Препарат не разрешается вводить внутримышечно.
Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми препаратами, поскольку они отличаются молекулярной массой, удельными значениями активности против фактора Ха, дозировкой.
Нужно уделять внимание и придерживаться конкретных способов применения, рекомендованных для каждого из препаратов низкомолекулярных гепаринов.
Меры предосторожности при применении.
Кровотечение.
Как и при лечении антикоагулянтами, может возникать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения кровотечения следует установить его причину и начать соответствующее лечение.
Функция почек.
Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином очень важно оценить функцию почек, в частности у больных старше 75 лет, путем определения клиренса креатинина с помощью формулы Кокрофта и последних показателей измерения массы тела.
У пациентов мужского пола: клиренс креатинина = (140 – возраст) × масса тела/0,814 × сывороточный креатинин, где возраст выражается в годах, масса тела – в кг, а сывороточный креатинин – в мкмоль/л.
Для пациенток эта формула должна быть скорректирована путем умножения полученного результата на 0,85.
Если сывороточный креатинин выражается в мг/мл, полученное значение необходимо умножить на коэффициент 8,8.
Применение НМГ в лечебных дозах противопоказано пациентам с диагностированной тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина примерно 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).
Угнетение секреции альдостерона.
Гепарин может угнетать секрецию альдостерона надпочечниками, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предварительно существующим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме крови, а также у пациентов, принимающих препараты калия. Риск гиперкалиемии повышается с длительностью терапии, но обычно является обратимым. У пациентов с повышенным риском этого осложнения уровень калия в плазме крови необходимо измерить до начала лечения гепарином и регулярно контролировать в дальнейшем, особенно если лечение продлено более 7 дней.
Лабораторные показатели.
• Контроль количества тромбоцитов.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ).
Существует риск возникновения серьезной, иногда тромбогенной, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (которая также наблюдалась при применении нефракционированного гепарина и реже – при применении НМГ) иммунного происхождения – ГИТ II типа (см. раздел «Побочные реакции»).
В связи с наличием такого риска необходимо определять количество тромбоцитов независимо от терапевтических показаний и применяемой дозы.
Определение количества тромбоцитов необходимо проводить до введения препарата или не позже чем через 24 ч после начала лечения, а потом – два раза в неделю в течение всего периода лечения.
Если подтверждена необходимость длительного лечения в некоторых особых случаях (например при операции на коленном суставе, в течение второго и третьего триместров беременности у женщин из группы риска (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), следует проводить анализ на количество тромбоцитов 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период наибольшего риска) и 1 раз в неделю до прекращения лечения.
Следует заподозрить возникновение ГИТ, если количество тромбоцитов не превышает 150 000/мм3 и/или если наблюдается уменьшение количества тромбоцитов на 30-50 %, по сравнению с предыдущим анализом крови. ГИТ развивается, преимущественно, с 5 по 21-й день после начала лечения гепарином (наиболее часто возникает приблизительно на 10 день).
Однако у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе это осложнение может возникать и значительно раньше. Единичные случаи наблюдались также и после 21-го дня лечения. Следует стараться выявить пациентов с таким анамнезом путем детального опроса перед началом лечения.
Кроме того, риск появления рецидива при повторном применении гепарина наблюдается в течение многих лет, а иногда остается навсегда (см. раздел «Противопоказания»).
Во всех случаях возникновения ГИТ является неотложным состоянием, которое требует консультации со специалистом.
Любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (на 30-50 % по сравнению с исходными показателями) является предупредительным сигналом, даже если показатель не достиг критического уровня. Если наблюдается снижение количества тромбоцитов, то во всех случаях должны быть приняты следующие меры:
немедленное повторное проведение подсчета количества тромбоцитов для получения подтверждения;
прекращение лечения гепарином, если полученные результаты подтверждают снижение количества тромбоцитов или даже указывают на его увеличение, если другой очевидной причины этого не выявлено.
Для проведения теста на агрегацию тромбоцитов іn vitro и иммунологического исследования, образец крови необходимо поместить в пробирку с цитратным раствором. Однако при таких условиях немедленные меры, которые необходимо принять, основываются не на результатах теста на агрегацию тромбоцитов іn vitro или иммунологического исследования, при проведении которого возникают трудности, поскольку существует только несколько специализированных лабораторий, которые могут проводить такие тесты, а их результаты можно получить, в лучшем случае, только через несколько часов. Однако эти исследования необходимы, поскольку могут помочь диагностировать подобное осложнение, или риск возникновения тромбоза при продолжении лечения гепарином очень высокий;
3) профилактика или лечение тромбоэмболических осложнений, связанных с ГИТ.
Если продолжение антикоагулянтной терапии является очень важным, гепарин следует заменить на антитромботическое средство, принадлежащее к другой химической группе, например, натрия данапарид или гирудин, назначенный в лечебных или профилактических дозах индивидуально для каждого пациента.
Переход на пероральные антикоагулянты может проводиться только после того, как количество тромбоцитов вернулось к норме, поскольку существует при применении пероральных антикоагулянтов риск ухудшения течения тромбоза.
