Современная ферментная терапия хронического панкреатита с преобладанием болевого синдрома

Т. Н. Попова, кандидат медицинских наук

Е. А. Джанашия, кандидат медицинских наук

А. Ф. Логинов, кандидат медицинских наук, доцент

А. В. Калинин, доктор медицинских наук, профессор

ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, ГИУВ МО РФ, Москва

Высокая социально-экономическая значимость проблемы хронического панкреатита (ХП) свя­зана с его высокой распространенностью, общемировым ростом заболеваемости, учащением случаев временной нетрудоспособности и инвалидизации пациентов. В последние десятилетия в раз­витых странах ХП заметно «помолодел»: средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет. Данная тенденция связана с ухудшени­ем экологической ситуации, увеличением потребления алкоголя, в том числе низкого качества, и изменением характера питания. Среди заболевших на 30% уве­личилась доля женщин, а первичная инвалидизация больных достигает 15% [1, 2, 4].

Наиболее важными в клиническом и социальном плане являются такие особенности ХП, как прогрессиру­ющее течение с постепенным нарастанием внешнесекреторной недостаточности, персистенция болей и диспеп­сического синдрома, необходимость соблюдения диеты, постоянного, вплоть до пожизненного, приема фермент­ных препаратов [2, 5].

Ведущими симптомами в клинической картине ХП явля­ются боли и признаки недостаточности экскреторной функ­ции поджелудочной железы (ПЖ) — диарея, полифекалия, стеаторея, снижение массы тела. Синдром внешнесекреторной недостаточности ПЖ формируется постепенно вследствие уменьшения числа экскреторных железистых структур паренхимы железы в результате ее атрофии, фиброза, либо нарушения оттока панкреатического секре­та из выводных протоков ПЖ. Клинические проявления

нарушения внешнесекреторной функции ПЖ принадлежат к относительно поздним симптомам ХП [1, 4].

Основным показанием для использования фермента­тивных средств при ХП является состояние нарушенного переваривания и всасывания пищевых веществ — син­дром мальдигестии и мальабсорбции.

Из всех симптомов ХП наиболее сложно устранение болей, нередко приводящих к инвалидизации пациентов и частым повторным госпитализациям. Развитие боле­вого синдрома при обострениях заболевания связано с повышением давления в протоках ПЖ. Для купиро­вания боли при обострении ХП также используются панкреатические ферменты [1, 3]. Обезболивающее действие их связано с тем, что попадание ферментов ПЖ, прежде всего трипсина, в двенадцатиперстную кишку приводит к разрушению регуляторных белков — рилизингпептидов секретина и холецистокинина. Разрушение этих белков экзогенными ферментами пре­кращает высвобождение соответствующих гормонов и снижает панкреатическую секрецию, что уменьшает давление в протоках и паренхиме ПЖ и купирует боле­вой синдром.

В последнее десятилетие ферментные препараты в лечении обострений ХП стали использовать значи­тельно шире, что обеспечивает не только компенсацию нарушенного пищеварения, но и купирование клиниче­ских проявлений заболевания, прежде всего болевого синдрома, что, в свою очередь, способствует улучшению качества жизни пациентов [1, 4, 5, 6].

Все ферментные препараты, представленные в апте­ках, можно разделить на три группы:

• таблетированные панкреатины;

• медикаменты, в состав которых, помимо панкреатина, включены компоненты желчи или адсорбенты (димети-кон или симетикон);

• препараты в капсулах, содержащих микрограну­лы (минимикросферы, микротаблетки) панкреатина, покрытые энтеросолюбильной оболочкой. Микразим® — микрогранулированный панкреатин

в капсулах — является представителем последнего поколения ферментных препаратов. Он производится ОАО «СТИ-МЕД-СОРБ» («ЛексирЪ»), Россия, из высо­котехнологичной немецкой субстанции в соответствии со стандартами GMP и выпускается в двух дозировках — 10000 ЕД и 25000 ЕД по липазе.

