Живое лекарство Линекс

Представительство "Lek Pharmaceuticals"

Ушкалова Е.А.

В желудочно-кишечном тракте человека в норме обитает более 400 видов бактерий [1]. Особенно высока их концентрация в нижнем отделе толстой кишки, где число бактериальных клеток достигает 1010–1012 на 1 г кишечного содержимого и примерно в 10 раз превышает число тканевых клеток организма человека.

Микрофлора кишечника выполняет множественные функции (табл. 1) и играет важную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности человека. Она обеспечивает колонизационную резистентность открытых полостей организма хозяина, стимуляцию кишечного ангиогенеза и иммунного статуса, регуляцию липидного обмена, поддержание оптимального уровня метаболических и ферментативных процессов, антитоксическое, антимутагенное, антиканцерогенное и другие действия [2]. Нормальная микрофлора (микробиота) полностью обеспечивает потребности человека в витаминах В₆, В₁₂ и Н (биотине).

Таблица 1. Основные функции микробиоты (нормальной микрофлоры) [2]

Нарушение микроэкологического равновесия кишечника приводит к неблагоприятным медицинским, экологическим и социальным последствиям. Изменение микробиоценоза кишечника сопровождается различными нарушениями жизненно важных функций организма, играя важную роль в патогенезе широко распространенных заболеваний (табл. 2) и утяжелении течения хронических патологий. Оно способствует возникновению и распространению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, формированию новых микробных сообществ, увеличению числа лиц со сниженной устойчивостью к инфекциям и расширению спектра заболеваний, связанных с микробным фактором [3]. Кроме того, дисбиоз может быть причиной изменения биотрансформации и снижения эффективности нутриентов и лекарственных средств, что осложняет лечение больных. У женщин с нарушениями микробиоты возможно снижение эффективности гормональных противозачаточных препаратов и возникновение нежелательной беременности.

Нарушение микрофлоры кишечника могут вызывать различные факторы окружающей среды - промышленные яды, пестициды, радиация и т.д. Важную роль в формировании дисбиоза играет и лекарственная терапия, особенно нерациональная. Среди фармакологических средств наибольшее значение в нарушении микроэкологического баланса принадлежит антимикробным и противоопухолевых препаратам, а также пищевым добавкам, применение которых необоснованно растет в последние годы. Все эти факторы являются причиной постоянного увеличения распространенности микроэкологического дисбаланса, который уже на сегодняшний день встречается более чем у 90% россиян [3].

Таблица 2. Клинические синдромы и состояния, этиопатогенез которых может быть обусловлен нарушением состава и функций микрофлоры человека [3]

Важной вехой в борьбе с дисбиозом стала разработка и внедрение в клиническую практику «живых» лекарств – пробиотиков. В настоящее время применение пробиотиков рассматривают как стратегическое направление альтернативной медицины, направленное на поддержание и восстановление здоровья человека [3].

Определение, механизмы действия и классификация пробиотиков

Согласно определению ВОЗ, пробиотики - это живые микроорганизмы, приносящие при введении в адекватном количестве пользу здоровью хозяина [4]. При приеме внутрь они колонизируют слизистую оболочку соответствующих отделов кишечника, изменяют рН и содержание кислорода до уровня, при котором погибает патогенная микрофлора, препятствуют повреждению слизистой оболочки кишечника патогенными микроорганизмами и секретируют биологически активные вещества – органические кислоты, бактериоцины и другие ингибиторные протеины, подавляющие рост и размножение патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Пробиотики также оказывают благоприятное влияние на ферментативную и моторную активность желудочно-кишечного тракта, оказывают детоксикационное действие, в том числе в отношении канцерогенов, стимулируют иммунную систему хозяина [2, 5, 6].

Классификации пробиотиков основываются на количестве микроорганизмов, входящих в препарат, их родовой принадлежности или наличии дополнительных компонентов в составе препарата. Пробиотики подразделяют на монокомпонентные (монопробиотики), монокомпонентные сорбированные, поликомпонентные (полипробиотики), комбинированные (синбиотики); на бифидосодержащие, лактосодержащие, колисодержащие и состоящие из споровых бактерий и сахаромицет (самоэлиминирующиеся антагонисты) [7].

