtaguncha va pasientlar davolashni yaxshi o‘zlashtirgunigacha ushbu majmuaviy davolashning 8 sikllarigacha qo‘llash mumkin. To‘liq terapevtik javobga erishgan pasientlar davolashni davom ettirishlari va to‘liq javob birinchi marta tasdiqlangandan keyin yara kamida 2 sikllar qabul qilishlari mumkin, hatto bu 8 dan ortiq davolash sikllarini talab etsa ham. 8 sikldan keyin paraprotein darajasini pasayishi davom etayotgan pasientlar ham pasient tomonidan davolash o‘zlashtirilguncha va klinik javob kuzatilsa, davolashni davom ettirishlari mumkin.
Pegilirlangan liposomal doksorubisin yuzasidan qo‘shimcha ma‘lumot olish uchun ushbu preparatni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga murojaat etish kerak.
Deksametazon bilan majmuaviy davolash
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g preparatining tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga 1,3 mg/m2 ni tashkil qiladi, u vena ichiga yoki teri ostiga in‘eksiya ko‘rinishida xaftada ikki marta 2 xafta davomida 21-kunlik davolash sikli davomida 1, 4, 8 va 11 kunlari yuboriladi. Ushbu 3-xaftalik davr davolash sikli deb hisoblanadi. Mayborte preparatini ketma-ket yuborishlar orasidagi interval kamida 72 soatni tashkil qilishi kerak.
Deksametazonning dozasi 20 mg ni tashkil qiladi, u Mayborte preparati bilan 21-kunlik davolash siklining 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 va 12 kunlari peroral qabul qilinadi.
Javobga erishilgan yoki ushbu majmuaviy davolashning 4 siklidan keyin kasallikni barqarorlashishiga erishgan pasientlar xuddi shu majmuaviy davolashni maksimum 4 qo‘shimcha sikllarini olishlari mumkin.
Deksametazon yuzasidan qo‘shimcha ma‘lumot olish uchun ushbu preparatni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga murojaat etish kerak.
Avj oluvchi ko‘plab mielomasi bo‘lgan pasientlarda majmuaviy davolashda dozaga tuzatish kiritish
Majmuaviy davolashda dozaga tuzatish kiritish uchun monoterapiya uchun ta‘riflangan dozaga tuzatish kiritish bo‘yicha yo‘riqnomaga rioya qilish kerak.
Avval davolanmagan va qon yaratuvchi o‘zak xujayralar transplantasiyasi uchun to‘g‘ri kelmaydigan ko‘plab mielomasi bo‘lgan pasientlar uchun dozalash tartibi
Melfalan va prednizon bilan majmuada tavsiya etiladigan dozalash
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g preparati peroral melfalan va peroral prednizon bilan majmuada vena ichiga va teri ostiga 2 jadvalda ta‘riflangan tavsiyalarga muvofiq yuboriladi. Ushbu 6-xaftalik davr davolash sikli deb hisoblanadi. 1-4 sikllarda Mayborte preparati xaftada 2 marta 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 va 32 kunlari qo‘llanadi. 5-9 sikllarda Mayborte preparati xaftada 1 marta 1, 8, 22 va 29 kunlari qo‘llanadi. Mayborte preparatini ketma-ket yuborishlar orasidagi interval kamida 72 soatni tashkil qilishi kerak.
Melfalan va prednizon Mayborte preparati bilan davolash siklining 1, 2, 3 va 4 kunlari peroral qabul qilinadi.
Ushbu majmuaviy davolashning to‘qqizta davolash sikllari o‘tkaziladi.
2 jadval. Melfalan va prednizon bilan majmuada qo‘llanadigan Mayborte preparatining tavsiya etilgan dozalash sxemasi
| Mayborte xaftada 2 marta (1-4 sikllar) | ||||||||||||
| Xafta | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| Mayborte
(1,3 mg/m2) |
1 kun | — | — | 4 kun | 8 kun | 11 kun | Dam olish davri | 22 kun | 25 kun | 29 kun | 32 kun | Dam olish davri |
| Melfalan (9 mg/m2) +
Ppednizon (60 mg/m2) |
1 kun |
2 kun |
3 kun |
4 kun |
— |
— |
Dam olish davri
|
— |
— |
— |
— |
Dam olish davri |
| Mayborte xaftada 1 marta (5-9 sikllar) | |||||||||
| Xafta | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| Mayborte
(1,3 mg/m2) |
1 kun | — | — | — | 8 kun | Dam olish davri | 22 kun | 29 kun | Dam olish davri |
| Melfalan (9 mg/m2) +
Ppednizon (60 mg/m2) |
1 kun |
2 kun |
3 kun |
4 kun |
— |
Dam olish davri |
— |
— |
Dam olish davri |
Melfalan va prednizon bilan majmuaviy davolash vaqtida va takroran davolashni boshlashdan oldin dozaga tuzatish kiritish bo‘yicha tavsiyalar
Davolashning yangi siklni boshlashdan oldin:
- Trombositlar miqdori >70000/mkl bo‘lishi kerak
- Neytrofillarning mutloq soni (NMS) >1000/mkl bo‘lishi kerak
- Nogematologik toksik 1 darajagacha yoki dastlabki darajagacha pasayishi kerak.