После приема Микразима® капсула растворяется в желудке в течение 1-2 минут, высвобождая микрогра­нулы панкреатина, покрытые кишечнорастворимой обо­лочкой. В желудке микрогранулы быстро и равномерно перемешиваются с пищей и, благодаря своему малому размеру, легко проникают в двенадцатиперстную кишку одновременно с пищевым комком. Это обеспечивает воспроизведение естественного процесса пищеварения и максимальную скорость наступления эффекта.

Кислотоустойчивая оболочка микрогранул позволя­ет сохранять ферменты полностью неповрежденными до начала их работы в кишечнике, что обеспечивает их максимальную переваривающую активность.

Цель исследования

1. Оценка клинической эффективности и безопасности применения микрогранулированного панкреатина в кап-

сулах Микразим® 10000 ЕД у пациентов с диагнозом «ХП, сопровождающийся болевым синдромом». 2. Сравнительный анализ эффективности терапии препа­ратом Микразим® 10000 ЕД и Панкреатином в таблет­ках 0,25 мг (10000 ЕД по липазе).

Дизайн исследования

Исследование включало в себя стадию скрининга, который проводился в период рандомизации (за 1-2 дня до применения первой дозы исследуемого препарата) для установления соответствия пациента критериям включе­ния/исключения.

После распределения пациентов в группы случайным образом, им назначался препарат в течение двух недель согласно рекомендованной производителем дозировке: Микразим 10000 ЕД по 2 капсулы 3 раза в день, таблети-рованный панкреатин по 4 таблетки 3 раза в день.

В период рандомизации и на 14-й день лечения всем больным выполняли клинические и биохими­ческие анализы крови, общий анализ мочи, ана­лиз кала (копрограмма). При госпитализации и перед выпиской из стационара выполняли антропометриче­ские измерения (рост, вес, индекс Кетле). Ежедневно определяли систолическое и диастолическое арте­риальное давление, пульс, проводили пальпацию живота. Определяли частоту стула и наличие и/или отсутствие метеоризма. В первые дни пребывания в стационаре всем пациентам выполняли УЗИ подже­лудочной железы.

Объем обследования пациентов перед и во время исследования приведен в табл.1. Критерии включения больных:

• ХП с болевым синдромом.

• мужчины и женщины от 18 до 65 лет;

• наличие документированного, подписанного информи­рованного согласия на участие в исследовании;

• способность пациента выполнять процедуры исследо­вания.

Критерии исключения:

• беременность или кормление грудью;

• невозможность или нежелание дать информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования;

• острый панкреатит;

• тяжелые формы сопутствующих заболеваний;

• выраженное ухудшение состояния больного из-за нарас­тания тяжести заболевания или присоединение другого заболевания;

• отмена согласия больных на прием препарата;

• индивидуальная непереносимость препарата и/или его компонентов, наличие клинически значимых аллергиче­ских реакций в анамнезе;

• участие пациента в других исследованиях.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 50 пациентов — 15 (30%) женщин и 35 (70%) мужчин в возрасте от 21 года до 60 лет. Основную группу А составили 30 пациентов, получав­шие препарат Микразим® 10000 ЕД. Контрольную груп­пу Б составили 20 пациентов, получавшие Панкреатин в таблетках 0,25 мг (10000 ЕД по липазе) (табл. 2).

Клиническая картина заболевания при поступлении была типичной и идентичной в обеих сравниваемых группах и характеризовалась, прежде всего, ноющими болями в верхних отделах живота, послаблением стула, метеоризмом.

Безопасность исследования

Контроль безопасности и переносимости препаратов про­водили на протяжении всего периода их приема и после­дующего наблюдения. Учитывались возможные побочные явления ферментной терапии [4, 6], к которым относили:

• болезненные ощущения в ротовой полости;

• раздражение кожи в перианальной области;

• дискомфорт в животе;

• аллергические реакции на свиной белок.