Выделяют 4 поколения пробиотиков [8]. К первому поколению относят монокомпонентные препараты (Колибактерин, Бифидумбактерин, Лактобактерин), содержащие один штамм бактерий. Препараты второго поколения (Бактисубтил, Биоспорин и Споробактерин) основаны на неспецифических для человека микроорганизмах и являются самоэлиминирующимися антагонистами [7]. Они могут применяться для лечения тяжелых форм дисбактериозов, но обязательно в сочетании с бифидо- и лактосодержащими пробиотиками, необходимыми для нормализации микробиоценоза кишечника [9]. Препараты третьего поколения включают поликомпонентные пробиотики, содержащие несколько симбиотических штаммов бактерий одного вида (Ацилакт, Аципол) или разных (Линекс, Бифиформ) видов, усиливающих действие друг-друга. Они имеют более сбалансированный состав по сравнению с препаратами первого поколения, и являются новой вехой в лечении дисбактериозов. Особенно преимущества препаратов третьего поколения проявляются у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным дисбактериозом кишечника [10].

К IV поколению относятся препараты иммобилизованных на сорбенте бифидосодержащих пробиотиков (Бифидумбактерин форте, Пробифор). Сорбированные бифидобактерии эффективно колонизируют слизистую оболочку кишечника, оказывая более выраженное протективное действие, чем несорбированные аналоги [8].

Требования, предъявляемые к пробиотикам

Современный пробиотик должны соответствовать следующим критериям:

• содержать микроорганизмы, пробиотический эффект которых доказан в рандомизированных контролируемых исследованиях;
• обладать стабильной клинической эффективностью;
• быть непатогенным и нетоксичным, не вызывать побочных эффектов при длительном применении;
• оказывать положительный эффект на организм хозяина, например увеличивать резистентность к инфекциям
• обладать колонизационным потенциалом, т. е. сохраняться в пищеварительном тракте до достижения максимального положительного эффекта (быть устойчивым к низкой кислотности, органическим и желчным кислотам, антимикробным токсинам и ферментам, продуцируемым патогенной микрофлорой);
• быть стабильным и сохранять жизнеспособные бактерии в течение длительного срока хранения [11, 12].

Принципиальные требования предъявляются и к штаммам бактерий, на основе которых создаются пробиотики:

• они должны быть выделены от здоровых людей и идентифицированы до вида по фено- и генотипическим признакам;
• должны иметь генетический паспорт,
• должны обладать широким спектром антагонистической активности в отношении патогенных и условнопатогенных микроорганизмов;
• не должны угнетать нормальный микробиоценоз;
• должны быть безопасны для людей, включая иммунологическую безопасность
• производственные штаммы должны быть стабильны по биологической активности и удовлетворять технологическим требованиям [13].

В связи с более сбалансированным действием в настоящее преимущество рекомендуется отдавать комбинированным пробиотикам III поколения. Среди них наиболее широкое применение получил Линекс, удовлетворяющий практически всем выше перечисленным критериям [12].

Состав, фармакологические свойства, эффективность и безопасность Линекса

Основную роль в поддержании нормобиоценоза играют представители 4 родов микроорганизмов - Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus и Escherichia. Линекс содержит выделенные у здоровых людей живые лиофилизированные бактерии, относящиеся к трем из этих родов – Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis v.liberorum и нетоксигенный молочнокиcлый Streptococcus (Enterococcus) faecium. В одной капсуле препарата содержится не менее 1,2 х 10⁷ КОЕ каждого штамма.

Сбалансированность состава Линекса, прежде всего, подтверждается тем фактом, что его компоненты позволяют обеспечить нормализацию физиологических функций микрофлоры во всех отделах кишечника – начиная от тонкой кишки и кончая прямой (энтерококки преимущественно заселяют тонкий кишечник, лактобактерии – нижние отделы тонкой кишки и толстый кишечник, а бифидобактерии – толстый кишечник). Лактобактерии могут колонизировать даже желудок, что имеет важное значение в плане их антагонистического действия в отношении H. pylori [14].

Достоинством Линекса является и то, что он обеспечивает поступление "лечебной" микрофлоры в количественно и качественно сбалансированных соотношениях [15].