• Замена гепарина на пероральные антикоагулянты.
Следует проводить более интенсивный клинический мониторинг и лабораторные исследования (протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное соотношение (МНС) или контролировать эффекты, вызванные пероральными антикоагулянтами.
Поскольку существует определенный промежуток времени, пока пероральный антикоагулянт достигнет максимума своего действия, следует продолжать введение гепарина в постоянной дозе столько, сколько нужно, чтобы МНС в двух последовательно выполненных анализах оставалось в необходимых терапевтических пределах.
• Мониторинг антифактор-Ха активности.
Большинство клинических исследований, которые показали эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных в зависимости от массы тела больного и без специального мониторинга лабораторных показателей, поэтому польза проведения лабораторных исследований для оценки эффективности НМГ пока не определена. Однако мониторинг анти-Ха активности может быть полезным для уменьшения риска возникновения кровотечения в определенных клинических ситуациях, которые чаще связаны с риском передозировки.
Эти ситуации преимущественно касаются лечебных показаний к применению НМГ и возникают из-за доз, которые вводятся пациентам с:
• легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина примерно 30-60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта). Поскольку НМГ выводится преимущественно с мочой, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, в случае любой почечной недостаточности может возникать относительная передозировка. Тяжелая почечная недостаточность является противопоказанием к применению НМГ в лечебных дозах (см. раздел «Противопоказания»);
• значительными отклонениями массы тела от нормы (очень маленькая масса тела и даже кахексия, ожирение);
• кровотечениями неясной этиологии.
В отличие от этого мониторинг лабораторных показателей не рекомендован при применении профилактических доз, если НМГ применять согласно терапевтическим рекомендациям (в частности, продолжительности лечения) или при проведении гемодиализа.
Чтобы выявить возможную кумуляцию гепарина при повторном введении препарата, рекомендуется в случае необходимости проводить забор крови в момент наивысшей активности препарата (основываясь на имеющихся данных), то есть примерно через 4 часа после проведения третьей инъекции, если лекарственное средство вводится в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки.
Вопрос о проведении повторных исследований анти-Ха активности с целью определения уровней гепарина в крови, например, через каждые 2 или 3 дня, следует решать индивидуально, в зависимости от результатов предыдущего исследования. Следует также рассмотреть возможность коррекции дозы НМГ.
Анти-Ха активность, которая наблюдается, зависит от вида НМГ и режимов дозирования.
По информации, основанной на существующих данных, среднее значение (±стандартное отклонение), которое наблюдалось через 4 часа после 7-й инъекции эноксапарина в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг/на инъекцию два раза в сутки, составляло 1,2±0,17 анти-Ха МЕ/мл.
Это среднее значение было рассчитано в клинических исследованиях, во время которых изучение анти-Ха активности проводилось хромогенным амидолитическим) методом.
• Контроль активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение показателя АЧТВ. Поскольку клиническое значение этого теста не установлено, нет необходимости проводить мониторинг лечения с его учетом.
Спинальная/эпидуральная анестезия у пациентов, получающих профилактическое лечение НМГ.
• Как и другие антикоагулянты, НМГ при применении во время спинальной/эпидуральной анестезии редко могут приводить к возникновению гематомы спинного мозга и длительного или постоянного паралича.
Риск спинальной гематомы выше в случае эпидуральной анестезии с применением катетера по сравнению со спинальной анестезией.
Риск этих редких явлений может возрастать при длительном послеоперационном использовании эпидуральных катетеров.
Если врач принимает решение о назначении антикоагулянтов на фоне проведения эпидуральной/спинальной анестезии, необходимо соблюдать чрезвычайную бдительность и осуществлять частый контроль для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль по срединной линии спины, нарушения чувствительных и двигательных функций (онемение или слабость нижних конечностей), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении у них каких-либо из вышеперечисленных признаков или симптомов. Если подозреваются признаки или симптомы спинальной гематомы, необходимо начать неотложные диагностические и лечебные мероприятия, в том числе вмешательство по декомпрессии спинного мозга.
• Если предоперационное лечение НМГ является необходимым (пациенты, которые долгое время прикованы к постели, травма) и если польза от местной/региональной спинальной анестезии была тщательно взвешена, пациентам, которые получили перед операцией инъекции НМГ, может проводиться такая анестезия при условии, что между инъекцией гепарина и спинальной анестезией прошло не менее 12 часов.
Рекомендуется тщательный мониторинг неврологического статуса пациента, помня о риске гематомы спинного мозга.
Почти у всех пациентов профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6-8 часов после анестезии или удаления катетера, с контролем неврологического статуса.
Особенно осторожными следует быть при одновременном лечении другими препаратами, которые могут влиять на систему гемостаза (в частности нестероидными противовоспалительными средствами, ацетилсалициловой кислотой).
Ситуации, которые сопровождаются определенным риском.