Также был предусмотрен учет следующих клиниче­ских нежелательных явлений (НЯ):

1) все серьезные НЯ;

2) не относящиеся к серьезным НЯ, представляющие осо­бый интерес;

3) НЯ, диктующие необходимость прерывания приема

исследуемого препарата.

Дополнительным критерием для преждевременного прекращения приема препарата был отказ больных от приема препарата.

Эффективность проводимой терапии

Эффективность проводимой терапии оценивали по био­химическим показателям и выраженности основных клини­ческих симптомов, которую оценивали в баллах (табл. 3).

Сравнивали данные первичного (1-е сутки), промежуточ­ного (7-й день) и заключительного (14-й день) клиническо­го и лабораторного обследований.

По окончании исследования врач оценивал клиниче­скую эффективность препарата по следующим ее кри­териям:

• выраженный эффект (4 балла) — уменьшение количе­ства баллов на 50% и более;

• хороший эффект (3 балла) — уменьшение количества баллов от 25% до 45%;

• удовлетворительный эффект (2 балла) — уменьшение количества баллов менее чем на 25%;

• неудовлетворительный эффект (1 балл) — отсутствие положительной динамики или ухудшение состояния пациента.

Статистическая обработка

Поскольку оценка признака в баллах принадлежит к шкале порядка, то статистическая обработка получен­ных в процессе исследования экспериментальных данных производилась с помощью непараметрических методов статистики.

Дисперсионный непараметрический анализ (критерий Фридмана, зависимые выборки) использовали для общей оценки сдвига изучаемых признаков. В случае выявления

При оценке взаимосвязей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Достоверность выявления различий в уровне исследуемого признака оцени­вали по критерию Манна-Уитни и по критерию Фишера. Признак описывали медианой (Ме), квартилями (25% и 75%) и дополняли средним его значением.

Статистическую обработку производили с помо­щью программы «Статистика», с точным указанием уровня значимости (учитывая, что для малых выборок 5% (р < 0,05) уровень значимости является низшим стати­стически значимым уровнем, 1% (р < 0,01) — достаточным и 0,1% (р < 0,001) — высшим). Использованные методики статистической обработки для малых выборок позволили сформулировать итоговые выводы.

Результаты исследования

В обеих группах на фоне приема препаратов не было зафиксировано ни одного случая побочных явлений. Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности лечения Микразимом® 10000 ЕД в основной группе А.

Выраженность симптоматики в основной группе до лечения и на 14-й день представлена на рис. 1, 2.

Микразим® 10000 ЕД эффективно статистически досто­верно влиял на все рассматриваемые симптомы ХП (абдо­минальную боль, количество дефекаций, консистенцию кала). Как на 7-й день, так и на 14-й день изменение симптоматики в сторону улучшения было существенным по сравнению с предыдущим периодом и отмечено у всех 30 пациентов группы.

В процессе лечения препаратом Микразим® 10000 ЕД разрушались патогенетические взаимосвязи между сим­птомами. Изменение совокупной симптоматики в позитивную сторону уже на 7-й день лечения Микразимом® 10000 ЕД было достоверно значимым (тест Вилкоксона, z = 3,5, р = 0,0034).

Процент пациентов с оценкой «выраженный эффект» на 14-й день лечения превышал процент пациен­тов с этой же оценкой на 7-й день (77% против 34%, р = 0,0016, тест Фишера 2x2) (рис. 3). Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности лечения Панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД) в контрольной группе Б.

Выраженность симптоматики в группе Б до лечения и на 14-й день лечения представлена на рис. 4, 5.