Лакто- и бифидобактерии являются продуцентами молочной кислоты и составляют основу облигатной кишечной микрофлоры. Они восстанавливают нарушенный баланс микрофлоры, обеспечивают ее стабилизацию и целостность эпителиальных клеточных образований, стимулируют иммунологические функции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Лактобактерии синтезируют разнообразные соединения, угнетающие рост многих патогенных микроорганизмов, включая вирусы, бактерии (кишечную и синегнойную палочку, золотистого стафилококка, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, серраций, холерный вибрион и др.), грибы Candida albicans и некоторых простейших, например, лейшманий. Бифидобактерии также препятствует размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры кишечника, преимущественно за счет образования органических кислот и снижения рН в кишечнике. Они лучше лактобактерий защищают слизистую оболочку кишечника и подавляют патогенные и условнопатогенные микроорганизмы в толстой кишке, где сосредоточено их основное количество.

Энтерококки осуществляют метаболизм бродильного типа, ферментируют разнообразные углеводы с образованием в основном молочной кислоты, но не газа, и снижая рН до 4.2-4.6 . Считают, что они обладают более выраженным иммуномодулирующим действием, чем другие основные представители нормальной микрофлоры.

Комбинация микроорганизмов, входящих в состав Линекса, обеспечивает бактерицидное и антидиарейное действие.

Помимо создания неблагоприятных условий для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, бактерии, содержащиеся в Линексе, участвуют в синтезе различных витаминов (В₁, В₂, В₃, В₆, В₁₂, биотина, РР, К, Е, фолиевой и аскорбиновой киcлот). Снижая рН кишечного содержимого, они создают благоприятные условия для всасывания железа, кальция и витамина D, нормализуют пищеварительную функцию путем ферментативного расщепление белков, жиров и сложных углеводов, в том числе при лактазной недостаточности. Под влиянием бифидобактерий белки и углеводы, не всосавшиеся в тонкой кишке, подвергаются более глубокому расщеплению в толстой кишке. Компоненты Линекса участвуют в метаболизме желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; реабсорбции желчных киcлот). У грудных детей бифидобактерии, содержащие фермент фосфопротеин-фосфатазу, способствуют перевариванию казеина молока [15]. Сбалансированный состав Линекса позволяет осуществлять и другие функции нормальной микрофлоры (табл. 1). Препарат достаточно эффективен в устранении гиповитаминозов и дефицита микроэлементов [15].

Следует подчеркнуть, в состав Линекса входят штаммы микроорганизмов, которые при выращивании на средах, содержащих антибиотики и химиотерапевтические средства, сохранили способность к дальнейшему размножению, поэтому резистентны к их действию. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и in vivo. В исследованиях Линекса показано, что переноса резистентности к другим микроорганизмам не происходит [15]. Энтерококки, содержащиеся в Линексе, обладают еще более высокой резистентностью к антибиотикам, чем лактобациллы и бифидобактерии [8].

При необходимости Линекс можно применять одновременно с антибактериальными и химиотерапевтическими средствами.

Эффективность компонентов Линекса и их комбинаций была доказана в многочисленных клинических исследованиях при острых и хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта у взрослых и детей. Наиболее хорошо изучены лакто- и бифидобактерии. Их эффективность, в частности, доказана при вирусных кишечных инфекциях, включая ротовирусный гастроэнтерит. При лечении острой инфекционной диареи у взрослых и детей, по результатам мета-анализа, монокомпонентные и комбинированные пробиотики, близкие по составу Линексу, являются эффективным дополнением к регидратационной терапии [16]. При вирусных кишечных инфекциях пробиотики относятся к препаратам выбора, поскольку антибиотики у этих пациентов не только не эффективны, но даже способствуют ухудшению дисбиоза и затрудняют дальнейшее лечение.

Пробиотики, содержащие Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecium, предупреждают развитие антибиотикоассоциированной диареи [17]. Эффективность их профилактического назначения была продемонстрирована в клинических исследованиях и подтверждена результатами мета-анализов [18]. В одном из последних мета-анализов, (декабрь 2006 г.) показано значительное снижение количества случаев антибиотикоассоциированной диареи при применении комбинированных пробиотиков [19].

