Строфант щенистый

В 1865 г. профессор судебной медицины и токсикологии Петербургской медико-хирургической академии Е. В. Пеликан впервые установил избирательное действие на сердце яда, получаемого из семян строфанта, вывезенного из Западной Африки. Позднее в различных видах строфанта были найдены строфантины (К-строфантин, G-строфантин и др.), применяемые для лечения болезней сердца. Отечественная медицина до настоящего времени пользуется импортным строфантином, так как у нас строфант не культивируется. После предпринятых ВИЛР, Харьковским НИХФИ и другими институтами поисковых работ в 40- 50-х годах было установлено, что ряд отечественных растений (кендырь, ваточник, желтушник и др.) содержит сердечные гликозиды группы строфанта. Наиболее широкому исследованию подвергались растения семейства кутровых и отдельные виды рода желтушника и горицвета (М. Н. Варлаков и др.). В качестве заменителей строфантина были предложены сердечные гликозиды эризимин, цимарин (А. Д. Турова, А. И. Баньковский, П. М. Лошкарев), конваллятоксин (М. А. Ангарская) и др. Однако ни один из них не заменял строфантина и не отвечал в полной мере запросам медицинской практики. Лишь в 60-х годах в Институте химии растительных веществ АН Узбекской ССР Н. К. Абубакировым, Р. Ш. Яматовой и др. в растениях отечественной флоры- горицвете золотистом (Adonis chrysocyanthus Hook et Thorn), кендыре коноплевом (Apocynum cannabinum), кендыре проломниколистном (Apocynum and rosaemifolium) и других видах - был найден К-строфантин-β. Эти авторы сходили из теоретических представлений о том, что в растениях происходит непрерывный обмен сердечных гликозидов. Специфические гидролазы катализируют гидролиз богатых сахарами генуинных гликозидов до менее сложных и, наоборот, при известных условиях катализируют обратный процесс - синтез более сложных Сахаров. Это было подтверждено авторами на примере растений, содержащих монозид цимарин. В условиях замедленной сушки растения испытывают водное голодание, при котором из монозида цимарина образуется биозид К-строфантин-β.

Проведенное нами фармакологическое исследование отечественного К-строфантина-β на кошках показало, что 1 КЕД равна 0,147 мг/кг, т. е. в 1 г содержится 6800 КЕД (метод Вингардена). Для сравнения биологической активности

К-строфантина-β, полученного из отечественных растений, с биологической активностью строфантина К, полученного из строфанта Комбе, приводим данные различных авторов. Разница в биологической активности отечественного К-строфантина-β и строфантина-К, полученного из строфанта Комбе, лежит в пределах ошибки метода Вингардена (±5-10%). Исследование К-строфантина-β на изолированных сердцах лягушек по методу Штрауба показало, что раствор гликозида в концентрации 1:3 000 000 увеличивает амплитуду сердечных сокращений, замедляет ритм сердечных сокращений, причем увеличение амплитуды сердечных сокращений начинается раньше их урежения. Первое заметно уже через 10-17 с, а второе - через 2-4 мин. Нередко отмечалось учащение с последующим урежением сердечных сокращений. Отмечалось также повышение тонуса сердечной мышцы. Под влиянием К-строфантина-β остановка сердца в сисюле наступала в среднем через 42 мин, а под влиянием строфантина-К, полученного из строфанта Комбе,— через 39 мин. В концентрации 1:6 000 000 К-строфантин- β -оказывал аналогичное действие на сердце. Однако увеличение амплитуды было выражено меньше, чаще наблюдалось начальное учащение с последующим урежением сердечных сокращений. В условиях опытов in situ строфантин-К вызывал урежение сердечных сокращений у кошки на 10-12 в 1 мин, при этом отмечалось увеличение амплитуды сердечных сокращений в 2 раза.