Панкреатин в таблетках в процессе лечения на 7-й день статистически достоверно влиял на все рассматриваемые симптомы ХП (абдоминальную боль, количество дефе­каций, консистенции кала). Однако на 14-й день лече­ния по сравнению с 7-й днем Панкреатин в таблетках достоверно влиял только на болевой синдром. Процент пациентов с оценкой «выраженный эффект» на 14-й день лечения не превышал процент пациентов с этой же оцен­кой на 7-й день (10% против 5%, р = 1, тест Фишера 2x2), а 10% пациентов вообще не отметили эффекта от лече­ния (рис. 6).

Cравнительный анализ эффективности лечения микрогранулированным панкреатином в капсулах Микразим® 10000 ЕД и Панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД) у пациентов с ХП.

При оценке результатов стоит учесть, что суточная доза Панкреатина в таблетках 0,25 мг (10000 ЕД по липа­зе) (4 таблетки 3 раза в день) в 2 раза превышала суточную дозу Микразима® 10000 ЕД (2 капсулы 3 раза в день).

Сравнительный анализ данных показал, что Микразим® 10 000 ЕД оказывал более выраженное (статистиче­ски значимое) влияние на уменьшение абдоминальной боли (рис. 7).

Микразим® 10000 ЕД более выражено (статистически значимо) влиял на нормализацию стула: сокращение актов дефекации, нормализацию консистенции кала (рис. 8, 9).

При сравнении результатов исследования в обеих группах выявлено, что общая эффективность терапии в группе А (на фоне лечения препаратом Микразим® 10000 ЕД) достоверно (р < 0,05) более высокая, чем в группе Б (на фоне лечения Панкреатином в таблет­ках) как на 7-й день, так и на 14-й день лечения ХП. На 14-й день лечения препаратом Микразим® 10000 ЕД хороший и выраженный эффект от терапии отмечен в 97% случаев (20% и 77% пациентов соответственно). В группе Б на 14-й день лечения Панкреатином в таблет­ках лишь 10% пациентов отметили выраженный эффект от лечения. При этом у 10% пациентов группы Б эффект от терапии отсутствовал (рис. 10).

Выводы

1. В исследовании выявлена высокая (достоверно зна­чимая) терапевтическая эффективность Микразим® 10000 ЕД у больных ХП с болевым синдромом. Положительный эффект от терапии отмечен у 100% пациентов, в 77% случаев он характеризовался как «выраженный».

2. Препарат Микразим® 10000 ЕД более активно (стати­стически значимо) влиял на снижение абдоминальной боли и нормализацию стула (сокращение актов дефе­кации, нормализацию консистенции кала) по сравне­нию с Панкреатином в таблетках, как на 7-й день, так и на 14-й день лечения ХП. 3. В исследовании выявлена хорошая переносимость пре­парата Микразим® 10000 ЕД. Ни одного случая возник­новения нежелательных явлений отмечено не было.

4. Препарат Микразим® 10000 ЕД может быть рекомендо­ван для лечения больных ХП с болевым синдромом как эффективный препарат с хорошей переносимостью.

5. Доступная стоимость Микразима® позволяет назначать качественное и современное лечение большому коли­честву пациентов, в том числе по программе ДЛО. Это существенный фактор выбора лекарственного сред­ства при любой продолжительности приема.

Литература

1. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение/под ред. А. В. Калинина и А. И.Хазанова. М.: Миклош; 2007. 602 с.

2. Гриневич В. Б., Богданов И. В., Саблин О. А. Клинические и фармакоэкономические аспекты полиферментной заместительной терапии // Клин. прспективы гастроэнтерол., гепатологии. 2004. №2. С. 16-23.

3. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: «Триада-Х», 2002. 224 с.

4. Краткое руководство по гастроэнтерологии/под ред.

B. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2001. 458 с.

5. Логинов А.Ф. Ферментная заместительная терапия при панкреатической недостаточности и нарушениях полостного пищеварения //Фарматека, 2005, № 1.— С. 29-35.

6. Охлобыстин А. В., Буклис Э.Р. Пищеварительные ферменты в гастроэнтерологии // Консилиум медикум, 2003, том 5, № 6,

C. 322-327.