Эффективность Линекса в качестве средства профилактики антибиотикоассоциированного дисбактериоза была продемонстрирована и в непосредственных клинических исследованиях препарата. Так, в слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 60 взрослых пациентов с диарей, обусловленной длительной противомикробной терапией, или с диареей неустановленной этиологии «очень хороший» эффект (прекращение диареи в первые 3 дня лечения) был зарегистрирован у 80% пациентов, получавших Линекс, «хороший» эффект (прекращение диареи в течение 3-5 дней лечения) – у 20% [20]. Аналогичные результаты получены и в исследовании с участием детей в возрасте до 7 лет с различными формами острых кишечных инфекций и дисбактериозами с преобладанием условнопатогенной флоры (клебсиелла, протей, стафилококк, гемолизирующая кишечная палочка и др.). «Отличный» и «очень хороший» эффект Линекса наблюдался у 84,4% участников [21]. В другом исследовании у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет показано, что одновременный прием Линекса с антибиотиками пенициллинового и цефалоспоринового рядов позволяет эффективно предотвращать или уменьшать клинические проявления антибиотикоассоциированного дисбактериоза кишечника [12].

Сравнительный клинико-лабораторный анализ выявил более высокую эффективность Линекса при острых кишечных инфекциях по сравнению c другим пробиотиком III поколения Ацилактом (содержит симбиотические штаммы лактобактерий), особенно в плане сокращения сроков диспептических явлений и более выраженного эубиотического эффекта на микрофлору кишечника, что, авторы связывают с синергизмом действия 3-х микробных компонентов, входящих в Линекс [22].

Бифидо- и лактобактерии также эффективны при диарее путешественников [23]. Их сочетанное применение позволяет предупреждать возникновение некротического энтероколита у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (< 1500 г) [24]. Наряду с профилактическим действием в отношении некротического энтероколита в проспективном рандомизированном исследовании у детей с очень низкой массой тела при рождении данная комбинация снижала количество летальных исходов и случаев развития сепсиса [24].

Эффективность пробиотиков, содержащих лакто- и бифидобактерии, продемонстрирована и при синдроме раздраженной толстой кишки. Лечение пробиотиками приводило к уменьшению болевого синдрома и метеоризма и улучшению качества жизни пациентов [12]. В клиническом исследовании 4-недельная терапия комбинацией пробиотиков, сходной по составу с Линексом (Bifidobacterium, Lactobacillus и Enterococcus), вызывала достоверное улучшение симптомов, особенно абдоминальной боли и характера стула, у 74,3% пациентов [26]. После прекращения лечения стабильный эффект сохранялся в течение 2-недельного периода наблюдения. В другом рандомизированном исследовании применение аналогичной комбинации позволяло продлить ремиссию у больных с синдромом раздраженной толстой кишки: в группе, получавшей пробиотики, обострение наблюдалось в 15% случаев, в то время, как в группе плацебо – в 100% случаев [27].

Механизм действия пробиотиков при синдроме раздраженной толстой кишки остается не ясным. Предполагают, что он может быть связан с их благоприятным влиянием на газообразование в кишечнике вследствие угнетения роста газопродуцирующей флоры. Однако результаты недавно опубликованного экспериментального исследования позволяют предположить наличие у Lactobacillus acidophilus анальгезирующего эффекта, сопоставимого с таковым морфина [28]. По-видимому, анальгезирующий эффект этого микроорганизма при абдоминальной боли опосредован через каннабиноидные и опиоидные !!ню-рецепторы, экспрессия которых в эпителиальных клетках, выстилающих кишечник, повышалась в период лечения.

Назначение Линекса может быть полезно и лицам, получающим антихеликобактерную терапию. В исследовании, участниками которого были 334 детей с гастритом или язвенной болезнью 12–перстной кишки, добавление Линекса к антихеликобактерной терапии, позволяло значительно снизить частоту ее побочных эффектов [14]. В группе, получавшей Линекс, побочные эффекты антихеликобактерной терапии наблюдались у 6% пациентов по сравнению с 14% – в группе, не получавшей пробиотик. В контрольной группе наиболее частыми побочными эффектами были диарея (61%), метеоризм (31%) и запоры (9%). В группе Линекса запоры не выявлены ни у одного пациента, диарейный синдром был выражен значительно слабее, чем у контрольных пациентов, и не потребовал отмены антибактериальных препаратов.

Опубликованы данные об эффективности пробиотиков, содержащих Bifidobacterium, Lactobacillus и Enterococcus, и при других поражениях желудочно-кишечного тракта – при колите, синдроме избыточного роста бактерий, послеоперационных инфекциях, а также в качестве средств профилактики воспаления дистальных отделов тонкой кишки у больных с воспалительными заболеваниями кишечника, перенесших проктоколэктомию (pouchitis) [27]. Перспективным представляется и их применение для лечения печеночной энцефалопатии, в патогенезе которой важную роль играет микрофлора [29, 30].