3 jadval. Melfalan va prednizon bilan majmuada Mayborte preparati bilan davolashning keyingi sikllarida dozaga tuzatish kiritish
| Toksiklik | Dozaga tuzatish kiritish yoki kechiktirish |
| Sikl davomida gematologik toksiklik | |
| Davomli neytropeniya yoki 4 darajadagi trombositopeniya, yoki avvalgi siklda qon ketishi bilan kechuvchi trombositopeniya | Keyingi siklda melfalanning dozasini 25% ga pasaytirish kerak |
| Mayborte preparatini yuborish kuni (1 kundan tashqari) trombositlar miqdori £ 30000/mkl yoki NMS £ 750/mkl | Mayborte preparatini yuborishni kechiktirish
|
| Agar Mayborte preparati bilan davolash siklida dozalar bir necha marta (preparatni xaftada 2 marta qo‘llash davrida ≥ 3 dozalar yoki preparatni xaftada 1 marta qo‘llash davrida ≥2 dozalar) qoldirilgan bo‘lsa | Mayborte preparatining dozasi 1 darajaga (1,3 mg/m2 dan 1,0 mg/m2 gacha; 1,0 mg/m2 dan 0,7 mg/m2 gacha) paysatirilishi kerak. |
| ≥ 3 darajadagi nogematologik toksiklik | Nogematologik toksiklik 1 darajagacha yoki dastlabki darajagacha pasaymaguncha Mayborte preparatini qo‘llash kechiktiriladi. Bundan keyin Mayborte preparati bilan davolashni 1 darajaga (1,3 mg/m2 dan 1,0 mg/m2 gacha; 1,0 mg/m2 dan 0,7 mg/m2 gacha) pasaytirilgan dozada takroran boshlash mumkin. Mayborte preparatini qo‘llash bilan bog‘liq neyropatik og‘riq va/yoki periferik neyropatiya rivojlanganida, navbatdagi dozani 1 jadvalda ta‘riflanganidek kechiktiriladi va/yoki tuzatish kiritiladi. |
Melfalan va prednizon yuzasidan qo‘shimcha ma‘lumot olish uchun ushbu preparatlarni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalariga murojaat etish kerak.
O‘zak xujayralar transplantasiyasi imkoni bor, avval davolanmagan ko‘plab mielomasi bo‘lgan pasientlar uchun Mayborte preparatining tavsiya etilgan dozalash sxemasi
Deksametazon bilan majmuaviy davolash
Mayborte in‘eksiya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat 3,5 g preparatining tavsiya etilgan dozasi tana yuzasining maydoniga 1,3 mg/m2 ni tashkil qiladi, u vena ichiga yoki teri ostiga in‘eksiya ko‘rinishida xaftada ikki marta 2 xafta davomida 21-kunlik davolash sikli davomida 1, 4, 8 va 11 kunlari yuboriladi. Ushbu 3-xaftalik davr davolash sikli deb hisoblanadi. Mayborte preparatini ketma-ket yuborishlar orasidagi interval kamida 72 soatni tashkil qilishi kerak.
Deksametazonning dozasi 40 mg ni tashkil qiladi, u Mayborte preparati bilan 21-kunlik davolash siklining 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, va 11 kunlari peroral qabul qilinadi.
Ushbu majmuaviy davolashning 4 sikli o‘tkaziladi.
4 jadval. Avval davolanmagan ko‘plab mielomasi bo‘lgan va qon yaratuvchi o‘zak xujayralar transplantasiyasi o‘tkazilishiga to‘g‘ri keluvchi pasientlarda Mayborte preparati bilan majmuaviy davolashda dozalash tartibi
| 1-4 sikllar | ||||
| Mb + Dks | Xafta | 1 | 2 | 3 |
| Mb (1,3 mg/m2) | 1, 4 kunlar | 8, 11 kunlar | Dam olish davri | |
| Dks 40 mg | 1, 2, 3, 4 kunlar | 8, 9, 10, 11 kunlar | – | |
| Mb = Mayborte; Dks = deksametazon | ||||
Transplantasiya o‘tkazish imkoni bo‘lgan pasientlar uchun dozaga tuzatish kiritish
Neytropatiyasi bo‘lgan pasientlarda Mayborte preparatining dozasiga tuzatish kiritish 1 jadvalda ta‘riflangan tavsiyalarga muvofiq amalga oshiriladi.
Boshqa ximioterapevtik dori preparatlari bilan majmuada Mayborte preparati bilan davolaganda toksik reaksiyalar rivojlangan hollarda tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalaridagi tavsiyalarga muvofiq bu preparatlarning dozasini tegishli pasaytirishni ko‘rib chiqish kerak.
Pasientlarning alohida guruhlari
Keksa pasientlarda qo‘llanishi
65 yoshdan oshgan pasientlar uchun dozaga tuzatish kiritish zarurligi haqida taxmin qilish uchun asos yo‘q.
Avval davolanmagan ko‘plab mielomasi bo‘lgan va qon yaratuvchi o‘zak xujayralar transplantasiyasi bilan yuqori dozalarda ximioterapiya uchun to‘g‘ri keluvchi keksa yoshdagi pasientlarda Mayborte preparatini qo‘llash yuzasidan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Shuning uchun ushbu guruh pasientlari uchun dozalash yuzasidan tavsiyalar yo‘q.