Влияние К-строфантина-β на ЭКГ и артериальное давление аналогично влиянию строфантина К, полученного из строфанта Комбе. При лечении К-строфантином-β животных с экспериментальным теофиллинадреналиновым миокардитом воспалительно-дистрофические изменения в миокарде бывают выражены в меньшей мере, чем у нелеченых животных. К-строфантин подвергался многочисленным экспериментальным и клиническим исследованиям (Е. В. Пеликан, Н. Д. Стражеско, С. В. Аничков, П. Тренделенбург, А. И. Черкес, М. А. Ангарская, Я. И. Хаджай, А. Д. Турова, В. И. Завражнов и др.). У строфантина выражено систолическое действие, в меньшей степени он урежает ритм сердечных сокращений. Систолическое действие строфантина в значительной мере определяется его влиянием на обменные процессы в мышце сердца. Препарат не блокирует проведение импульсов по пучку Гиса. В терапевтических дозах он не обладает кумулятивными свойствами. В ря¬де исследований встречаются данные о холиномиметическом и антихолинэстеразном действии сердечных гликозидов.

У людей со здоровым сердцем, а также на сердечно-легочном препарате у животных при отсутствии застойных явлений и сердечной недостаточности строфантин и другие сердечные гликозиды в терапевтических дозах не влияют на минутный объем, а в токсических дозах понижают его. Иначе развивается действие гликозидов при недостаточности сердца. С. В. Аничков и П. Тренделенбург показали, что под влиянием строфантина симптомы недостаточности кровообращения значительно ослабевают: увеличивается минутный объем сердца, исчезают застойные явления, понижается давление в правом предсердии.

Важным направлением фармакологических исследований сердечных гликозида явилось выяснение зависимости между их фармакологическими эффектами и состоянием биохимических процессов в миокарде.

А. И. Черкес и М. А. Ангарская исследовали влияние строфантина-К на содержание гликогена и молочной кислоты в мышце сердца у собак. Было установлено, что однократное введение строфантина в малых дозах приводит к повышению содержания гликогена в сердце. В опытах, в которых содержание гликогена и молочной кислоты в сердце исследовали через 24-48 ч после прекращения введения строфантина, количество гликогена в сердечной мышце было повышено. Этот факт указывает на длительное действие строфантина после однократного введения. Повторное введение, малых доз строфантина вызывало повышение гликогена. Содержание молочной кислоты в миокарде под действием сердечных гликозидов изменялось мало. Повторное введение строфантина понижало содержание молочной кислоты в сердце. Таким образом, большие дозы строфантина вызывают обеднение углеводных запасов сердца и сдвиг в обмене в сторону увеличения содержания молочной кислоты, а малые дозы, усиливающие деятельность сердца, наоборот, приводят к сбережению гликогенных запасов сердца. Аналогичные результаты влияния строфантина на углеводный обмен сердца получены также в опытах на крысах. Концентрация гликогена при введении токсических доз строфантина в мышце сердца крысы значительно понижается, а содержание молочной кислоты повышается. Как известно, углеводные запасы сердца уменьшаются при кислородном голодании миокарда. В опытах с большими токсическими дозами сердечных гликозидов также, по-видимому, развивается гипоксия сердца и, как следствие нарушаются основные функции нервно-мышечного аппарата сердца, возникают аритмия, укорочение диастолы, ослабление систолы, приводящие к острой слабости сердца. Следствием кислородного голодания тканей является нарушение аэробной фазы углеводного обмена, т. е. процесса ресинтеза молочной кислоты в гликоген.

А. А. Абидов изучал биохимические механизмы кардиотонического действия К-строфантина-β и олиторизида на крысах с экспериментальным адреналиновым миокардитом. В терапевтических дозах К-строфантин-β и олиторизид подавляли активность фосфорилазы, в то время как активность гексокиназы, лактатдегидрогеназы и АТФ-азы увеличивалась. Повышалось также содержание макроэргических фосфорных соединений и ускорялся процесс их обновления. Одновременно с этим понижалась концентрация молочной кислоты. Таким образом, кардиотоническое действие сердечных гликозидов связано с их влиянием на метаболизм сердца: ограничивается распад гликогена и ускоряется ресинтез макроэргов. Изотопные методы исследования позволют изучить зависимость фармакокинетики сердечных гликозидов от их химической структуры. Количество свободных гидроксильных групп генина, его полярность определяют растворимость в жирах, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, функциональную связь с белками плазмы, степень метаболизации и обратного всасывания.

