Кому нужна инструкция по применению?

Итак, речь пойдет о ней ― об инструкции по медицинскому применению препарата, называемо­й еще листком-вкладышем или аннотацией-вкладышем. Об этом листочке, на который пациенты (а порой и врачи) зачастую не обращают должного внимания. Однако без нее немыслимо ни одно лекарственное средство, и порой ее отсутствие (иногда случается и такое) или недоступность заставляет нас, фармацевтов, краснея, разводить руками или в лучшем случае бежать в кабинет заведующего за справочником под названием «КОМПЕНДИУМ» и, перелистывая набегу, искать нужную информацию.

Итак, нужна ли инструкция по применению препарата пациенту и врачу? Когда появилась инструкция? Должен ли врач при назначении лечения руководствоваться исключительно ею во всем, что касается показаний, дозировки, применения и противопоказаний? И несет ли он ответственность в том случае, если не придерживае­тся инструкции? Как подобного рода проблем­ы решаются в зарубежных странах и как обстоит дело в Украине ― обо всем этом мы и постараем­ся рассказать в этом и последующих материалах.

Точной даты появления первой отечественной инструкции по применению выяснить нам так и не удалось, но не сложно предположить, что ей не так уж и много лет и появилась она относительно недавно, с началом массового промышленного производства лекарственных средств в конце XIX — начале XX в.

Общеизвестно, что до появления готовых лекарственных средств препараты выписывались врачом и изготавливались им же, а затем уже и в аптеке по принципу ex temope, то есть по мере необходимости, по мере поступления рецепта. Другими словами, дозировка, лекарственная форма, количество входящих в препарат действующих и вспомогательных веществ, а также режим применения подбирались врачом индивидуально под каждого конкретного пациента. Вместо инструкции по применению были просто устные рекомендации, наставления врача, а несколько позже лекарства стали оформляться специальными этикетками1, содержащими достаточно примитивную информацию ― традиционное название лекарства (реже ― его состав), а также способ применения. К концу позапрошлого века оформление лекарств, изготовленных в аптеке, сформировалось и дошло до нас практически неизменным: этикетки были разделены в зависимости от способов применения («наружное», «внутреннее», «для инъекций»), содержали адрес и название аптеки, имя пациента, имя врача, номер рецепта, подробный способ применения, а также предупредительные надписи об особенностях хранения такого препарата («Беречь от детей» или «Хранить в сухом прохладном месте» и т.п.). В некоторых случаях на этикетке приводилось традиционное название препарата или перечень входящих в него ингредиентов. Лекарственные формы, содержащие наркотические и ядовитые вещества, опечатывались сургучом и оформлялись предупредительной этикеткой «Яд!» (в случаях, не предусматривающих внутреннее применение такого препарата) или же «Обращаться осторожно!» (в случае, если в лекарственную форму входили перечисленные выше, а также сильнодействующие вещества, и она предназначалась для внутреннего применения).

Разумеется, ни о каких листках-вкладышах даже в начале ХХ ст. речь не шла, не говоря уже о необходимости каких-то доказательств эффективности и безопасности, соблюдения соотношения польза/риск, фармакодинамике и фармакокинетике…

Существовавшая система регулирования оборота лекарственных средств, в том числе изучение их эффективности и безопасности, а также необходимость предоставления полной объективно­й информации о том или ином лекарственном средстве стала формироваться лишь в начале прошлого века. Так, например, в США до 1906 г. не было никаких законов, которые гарантировали бы качество препаратов, а также требований к выписыванию врачами лекарств. Многие лекарственные средства того времени имели в своем составе небезопасные компоненты, а рекламные материалы содержали порой нелепые обещания и широко распространялись по всей стране (www.fda.gov).

На рубеже веков стало очевидным, что необходима некоторая форма регулирования оборота лекарственных средств. И последующие главные изменения в законодательстве, касающемся лекарств, иллюстрируют, как власти стали вмешиваться в регулирование сферы контроля качества медикаментов, что было поначалу лишь простой попыткой выявить некачественные препараты и недобросовестных производителей, а со временем переросло в комплексную систему, направленную на охрану и обеспечение здоровья и безопасности населения. При помощи создания регуляторных механизмов государство попыталось установить некий баланс в сохранении общественной безопасности с желанием расширить доступ к подающим большие надежды препаратам от опасных для жизни заболеваний.

В США было несколько этапов становления законодательства в области регулирования оборачиваемости лекарственных средств. Приведем лишь те, которые имеют прямое отношение к рассматриваемому в настоящей статье вопросу:

• Закон о пищевых продуктах и лекарственных средствах (Pure Food and Drug Act, «Wiley Act», 1906 г.). Настоящим законом определялось понятие фальсифицированных и недобро­качественных «патентованных» готовых препаратов, а также предъявлялись требования к силе действия лекарственного средства, его стабильности и чистоте. Несколько лет спустя в закон были внесены дополнения, чтобы ввести не только запрет на ложную или вводящую в заблуждение маркировку препаратов, имеющую отношение к компонентам, но также и предъявлялись требования к его эффективности (www.fda.gov);
• Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act ― FD&C Act, 1938). Только в 1937 г., когда 107 человек умерли от готового «патентованного» препарата, известного как Elixir Sulfanilamide, Конгрессом США был принят более строгий закон о лекарственных средствах, так называемый FD&C Act, который предъявлял требование к тому, чтобы компании-производители доказывали безопасность препаратов и проходили авто­ризованные инспектирования производства. Этим законом также устанавливались штрафы за обманные, мошеннические утверждения об эффективности препарата и введение пациентов в заблуждение маркировкой к нему (www.fda.gov);
• Поправка Дарема — Хамфри (Durham — Humphrey Amendment, 1951) была первым федеральным законом, который разделил лекарственные средства на рецептурные, назначаемые врачом, и безрецептурные, так называемые ОТС (over-the-counter)2. Данный закон содержал требование, чтобы лекарственные средства, имеющие в составе вещества, вызывающие пристрастие (habit-forming drug), или потенциально опасные вещества (potentially harmful), назначались практикующими медицинскими специалистами и выписывались на рецептах, а сами препараты содержали предупреждающую надпись: «Отпускается по рецепту врача!»3. Закон также впервые выдвинул требование, чтобы ко всем лекарствам прилагались адекватные инструкции по применению. До этого закона государством не регламентировались препараты, которые могут отпускаться только лишь по рецепту. Поправка определила рецептурные лекарственные средства как опасные для самолечения, которые поэтому должны применяться лишь под наблюдением врача (www.fda.gov);
• Поправка Кефовера — Харриса (Kefauver — Harris Amendments, 1962), называемая также «Поправка об эффективности препарата» (Drug Efficacy Amendment). Настоя­щей поправкой вводилось требование к компаниям-производителям перед подачей заявки на одобрение представлять Управлению за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) доказательства эффективности и безопасности лекарственных средств, а также точную информацию о побочных эффектах. Законом также предусматривалось предоставление медицинским специалистам полной информации о препарате ― не только о позитивных сторонах его применения, но и возможных негативных последствиях. Поправка стала своего рода реакцией на талидомидовую трагедию, произошедшую в Западной Европе, когда тысячи младенцев родились с врожденными дефектами4 у матерей, принимавших во время беременности талидомид. Поправка также стала барьером на пути генерических препаратов, которые компании пытались маркетировать под новыми торговыми марками в качестве инновационных препаратов. Также впервые от компаний требовалось получить у пациентов, участвующих в клинических исследованиях нового препарата, информированное согласие на такое участие;
• Пересмотр правил для подачи заявки на разрешение на маркетинг (new drug application — NDA) (Revision of Regulations for New Drug Application Regulations, 1985). Изменения в требованиях, предъявляемых к компаниям-производителям, обязали их лучше подготавливать заявки, вносить в них более четкие данные, предоставлять больше информации относительно побочных реакций, более быстрого решения проблем и в некоторых случаях предусматривали одобрение препаратов на основании данных, полученных в ходе зарубежных исследований.

Поскольку в течение 70 лет СССР был закрыт так называемым железным занавесом, советская система здраво­охранения была полностью оторвана от опыта других стран, в том числе и в отношении регулирования вопросов контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, проведения клинических исследований и пр. И пока на фармацевтическом рынке Советского Союза присутствовали лекарственные средства собственного производства или по большей части стран — членов СЭВ, советская система действовала вполне эффективно. Однако она оказалась просто неспособной справиться с той ситуацией, в которой здравоохранение, особенно касательно регулирования оборачиваемости лекарственных средств, оказалось после распада Советского Союза.

Пройдя такой долгий путь к тому, чтобы защитить пациента от недоброкачественных, а порой и просто опасных лекарств, к концу ХХ в. все в фармацевтической сфере, казалось бы, должно было стать на свои места ― существование достаточно четкой и прозрачной системы должно было бы этому способствовать настолько, что все ― и пациенты, и фармацевты, и регуляторные органы ― должны были вздохнуть с облегчением или, как говорили в советское прошлое, «с чувством глубокого удовлетворения».

Но вот ведь незадача ― далеко не всегда, как оказывается, врачи назначают лекарственные средства по тем показаниям и в тех дозировках, которые указаны в инструкции. Такое назначение лекарственных средств не утвержденное инструкцией (off-label prescribing) касается не только показаний к применению, но также и других пунктов, официально утверждаемых при регистрации препарата, ― лекарственной формы, дозировки, способу применения и пр.

В 1997 г. FDA дало следующее определение применению, не утвержденному инструкцией: «Применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции» (www.the-scientist.com).

Назначение к применению, не утвержденному инструкцией, является достаточно частой врачебной практикой. Несмотря на то что не существует никаких точных данных о ее распространенности, по оценкам некоторых экспертов, такая практика приходится на не менее чем 60% всех выписываемых в США рецептов, включая большую долю химиотерапевтических средств и педиатрических назначений (Beck J.M., Azari E.D., 1998).

Безусловно off-label практика затрагивает множество юридических и этических вопросов. Например:

• действительно ли назначение препарата off-label ― форма экспериментирования с участием пациента, гарантирующая ему помощь?
• соответствует ли назначение лекарств по неутвержденным показаниям нормам оказания помощи пациентам?
• можно ли наказать врача, который отказывается назначить препарат по не утвержденным инструкцией показаниям и наоборот?
• является ли назначения off-label поводом подать иск против врача за злоупотребление служебным положением?
• обязан ли врач сообщить пациенту о том, что назначаемый ему препарат предписывае­тся вне утвержденных показаний?
• значит ли, что прописывая лекарственное средство вне утвержденных показаний, врач, являясь осведомленным посредником5, таким образом освобождает от ответственности производителя препарата за возможный впоследствии нанесенный им вред пациенту?
• как регуляторные органы регулируют предписание препаратов вне утвержденных показаний?
• и, наконец, может ли фармацевтическая компания промотировать свои продукты к применению вне официально утвержденных показаний?

Источник