Buyrak funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlar
Buyrak funksiyasini yengil va o‘rtacha darajada buzilishi bo‘lgan pasientlarda bortezomibning farmakokinetikasi o‘zgarmaydi (kreatinin klirensi > 20 ml/min/1,73 m2); shuning uchun ushbu guruh pasientlari uchun dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Dializ o‘tkazilmaydigan buyrak funksiyasini og‘ir darajada buzilishi (kreatinin klirensi < 20 ml/min/1,73 m2) bo‘lgan pasientlarda bortezomibning farmakokinetikasini o‘zgarishi yuzasidan ishonchli ma‘lumotlar yo‘q. Dializ bortezomibning konsentrasiyasini pasayishiga olib kelishi mumkinligi tufayli, Mayborte preparatini dializ muolajasidan keyin yuborish kerak (“Farmakokinetikasi” bo‘limiga qarang).
Jigar funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlar
Jigar yetishmovchiligining yengil darajasi bo‘lgan bemorlarda boshlang‘ich dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi; ularga Mayborte preparatini tavsiya etilgan dozalarda buyurish kerak. Jigar funksiyasini o‘rtacha yoki og‘ir darajada buzilishlari bo‘lgan pasientlarda, davolashning birinchi sikli vaqtida bitta in‘eksiyaga 0,7 mg/m2 ga mos keluvchi Mayborte preparatining pasaytirilgan dozasidan davolashni boshlash kerak, keyinchalik pasient preparatni o‘zlashtiraolishiga qarab dozani 1,0 mg/m2 gacha oshirish yoki 0,5 mg/m2 gacha pasaytirish imkoniyatini e‘tiborga olish kerak (quyida 5 jadvalga, shuningdek “Maxsus ko‘rsatmalar” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang).
5 jadval. Jigar funksiyasini buzilishi bo‘lgan pasientlarda Mayborte preparatining boshlang‘ich dozasiga tavsiya etilgan tuzatish kiritish
| Jigar funksiyasini buzilish darajasi* | Bilirubin darajasi | ZGOT (AST) darajalari | Boshlang‘ich dozaga tuzatish kiritish |
| Yengil
|
< 1,0 × NYUCH | > NYUCH | Yo‘q |
| > 1,0-1,5 × NYUCH | Har qanday | Yo‘q | |
| O‘rtacha | > 1,5-3 × NYUCH | Har qanday | Birinchi siklda Mayborte preparatining dozasini 0,7 mg/m2 gacha pasaytirish. Keyingi sikllarda davolashni o‘zlashtirilishiga qarab, dozani 1,0 mg/m2 gacha oshirish yoki 0,5 mg/m2 gacha pasaytirishni davom ettirishni ko‘rib chiqish. |
| Og‘ir | > 3 × NYUCH | Har qanday |
ZGOT = zardobdagi glutamat-oksaloasetat-transaminazalar darajasi;
AST = aspartataminotransferaza;
NYUCH = normaning yuqori chegarasi
* jigar tomonidan buzilishlarni toifalash bo‘yicha NCI a‘zolar disfunksiyasi bo‘yicha ishchi guruhning tasnifiga muvofiq (engil, o‘rtacha, og‘ir).
Pediatrik pasientlar
18 yoshdan kichik pasientlarda Mayborte preparatini qo‘llashning samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan (“Farmakodinamikasi” va “Farmakokinetikasi” bo‘limlariga qarang). Ma‘lumotlar yo‘q.
Nojo‘ya ta‘sirlari
Mayborte preparati bilan davolash vaqtida quyidagilarni o‘z ichiga olgan “tez-tez emas” toifasidagi jiddiy nojo‘ya reaksiyalar kuzatilgan: yurak yetishmovchiligi, o‘sma lizisi sindromi, o‘pka gipertenziyasi, qaytuvchan orqa ensefalopatiya sindromi, o‘pkaning o‘tkir diffuz infiltrativ kasalliklari; va “kam hollarda” toifasida – vegetativ neyropatiya. Mayborte preparati bilan davolash vaqtida eng ko‘p uchragan nojo‘ya reaksiyalar bo‘lib quyidagilar bo‘lgan: neytropeniya, periferik neyropatiya (shu jumladan sensor), bosh og‘rig‘i, paresteziya, ishtahani pasayishi, hansirash, toshma, o‘rab oluvchi temiratki va mialgiya.
6 jadvalda sanab o‘tilgan nojo‘ya reaksiyalar tadqiqotchilar tomonidan Mayborte preparatini qo‘llash bilan sabab-oqibat bog‘liqligi mavjud deb hisoblanadi. Bu nojo‘ya reaksiyalar 5476 nafar pasientlardan olingan, ularning 3996 nafari 1,3 mg/m2 dozada Mayborte preparati bilan davolangan.
Nojo‘ya reaksiyalar a‘zolar tizimi sinfi va ularni namoyon bo‘lish tez-tezligi bo‘yicha sanab o‘tilgan. Tez-tezligi bo‘yicha toifalar quyidagicha belgilangan: juda tez-tez (>1/10), tez-tez (> 1/100 dan < 1/10 gacha), tez-tez emas (> 1/1000 dan < 1/100 gacha), kam hollarda (> 1/10 000 dan < 1/1000 gacha), juda kam hollarda (< 1/10 000) va noma‘lum (tez-tezligini aniqlab bo‘lmaydi). Har bir toifada nojo‘ya reaksiyalar jiddiylik darajasini pasayishi tartibida keltirilgan.