Помимо желудочно-кишечных заболеваний, пробиотики привлекают внимание исследователей и в качестве средств для профилактики атопических заболеваний у детей. Применение пробиотиков в период беременности и грудного вскармливания уже рекомендовано Американской академией дерматологии [31], однако более точное место отдельных микроорганизмов и их штаммов в предупреждении атопических заболеваний должны определить проходящие в настоящее время многочисленные клинические исследования.

Достоинством компонентов Линекса является не только их доказанная эффективность, но и безопасность. Компоненты, входящие в состав Линекса, не поступают в системный кровоток, поэтому случаев бактериемии при его применении не описано. Более того, при лечении Линексом побочных эффектов вообще не зарегистрировано, а единственным противопоказанием к его применению является гиперчувствительность. Линекс не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у пациентов группы риска – беременных и кормящих грудью женщин, детей, включая новорожденных, лиц пожилого возраста и др.

Гарантией качества Линекса является и технология его производства, соответствующая всем требованиям, предъявляемым к производству пробиотиков.

Показания к применению и способ употребления Линекса

Линекс показан при любых проявлениях дисбактериоза у детей и взрослых, включая диарею, диспепсии с запорами, метеоризмом, тошнотой, рвотой, срыгиванием, и болью в животе. Его применяют при диареях вирусной и бактериальной природы, хронических заболеваниях ЖКТ, протекающих с явлениями дисбактериоза, для профилактики и лечения дисбактериоза, возникающего на фоне терапии антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

удным детям и детям до 2 лет Линекс назначают по 1 капсуле 3 раза/сут, 2–12 лет – по 1-2 капсулы 3 раза/сут, старше 12 лет и взрослым - по 2 капсулы 3 раза/сут. Если ребенок не может проглотить капсулу, ее можно вскрыть и смешать содержимое с небольшим количеством жидкости (чай, сок, подсахаренная вода). Это не влияет на жизнеспособность бактерий, входящих в состав Линекса, так как у детей раннего возраста рН желудочного сока выше, чем у взрослых, кроме того, живые компоненты Линекса обладают высокой кислотоустойчивостью. Препарат следует принимать после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Во избежание гибели микрофлоры его нельзя запивать горячими напитками.

При назначении пробиотиков рекомендуется употреблять растительную пищу, клетчатка которой служит питательной средой для входящих в их состав бактерий. При отсутствии противопоказаний полезны продукты, подавляющие гнилостные процессы в кишечнике: редька, редис, лук, чеснок, хрен, морковь, малина, клубника, земляника, черника, яблоки, абрикосы, черная смородина, гранат, рябина, клюква, тмин, мелисса, гвоздика, корица, лавровый лист [15]. К достоинствам Линекса относится возможность его применения без специальной диеты, обеспечивающей кислую среду в кишечнике. У детей первого года жизни его можно применять как на фоне естественного грудного вскармливания, так и при использовании адаптированных молочных смесей.

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день «живое» лекарство Линекс – один из наиболее сбалансированных по составу пробиотиков с доказанной эффективностью и безопасностью. Он широко применяется для лечения дисбактериозов у детей и взрослых. В 2006 г. объемы продаж Линекса возросли на 20% по сравнению с 2005 г. и достигли 0,5% в общем объеме продаж лекарственных средств. По объему продаж Линекс вышел в России на 15 место среди всех препаратов [32]. Результаты продолжающихся интенсивных клинических исследований пробиотиков могут стать основанием для расширения показаний к применению Линекса. Этому способствует и неблагоприятная экологическая обстановка, приводящая к микроэкологическому дисбалансу у подавляющей части населения России.