Строфантин в желудочно-кишечном тракте почти полностью разлагается. При внутривенном введении он быстро фиксируется миокардом и через 5-6 мин начинает оказывать специфический эффект. Максимум действия наблюдается через 20-40 мин. По данным эхокардиографических исследований, сначала наступает положительный инотропный- эффект препарата, а позже - через 25-30 мин - отрицательный хронотропный. Действие строфантина значительно ослабляется через 4-6 ч. Строфантин не метаболизируется в организме, он выделяется с мочой - около 37-42% в сутки в зависимости от интенсивности диуреза.

Действие строфантина зависит от исходного состояния организма, пола, возраста, временных физиологических сдвигов и патологических процессов. На важность подобных фармакологических исследований указывал И. П. Павлов. Советские ученые явились пионерами в этой области исследований (Н. П. Кравков, М. П. Николаев, С. В. Аничков, В. В. Закусов).

Особая заслуга в изучении реакции организма на сердечные гликозиды и другие вещества при патологических состояниях принадлежит М. П. Николаеву и его школе. Было показано, что при заболеваниях, например при кардиосклерозе, холестериновом атероматозе, гипертонии нарушается регулирующая функция вегетативной нервной системы. По данным А. М. Иваницкого, у кроликов с атеросклерозом повышается реактивность организма к сердечным гликозидам, ослабляется влияние гликозидов на ритм сердечных сокращений. Строфантин, эризимин, цимарин, нериолин в дозе 0,5 КЕД, оказывающие у интактных кроликов типичное для сердечных гликозидов действие, при атеросклерозе вызывают токсический эффект. У кроликов с атеросклерозом типичное для сердечных гликозидов действие оказывает меньшая доза, равная 0,3 КЕД. Вместе с тем ваготропное действие гликозидов на сердце у кроликов с атеросклерозом ослабляется. Н. М. Дмитриева изучала токсичность сердечных гликозидов на фоне усиления возбудительного или тормозного процесса в центральной нервной системе. По ее данным, при длительном фармакологическом сне токсичность сердечных гликозидов возрастает более чем в 2 раза, в то время как выведение их из организма замедляется лишь на 10-15%. По-видимому, основной причиной повышения чувствительности животных в этом случае является нарушение биотрансформации гликозидов в организме.

О результатах влияния строфантина на коронарный кровоток сообщила Е. А. Веселова. У здоровых животных строфантин в малых дозах не вызывает заметных сдвигов в коронарном кровотоке, тогда как у животных с экспериментальным миокардитом, вызванным введением теофиллина и адреналина, строфантин в этих же дозах повышает коронарный кровоток и вместе с тем увеличивает потребление мышцей сердца кислорода. При увеличении дозы строфантин уменьшает кровоток и потребление сердцем кислорода. Ухудшение крово-, снабжения миокарда в этом случае обусловлено облегчением передачи возбуждения с блуждающих нервов на миокард в условиях экспериментального миокардита (В. В. Закусов, Е. А. Спалва, О. В. Ульянова). Важное значение для клиники имеют вопросы побочного действия лекарств. В этой связи изучалось влияние строфантина на процесс свертывания крови (М. М. Николаева, Я. И. Зайдлер). Выяснилось, что G-строфантин ускоряет свертывание крови.

Экспериментальное исследование интоксикации сердечными гликозидами строфантидинового ряда проведено в нашей лаборатории. Токсичность сердечных гликозидов для кошек располагается в возрастающем порядке следующим образом: эризимин, конваллятоксин, олиторизид, строфантин, цимарин, корхорозид, эризимозид. Таким образом, строфантин по токсичности занимает среднее положение. Аналогичное положение по токсичности строфантин занимает и при исследовании на мышах и крысах. В токсическом действии строфантина К отмечено преобладание тахисистолических нарушений ритма, в то время как в токсическом действии эризимозида и конваллятоксина преобладало замедление распространения импульса по проводящей системе сердца. Морфологические изменения при интоксикации гликозидами наиболее выражены в сердце и печени. Снижение содержания гликогена в сердце животных обычно коррелирует с тяжестью интоксикации. Под влиянием токсических доз сердечных гликозидов происходит также уменьшение концентрации РНК в сердце животных.