Klinik tadqiqotlar vaqtida kuzatilmagan postmarketing noxush samaralar ham jadvalga kiritilgan.
6 jadval. Mayborte preparatini monoterapiya sifatida yoki boshqa dori preparatlari bilan majmuada qabul qilgan pasientlarda kuzatilgan nojo‘ya samaralar
| A‘zolar tizimi sinfi | Tez-tezligi | Nojo‘ya reaksiya |
| Infeksion va parazitar kasalliklar | Tez-tez | gerpes zoster (shu jumladan tarqalgan va oftalmologik), pnevmoniya*, oddiy gerpes*, zamburug‘li kasalliklar |
| Tez-tez emas | infeksiyalar*, baterial infeksiyalar*, virusli infeksiyalar*, sepsis (shu jumladan septik shok)*, bronxopnevmoniya, gerpes virusi infeksiyasi*, gerpetik meningoensefalit#, bakteriemiya (shu jumladan stafilokokkli), govmichcha, gripp, sellyulit, buyum bilan bog‘liq infeksiyalar, teri infeksiyalari*, quloq infeksiyalari*, stafilokokk infeksiyalar, tish infeksiyalar* | |
| Kam hollarda | meningit (shu jumladan bakterial), Epstein-Barr virusli infeksiyasi, genital gerpes, tonzillit, mastoidit, viruslarga qarshi toliqish sindromi | |
| Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (shu jumladan kistalar va poliplar) | Kam hollarda | Xavfli o‘smalar, plazmo-xujayrali leykemiya, buyrak-xujayrali karsinoma, o‘smalar, mikoz, xavfsiz o‘smalar |
| Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar | Juda tez-tez | trombositopeniya*, neytropeniya*, anemiya* |
| Tez-tez | leykopeniya*, limfopeniya* | |
| Tez-tez emas | pansitopeniya*, febril neytropeniya, koagulopatiya*, leykositoz*, limfadenopatiya, gemolitik anemiya# | |
| Kam hollarda | Qon tomir ichida qonni tarqalgan ivishi, trombositoz*, yuqori qovushqoqlik sindromi, trombositlar tomonidan buzilishlar (QAK), trombositopenik purpura, qon kasalliklari (QAK), gemorragik diatez, limfositar infiltrasiya | |
| Immun tizimi tomonidan buzilishlar | Tez-tez emas | angionevroticheskiy otek# (otek Kvinke), giperchuvstvitelnost* |
| Kam hollarda | anafilaktik shok, amiloidoz, III tip immun kompleks bilan bog‘liq reaksiya | |
| Endokrin tizimi tomonidan buzilishlar | Tez-tez emas | Kushing sindromi*, gipertireoidizm*, antidiuretik gormonni noadekvat ishlab chiqarilishi |
| Kam hollarda | gipotireoidizm | |
| Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzilishlar | Juda tez-tez | Ishtahani pasayishi |
| Tez-tez | suvsizlanish, gipokaliemiya*, giponatriemiya*, qonda glyukoza konsentrasiyasini buzilishlari*, gipokalsiemiya*, ferment anomaliyalari | |
| Tez-tez emas | O‘sma lizisi sindromi, jismoniy rivojlanishni orqada qolishi*, gipomagniemiya*, gipofosfatemiya*, giperkaliemiya*, giperkalsiemiya *, gipernatriemiya*, siydik kislotasi konsentrasiyasini buzilishlari*, qandli diabet*, suyuqlikni tutilishi | |
| Kam hollarda | gipermagniemiya*, asidoz, elektrolit disbalans*, gipervolemiya, gipoxloremiya*, gipovolemiya, giperxloremiya*, giperfosfatemiya *, moddalar almashinuvini buzilishi, V guruh vitaminlari tanqisligi, B12 vitamini tanqisligi, podagra, ishtahani oshishi, alkogolni o‘zlashtiraolmaslik | |
| Ruhiy buzilishlar | Tez-tez | Kayfiyatni buzilishlari*, xavotirli buzilishlar, uyquni buzilishlari* |
| Tez-tez emas | Mental buzilishlar*, gallyusinasiyalar*, ruhiy buzilishlar*, anglashmovchilik*, bezovtalik | |
| Kam hollarda | O‘z joniga qasd qilish fikrlari*, adaptasiyani buzilishi, alahsirash, libidoni pasayishi | |
| Nerv tizimi tomonidan buzilishlar | Juda tez-tez | neyropatiya*, periferik sensor neyropatiya, dizesteziya*, nevralgiya*
|
| Tez-tez | harakat neyropatiyasi*, hushdan ketish, bosh aylanishi*, ta‘m bilishni buzilishi*, letargiya, bosh og‘rig‘i | |
| Tez-tez emas | tremor, periferik sensomotor neyropatiya, diskineziya*, serebellyar koordinasiya va muvozanatni buzilishi*, xotirani yo‘qolishi (demensiyadan tashqari)*, ensefalopatiya*, qaytuvchan orqa ensefalopatiya sindromi#, neyrotoksiklik, tutqanoq*, postgerpetik nevralgiya, nutqni buzilishlari*, toliqqan oyoqlar sindromi, migren, ishias, diqqatni jamlashni buzilshii, anomal reflekslar*, parosmiya | |