Литература

1. Tannock GW. Analysis of the intestinal microflora: A renaissance. Antonie van Leenwenhoek 1999; 76: 265-278.
2. Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией //Журн. микробиол. 2004. №1. С.84-92.
3. Шендеров Б.А. Современное состояние и перспективы развития концепции "Пробиотики, пребиотики и синбиотики". http://www.disbak.ru/php/content.php?id=725
4. Food and Agriculture Organization and World Health Organization Expert Consultation. Evaluation of health and nutritional properties of powder milk and live lactic acid bacteria. Cordoba, Argentina: Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization; 2001.
5. Elmer GW. Probiotics: 'Living Drugs'. Am J Health-Syst Pharm 58(12):1101-1109, 2001.
6. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Москва.2001.Том 3. С.288.
7. Лыкова Е.А. Характеристика и алгоритм применения пробиотиков. Медик-21 век, 2005.
8. Мазанкова Л.Н., Лыкова Е.А. Пробиотики: Характеристика препаратов и выбор в педиатрической практике. //Детские инфекции, № 1, 2004, с. 18-23.
9. Феклисова Л.В. Современные пробиотики: новый взгляд на проблему.//Газета "Медицинский вестник, вып.9, 2003 г.
10. Мазанкова Л.Н., Шевелева С.А., Лыкова Е.А. / Клиническое применение пробиотиков: систематизация препаратов и тактика назначения в детском возрасте (пособие для врачей) // М., 2005.-37с.
11. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. М., 2006. 416 с.
12. Бельмер С.В. Антибиотик–ассоциированный дисбактериоз кишечника. // РМЖ, 2004; 12.
13. Бондаренко В.М., Чупринина Р.П., Аладышева Ж.И.,Мацулевич Т.В. Пробиотики и механизмы их лечебного действия // Экспер. и клин. гастроэнтерол.— 2004.— № 3.—С. 83—87.
14. Жихарева Н.С., Хавкин А.И. Терапия антибиотик–ассоциированного дисбактериоза. РМЖ 2006 г, том 14, № 19.
15. Шульпекова Ю.О. Применение пробиотиков в клинической практике РМЖ, Том 5 № 1, 2003.
16. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, et al.Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003048.
17. Teitelbaum JE. Probiotics and the Treatment of Infectious Diarrhea. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24 (3): 267-268.
18. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC, et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-1467.
19. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol. 2006 Apr;101(4):812-22.
20. Шенвальд С., Цар В. Результаты одинарного плацебоконтролируемого клинического испытания Линекса. ИНДОК, Лек, 1984.
21. Шостакович-Корецкая Л.Р., Кривуша Е.Л., Чергинец А.В.Тактический подход к коррекции дисбиоза кишечника у детей пробиотическими препаратами. Опыт применения препарата Линекс. Украинский медицинский журнал 1999, №2, с.61-4.
22. Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П., Мацулевич Т.В., Пожалостина Л.В.. Дисбактериозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов. Пособие для врачей и студентов. М., 1999. - 44 с
23. Мазанкова Л. Н. Клинико-патогенетическое значение изменений микрофлоры кишечника у детей с острыми кишечными инфекциями и методы их коррекции: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1995.
24. Lin HC, Su BH, Chen AC, et аl. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005;115(1):1–4.
25. Faber SM. Are probiotics useful in irritable bowel syndrome? J Clin Gastroenterol. 2003 Jul;37(1):93-4.
26. Fan Y, Chen S, YuY et al. A probiotic treatment containing Lactobacillus, Bifidobacterium and Enterococcus improves IBS symptoms in an open label trial J Zhejiang Univ SCIENCE 2006 7(12):987-991.
27. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Пробиотики В кн.: Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под общей редакцией В.Т. Ивашкина. Москва, Издательство «Литтерра», 2003, с. 132-137.
28. Rousseaux C, Thuru X, Gelot A, et al. Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat Med. 2007;13:35-7.
29. Boca M, Vyskocil M, Mikulecky M, et al. [Complex therapy of chronic hepatic encephalopathy supplemented with probiotic: comparison of two studies]. Cas Lek Cesk. 2004;143(5):324-8.
30. Zhao HY, Wang HJ, Lu Z, Intestinal microflora in patients with liver cirrhosis. Chin J Dig Dis. 2004;5(2):64-7.
31. Hanifin JM, Cooper KD, Ho VC, et аl. Guidelines of care for atopic dermatitis, developed in accordance with the American Academy of Dermatology (AAD)/American Academy of Dermatology Association "Administrative Regulations for Evidence-Based Clinical Practice Guidelines". J Am Acad Dermatol 2004;50(3):391–404.
32. Аналитический обзор фармацевтического рынка. Infarmacia, 2007, № 3 http://www.pharmexpert.ru/new_site/fsc/p_materials/INPHARMACIA%203_2007.pdf

Представительство "Lek Pharmaceuticals"