Строфантин К применяют при острой сердечной недостаточности, а также хронической сердечной недостаточности II-III степени, пароксизмальной тахикардии. Вопрос о применении строфантина при инфаркте миокарда дискутируется. В условиях нестабильности миокарда сердечные гликозиды могут провоцировать осложнения: аритмию, фибрилляцию желудочков, поперечную блокаду, остановку сердца. По-видимому, применение строфантина в острой стадии инфаркта миокарда целесообразно лишь при острой недостаточности кровообращения (сердечная астма, отек легких) с нормальной частотой или при брадисистолической форме нарушения ритма, так как строфантин мало возбуждает систему блуждающего нерва и, следовательно, не усугубляет брадикардию. Спорным также является вопрос о рациональности применения сердечных гликозидов совместно с новокаинамидом для лечения аритмий, осложняющих течение острого инфаркта миокарда, поскольку у строфантина К и у других сердечных гликозидов удачно сочетаются кардиотонический и противоаритмический эффекты, а новокаинамид понижает сократительную способность сердечной мышцы. Несмотря на относительно быстрое выведение, концентрация строфантина в миокарде при ежедневном назначении постепенно нарастает, и примерно к 5-6-му дню количество вводимого препарата начинает превышать его выведение. При наличии предрасполагающих моментов (гипокалиемия) может наступить интоксикация, одним из проявлений которой служит аритмия. Поэтому в клинике для определения чувствительности сердца больного к аритмогенному действию сердечных гликозидов прибегают к различным гликозидным тестам. В частности, Л. А. Сыркин и М. Б. Печерская предложили вводить внутривенно струйно 0,25-0,5 мг строфантина с последующим мониторным наблюдением и подсчетом количества экстрасистол. Строфантин оказывает сильное и быстрое действие, поэтому требуется большая осторожность и точность при дозировании препарата.

Строфантин К (Strophanthinum К) (А). Выделяется из импортного сырья - семян строфанта Комбе - и состоит из смеси двух основных гликозидов - К-строфантина-β, К-строфантозида. Активность строфантина К определяют биологическим методом. В 1 г содержится 43 000-58 000 ЛЕД, или 5800-7100 КЕД. Стандартом при определении биологической активности служит строфнтин G.

В вену вводят 0,00025-0,0005 г (0,5-1мл) 0,05% раствора, предварительно разведенного в 10-20 мл 20% или 40% раствора глюкозы. Вводят медленно - в течение 5-6 мин- один раз в сутки (при необходимости 2 раза в сутки). Высшая разовая доза 0,0005 г, высшая суточная доза 0,001 г. Строфантин К выпускают в ампулах по 1 мл 0,05% раствора. Биологическая активность 1 мл раствора должна быть равна 22-29 ЛЕД, или 2,9-3,5 КЕД. Хранят в защищенном от света месте.

При передозировке возможны токсические явления: экстрасистолия типа бигеминии, диссоциации ритма. Подобные симптомы могут наступить также при быстром введении строфантина в вену. В этих случаях рекомендуется уменьшить дозу и увеличить промежутки между отдельными вливаниями. При резком замедлении пульса инъекцию прекращают. В связи с опасностью кумуляции строфантин можно вводить не раньше чем через 2-3 дня после окончания приема наперстянки. Настойка строфанта (Tinctura Strophanthi) (А). Биологическую активность настойки контролируют ежегодно. Высшие дозы внутрь: разовая 0,2 мл (10 капель), суточная 0,4 мл (20 капель). Разовая доза для взрослых 3-6 капель на прием 2-4 раза в день. Детям дают от 1 до 5 капель на прием в зависимости от возраста.