| Kam hollarda | Bosh miyaga qon quyilishi*, bosh miya ichki qon ketishi (shu jumladan subaraxnoidal)*, bosh miya shishi, tranzitor ishemik ataka, koma, vegetativ nerv tizimi disbalansi, vegetativ neyropatiya, bosh miya nervlari falaji*, falaj*, parez*, hushdan ketishdan oldingi holat, bosh miya o‘zani shikastlanishi sindromi, bosh miyada qon aylanishini buzilishi, nerv ildizlarini shikastlanishi, psixomotor giperfaollik, orqa miya kompressiyasi, kognitiv buzilishlar (QAK), harakat disfunksiyasi, nerv tizimi buzilishlari (QAK), radikulit, so‘lak oqishi, gipotoniya | |
| Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar | Tez-tez | Ko‘zlarni shishi*, ko‘rishni buzilishi*, kon‘yunktivit* |
| Tez-tez emas | Ko‘zga qon quyilishi*, qovoqlar infeksiyasi*, ko‘zlarni yallig‘lanishi*, diplopiya, ko‘zlarni qurishi*, ko‘zlarni ta‘sirlanishi*, ko‘zlarda og‘riq, ko‘z yoshi oqishini kuchayishi, ko‘zlardan ajralmalar | |
| Kam hollarda | Shox pardani shikastlanishi*, ekzoftalm, retinit, skotoma, ko‘z funksiyasini buzilishi (shu jumladan qovoqlar tomonidan buzilishlar) (QAK), ko‘z yoshi bezini orttirilgan yallig‘lanishi, yorug‘likdan qo‘rqish, fotopsiya, optik neyropatiya#, turli darajadagi ko‘rishni buzilishlari (ko‘rlikkacha)* | |
| Eshitish a‘zolari va labirint tomonidan buzilishlar | Tez-tez | vertigo* |
| Tez-tez emas | dizakuziya (shu jumladan quloqlarda shovqin)*, eshitishni buzilishi (shu jumladan karlik), quloqlarda diskomfort* | |
| Kam hollarda | Quloqdan qon ketishi, vestibulyar neyronit, eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar (QAK) | |
| Yurak tomonidan buzilishlar | Tez-tez emas | Yurak tamponadasi#, nafat va yurak faoliyatini to‘xtashi*, xilpillovchi aritmiya (shu jumladan yurak bo‘lmachalari aritmiyasi), yurak yetishmovchiligi (shu jumladan o‘ng va chap qorinchalari)*, aritmiyalar*, taxikardiya*, yurak urishini his qilish, stenokardiya, perikardit (shu jumladan perikardial ekssudat)*, kardiomiopatiya*, yurak qorinchalari disfunksiyasi*, bradikardiya |
| Kam hollarda | Yurak bo‘lmachalari lipillashi, miokard infarkti*, atrioventrikulyar blokada*, yurak-qon tomir buzilishlari (shu jumladan kardiogen shok), Torsade de pointes tipidagi aritmiyalar, nostabil stenokardiya, yurak klapanlarini shikastlanishi*, koronar yetishmovchilik, sinus tuguni susayishi | |
| Qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar | Tez-tez | gipotenziya*, ortostatik gipotenziya, gipertenziya* |
| Tez-tez emas | Bosh miyada qon aylanishini o‘tkir buzilishlari #, chuqur venalar trombozi*, qon quyilishi*, tromboflebit (shu jumladan yuzaki), qon tomir kollapsi (shu jumladan gipovolemik shok), flebit, terini qizarishi*, gematoma (shu jumladan perirenal), periferik qon aylanishini yetishmovchiligi*, vaskulit, giperemiya (shu jumladan ko‘zlar)* | |
| Kam hollarda | periferik emboliya, limfatik shish, oqarish, eritromelalagiya, qon tomirlarni kengayishi, venalar rangini o‘zgarishi, venoz yetishmovchilik | |
| Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar | Tez-tez | hansirash*, burundan qon ketishi, yuqori/quyi nafas yo‘llari infeksiyalari* , yo‘tal* |
| Tez-tez emas | O‘pka arteriyasi emboliyasi, plevral suyuqlik, o‘pka shishi (shu jumladan o‘tkir), o‘pka alveolyar qon ketishi#, bronxospazm, o‘pkaning surunkali obstruktiv kasalligi*, gipoksemiya*, nafas yo‘llarini bitishi*, gipoksiya, plevrit*, hiqichoq, rinoreya, disfoniya, bronx-o‘pka obstruksiyasi | |
| Kam hollarda | Nafas yetishmovchiligi, o‘tkir respirator distress-sindrom, apnoe, pnevmotoraks, o‘pka atelektazi, o‘pka gipertenziyasi, qon tupurish, giperventilyasiya, ortopnoe, pnevmonit, respirator alkaloz, taxipnoe, o‘pka fibrozi, bronxial buzilishlar*, gipokapniya *, o‘pkaning interstisial kasalligi, o‘pka infiltrasiyasi, tomoqda qisilish hissi, tomoqni qurishi, yuqori nafas yo‘llarida sekresiyani oshishi, tomoqni ta‘sirlanishi, yuqori nafas yo‘llari tufayli yo‘tal sindromi | |
| Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar | Juda tez-tez | Ko‘ngil aynishi va qusish*, ich ketishi*, qabziyat |
| Tez-tez | Me‘da-ichakdan qon ketishi (shu jumladan shilliq qavatdan qon ketishi)*, dispepsiya, stomatit*, qorinni dam bo‘lishi, orofaringeal og‘riq*, qorinda og‘riq (shu jumladan me‘da-ichakda og‘riq va taloq sohasida og‘riq)*, og‘iz bo‘shlig‘ida buzilishlar*, meteorizm | |
| Tez-tez emas | pankreatit (shu jumladan surunkali)*, qon aralash qusish, lablarni shishi*, me‘da-ichak obstruksiyasi (shu jumladan ichak tutilishi)*, qorinda diskomfort, og‘iz bo‘shlig‘ida yara*, enterit*, gastrit*, milklardan qon ketishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi*, kolit (shu jumladan Slostridium difficile chaqirgan)*, ishemik kolit#, me‘da-ichak yo‘llarini yallig‘lanishi*, disfagiya, ta‘sirlangan yo‘g‘on ichak sindromi, me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar (QAK), karash bilan qoplangan til sindromi, me‘da-ichak yo‘llari motorikasini buzilishi*, so‘lak bezlari funksiyasini buzilishi | |
| Kam hollarda | O‘tkir pankreatit, peritonit*, tilni shishi*, assit, ezofagit, xeylit, axlatni tutib turaolmaslik, anal sfinkter atoniyasi, fekaloma*, me‘da-ichak yo‘llarida yara paydo bo‘lishi va perforasiyasi*, milklar gipertrofiyasi, megakolon, to‘g‘ri ichakdan ajralmalar, og‘iz-halqum sohasida pufaklarni hosil bo‘lishi*, lablarda og‘riq, periodontit, anal teshik yorig‘i, defekasiya ritmini o‘zgarishi, proktalgiya, anomal axlat | |
| Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar | Tez-tez | Jigar fermentlari tomonidan buzilishlar* |
| Tez-tez emas | gepatotoksiklik (shu jumladan jigar funksiyasini buzilishi), gepatit*, xolestaz | |
| Kam hollarda | Jigar yetishmovchiligi, gepatomegaliya, Badda-Kiari sindromi, sitomegalovirus gepatit, jigardan qon ketishi, o‘t-tosh kasalligi | |
| Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar | Tez-tez | toshma*, qichishish*, eritema, terini qurishi |
| Tez-tez emas | Ko‘p shaklli eritema, eshakemi, o‘tkir febril neytrofil dermatoz, toksik teri toshmasi, toksik epidermal nekroliz#, Stivens-Djonson sindromi#, dermatit*, soch tomonidan buzilishlar*, petexiyalar, ekximoz, terini shikastlanishi, gemorragik toshma, teri o‘smalari*, psoriaz, gipergidroz, tunda terlash, yotoq yaralar#, akne*, pufaklarni hosil bo‘lishi*, pigmentasiyani buzilishi | |
| Kam hollarda | Teri tomonidan reaksiya, Djessner limfositar infiltrasiyasi, kaft-tovon eritrodizesteziyasi, teri ostida qon quyilishlar, to‘rsimon marmar teri, terini zichlashishi, papulalar, yorug‘likka sezuvchanlik reaksiyalari, seboreya, sovuq ter, terini shikastlanishi (QAK) eritrodermiya, terida yara paydo bo‘lishi, tirnoqlarni shikastlanishi | |
| Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar | Juda tez-tez | skelet-mushak og‘riqlari* |
| Tez-tez | Mushak spazmlari*, qo‘l-oyoqda og‘riq, mushak kuchsizligi | |
| Tez-tez emas | Mushak tortishishlari, bo‘g‘imni shishi, artrit*, bo‘g‘imlarda harakatni cheklanishi, miopatiyalar*, og‘irlik hissi | |
| Kam hollarda | rabdomioliz, chakka-pastki jag‘ bo‘g‘imi sindromi, oqma yaralar, bo‘g‘imda suyuqlik to‘planishi, jag‘larda og‘riq, suyak tomonidan buzilishlar, skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima infeksiyalari va yallig‘lanishi*, sinovial kista | |
| Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar | Tez-tez | Buyrak tomonidan buzilishlar* |
| Tez-tez emas | O‘tkir buyrak yetishmovchiligi, surunkali buyrak yetishmovchiligi*, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari*, siydik chiqarish yo‘llari tomonidan belgilar va simptomlar*, gematuriya*, siydikni tutilishi, siyishni buzilishi*, proteinuriya, azotemiya, oliguriya*, pollakiuriya | |
| Kam hollarda | Qovuqni ta‘sirlanishi | |
| Jinsiy a‘zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar | Tez-tez emas | Qindan qon ketishlar, jinsiy a‘zolarda og‘riq*, erektil disfunksiya |
| Kam hollarda | Testikulyar buzilishlar*, prostatit, ayollarda sut bezlari tomonidan buzilishlar, moyakda og‘riq, moyakni yallig‘lanishi, chanoqda og‘riq, vulvada yara paydo bo‘lishi | |
| Tug‘ma, oilaviy va genetik kasalliklar | Kam hollarda | aplaziya, me‘da-ichak yo‘llarini rivojlanish nuqsonlari, ixtioz |
| Umumiy xarakterdagi asoratlar va yuborish joyidagi reaksiya | Juda tez-tez | gipertermiya*, toliqish, asteniya |
| Tez-tez | Shishlar (shu jumladan periferik), qaltirash, og‘riq*, lohaslik* | |
| Tez-tez emas | Jismoniy sog‘likni umumiy yomonlashishi*, yuzni shishi*, in‘eksiya joyida reaksiya*, shilliq qavatlar tomonidan buzilishlar*, ko‘krakda og‘riq, harakatlanishni buzilishi, sovuqlikni his qilish, ekstravazasiya*, kateter bilan bog‘liq asoratlar*, chanqoqlikni his qilishda o‘zgarishlar *, ko‘krak qafasida diskomfort, tana haroratini his qilishni o‘zgarishi*, in‘eksiya joyida og‘riq* | |
| Kam hollarda | o‘lim (shu jumladan to‘satdan), poli-a‘zo yetishmovchiligi, in‘eksiya joyidan qon ketishi*, churra (shu jumladan qizilo‘ngach teshigi churrasi)*, yarani bitishini buzilishi*, yallig‘lanish, in‘eksiya joyida flebit*, og‘riq, yara, ta‘sirlanish, ko‘krakda nokardiologik og‘riq, kateterni yuborish joyida og‘riq, yod jism hissi | |
| Laborator tekshiruvlar | Tez-tez | Tana vaznini kamayishi |
| Tez-tez emas | giperbilirubinemiya*, normaga muvofiq kelmaydigan oqsil tahlili*, tana vaznini oshishi, normaga muvofiq kelmaydigan qon tahlili*, S-reaktiv oqsil darajasini oshishi | |
| Kam hollarda | normaga muvofiq kelmaydigan qondagi gaz miqdori*, elektrokardiogrammada og‘ishlar (shu jumladan QT intervalini uzayishi)*, halqaro normallashtirilgan nisbatni og‘ishi*, me‘da rN pasayishi, trombositlar agregasiyasini oshishi, troponin I darajasini oshishi, virus identifikasiyasi va serologiya*, siydik tahlilini og‘ishi | |
| Jarohatlar, zaharlanishlar va yuborish muolajasi bilan bog‘liq asoratlar | Tez-tez emas | yiqilishlar, kontuziya |
| Kam hollarda | Qon quyish reaksiyalari, sinishlar*, rigidlik*, yuz jarohati, bo‘g‘imni shikastlanishi*, kuyishlar, yiltilgan yaralar, yuborish muolajasi bilan bog‘liq og‘riq, radiasion shikastlanish | |
| Jarroxlik va tibbiy muolajalar | Kam hollarda | Makrofaglarni faollashishi (jarroxlik va tibbiy muolajalarni o‘tkazish bilan bog‘liq) |
QAK = qo‘shimcha aniqlik kiritmasdan
* bittadan ko‘proq MedDRA atamasi afzal bo‘lgan guruhlash
# postmarketing ma‘lumotlardar olingan ma‘lumotlar.
Alohida nojo‘ya reaksiyalarning ta‘rifi
O‘rab oluvchi gerpesni qayta faollashishi
Mayborte preparati + melfalan + prednizon guruhidagi 26% pasientlarda viruslarga qarshi profilaktika qo‘llanilgan. Mayborte preparati + melfalan + prednizon guruhidagi pasientlarda o‘rab oluvchi gerpes ko‘rinishlarining tez-tezligi, viruslarga qarshi profilaktika olgan pasientlardaga 3% ga nisbatan viruslarga qarshi profilaktika olmagan pasientlarda 17% ni tashkil qilgan.
Davolashning majmuaviy tartiblarida periferik neyropatiya
Deksametazon (IFM-2005-01 tadqiqoti) va deksametazon-talidomid (MMY-3010 tadqiqoti) bilan birga induksion davolash ko‘rinishida Mayborte preparatini qo‘llash bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqot natijalari bo‘yicha davolashning majmuaviy tartiblarida periferik neyropatiya ko‘rinishlarining tez-tezligi quyidagi jadvaldagi ko‘rsatkichlarga mos kelgan:
7 jadval. Induksion davolash vaqtida toksiklik darajasi va periferik neyropatiya sababli davolashni to‘xtatish bo‘yicha periferik neyropatiyani yuzaga kelishi tez-tezligi
| IFM-2005-01 | MMY-3010 | |||
| VDDx
(N=239) |
MbDx
(N=239) |
TDx
(N=126) |
MbTDx
(N=130) |
|
| PN tez-tezligi(%) | ||||
| PN barcha darajalari | 3 | 15 | 12 | 45 |
| PN > 2 daraja | 1 | 10 | 2 | 31 |
| PN > 3 daraja | < 1 | 5 | 0 | 5 |
| PN sababli davolashni to‘xtatish (%) | < 1 | 2 | 1 | 5 |
VDDx = vinkristin, doksorubisin, deksametazon; MbDx = Mayborte, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; MbTDx = Mayborte, talidomid, deksametazon; PN = periferik neyropatiya.
Izoh: periferik neyropatiya quyidagilarni o‘z ichiga oladi: periferik neyropatiya, periferik motor neyropatiya, periferik sensor neyropatiya va polineyropatiya.
Monoterapiya tartibida Mayborte preparatini vena ichiga yuborishga nisbatan teri ostiga yuborganda xavfsizlik profilidagi ahamiyatli farqlar
III faza tadqiqotlarda Mayborte preparatini teri ostiga qabul qilgan pasientlarda vena ichiga yuborilgandagiga nisbatan nojo‘ya reaksiyalar (toksiklik bo‘yicha 3 sinf va undan yuqori) yuzaga kelishining umumiy tez-tezligi 13% ga past bo‘lgan, shuningdek Mayborte preparati bilan davolashni to‘xtatish tez-tezligi 5% ga past bo‘lgan. Diareya, me‘da-ichak va abdominal og‘riqlar, astenik holatlar, yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari va periferik neyropatiyaning umumiy tez-tezligi vena ichiga yuborilgan guruhga nisbatan teri ostiga yuborilgan guruhda 12%-15% ga past bo‘lgan. Bundan tashqari, vena ichiga yuborilgan guruhga nisbatan teri ostiga yuborilgan guruhda 3 sinf va undan yuqori periferik neyropatiya 10% ga past bo‘lgan va periferik neyropatiya sababli davolashni to‘xtatish darajasi 8% ga past bo‘lgan.
6% pasientlarda asosan terini qizarishi ko‘rinishida teri ostiga yuborishga mahalliy nojo‘ya reaksiyalar namoyon bo‘lgan. Nojo‘ya reaksiyalar o‘rtacha 6 kundan keyin o‘tib ketgan, 2 nafar pasientlarda dozani o‘zgartirish talab etilgan. Pasientlardan ikkitasida (1%) jiddiy reaksiyalar: qichishishning 1 holati va qizarishning 1 holati kuzatilgan.
Davolash fonida o‘lim teri ostiga yuborilgan guruhda 5% va vena ichiga yuborilgan guruhda 7% ni tashkil qilgan. “Kasallikni zo‘rayishi” guruhida o‘lim tez-tezligi teri ostiga yuborilgan guruhda 18% va vena ichiga yuborilgan guruhda 9% ni tashkil qilgan.
Qaytalanuvchi ko‘plab mielomasi bo‘lgan pasientlarni takroran davolash
Qaytalanuvchi ko‘plab mielomasi bo‘lgan 130 nafar pasientlarni o‘z ichiga oluvchi tadqiqotda Mayborte preparati Mayborte preparatini o‘z ichiga oluvchi avvalgi davolash tartibiga minimum qisman javob kuzatilgan pasientlarda takroran davolash sifatida qo‘llanilgan. Kamida 25% pasientlarda kuzatilgan barcha og‘irlik darajasidagi eng tarqalgan noxush reaksiyalar bo‘lib quyidagilar bo‘lgan: trombositopeniya (55%), neyropatiya (40%), anemiya (37%), diareya (35%), qabziyat (28%). Barcha og‘irlik darajasidagi periferik neyropatiya va 3 va undan yuqori darajadagi periferik neyropatiya muvofiq ravishda 40% va 8,5% pasientlarda kuzatilgan.
Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar
- bortezomib, bor yoki preparatning biron-bir yordamchi komponentiga yuqori sezuvchanlik
- homiladorlik va laktasiya davri
- bolalar va 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlar
- o‘pkaning o‘tkir diffuz infiltrativ kasalliklari va perikadni shikastlanishida qo‘llash mumkin emas.
Mayborte preparatini boshqa dori vositalari bilan majmuada qo‘llaganda davolashni boshlashdan oldin, qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar haqida qo‘shimcha ma‘lumotlar olish uchun bu dori vositalarini tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan tanishib chiqish kerak.
Dorilarning o‘zaro ta‘siri
Bortezomib sitoxrom R450 (CYP) 1A2, 2S9, 2S19, 2D6 va 3A4 izofermentlarining kuchsiz ingibitori xususiyatlarini namoyon qiladi. Bortezomibning metabolizmida CYP2D6 izofermentining biroz ishtirok etishi tufayli, bu fermentning faolligi sust bo‘lgan odamlarda preparatning umumiy taqsimlanishini o‘zgarishi kutiladi.
CYP3A4 izofermentining faol ingibitori ketokonazolni bortezomibning farmakokinetikasiga (vena ichiga yuborilganda) ta‘siri yuzasidan o‘zaro ta‘siri bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqot bortezomib AUC (“konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon”) o‘rtacha ko‘rsatkichini o‘rtacha 35% ga oshishi namoyish qilgan. Shuning uchun bortezomib va CYP3A4 izofermentining faol ingibitorlari (ketokonazol, ritonavir) ni bir vaqtda qabul qilayotgan bemorlarni sinchkovlik bilan kuzatish kerak.
CYP2C19 izofermentining faol ingibitori omeprazolni bortezomibning farmakoki
Chiqarish shakllari
Alifbo bo'yicha dori vositalar ro'yxati 