Контроль за проведением лечения необходимо повысить в следующих случаях:
• печеночная недостаточность;
• язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта или любое другое органическое поражение с вероятностью возникновения кровотечения;
• сосудистое хориоретинальное заболевание;
• после хирургического вмешательства на головном и/или спинном мозге;
• поясничная (люмбальная) пункция, поскольку существует риск внутреннего спинномозгового кровотечения, если возможно, проведение пункции следует отложить;
• при одновременном приеме других лекарств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Хотя все концентрации различных низкомолекулярных гепаринов выражаются в международных единицах (МЕ) анти-Xa активности, их эффективность связана не только с их анти-Xa активностью. Замена одного режима дозирования НМГ на другой может быть опасной, поскольку каждый режим был испытан в специальных клинических исследованиях. Поэтому необходима большая осторожность и соблюдение инструкций для применения каждого препарата.
Предостережение.
Риск кровотечения.
Следует придерживаться рекомендуемых режимов дозирования (дозирование и продолжительность лечения).
Несоблюдение этих рекомендаций может привести к возникновению кровотечения, особенно у больных из группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, больные с почечной недостаточностью).
Cлучаи серьезного кровотечения наблюдались:
• у пациентов пожилого возраста, в частности вследствие возрастного ухудшения функции почек;
• у пациентов с почечной недостаточностью;
• если масса тела меньше 40 кг;
• если терапия проводится дольше рекомендованного срока лечения, который составляет 10 дней;
• при невыполнении терапевтических рекомендаций, в частности относительно продолжительности лечения и коррекции лечебных доз с учетом массы тела;
• при одновременном приеме других лекарств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Инъекции эноксапарина, как и любого другого антикоагулянта, необходимо применять с осторожностью при состояниях, для которых свойственна повышенная вероятность возникновения кровотечений, таких как нарушение гемостаза, наличие пептической язвы в анамнезе, недавно перенесенный ишемический инсульт, неконтролируемая артериальная гипертензия, диабетическая ретинопатия, недавно перенесенное нейрохирургическое или офтальмологическое хирургическое вмешательство.
В любом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста и/или больных с почечной недостаточностью, а также если лечение продолжается более 10 дней.
Анализ на определение анти-Ха активности в некоторых случаях может быть полезным для выявления кумуляции препарата (см. раздел «Особенности применения»).
Риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).
Если у пациента, получающего НМГ (в лечебных или профилактических дозах), возникнет тромбоэмболическое осложнение:
• ухудшение течения тромбоза, лечение которого проводится;
• флебит;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• острая ишемия нижних конечностей;
• или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт,
всегда следует помнить о вероятности возникновения ГИТ и немедленно определить количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).
Процедуры реваскуляризации коронарных артерий.
Для ограничения риска развития кровотечения у пациентов, которым проводится ангиопластика коронарных артерий с целью лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q или острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, следует строго придерживаться рекомендуемых промежутков времени между введениями эноксапарина. Важное значение имеет достижение гемостаза в месте инъекции после проведения ангиопластики коронарных артерий. В случае применения специальных средств закрытия сосуда (гемостатических устройств) следует немедленно удалить проводник. В случае осуществления ручной компрессии проводник необходимо удалить через 6 часов после последнего подкожного/внутривенного введения эноксапарина. При продолжении лечения с применением эноксапарина следующую инъекцию следует осуществлять не ранее чем через 6-8 часов после удаления проводника. Необходимо следить за местом пункции кожи на наличие какого-либо признака кровотечения или гематомы.
Наличие механических клапанов сердца из искусственных материалов.
Применение эноксапарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца специально не исследовалось.
Однако у пациентов с протезированными клапанами сердца, получавших эноксапарин с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, в отдельных случаях наблюдался тромбоз.
Беременные женщины.
В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин в дозе 100 анти-Xa МЕ/кг два раза в сутки с целью снижения риска тромбоэмболических осложнений, у 2-ух из 8-ми женщин развился тромбоз, который привел к обструкции клапана и летальному исходу у матери и ребенка. Также в период послерегистрационного надзора поступали сообщения о единичных случаях тромбоза у беременных женщин с протезированными клапанами сердца, получавших эноксапарин с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, риск тромбоэмболических осложнений у этих пациентов может быть выше.
Кровотечения у людей пожилого возраста.
У пожилых людей не отмечается повышенной тенденции к кровотечениям в пределах профилактического диапазона доз. Пациенты пожилого возраста (особенно пациенты старше 80 лет) могут находиться в группе повышенного риска возникновения осложнений, связанных с кровотечениями в терапевтическом диапазоне доз. При лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST увеличение явлений кровотечений отмечалось у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет, указывая на то, что эти пациенты могут попадать в группу особого риска кровотечений. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.
Почечная недостаточность.
Пациенты с почечной недостаточностью подпадают под возросшее влияние эноксапарина, что повышает риск кровотечений. Поскольку влияние эноксапарина существенно повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), рекомендуется коррекция дозы в терапевтическом и профилактическом диапазоне доз. Хотя нет рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг. При лечении острого инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST данные у пациентов с уровнем креатинина выше 220 и 175 мкмоль/л для мужчин и женщин соответственно ограничены.
Низкая масса тела.
У женщин с низкой массой тела (<45 кг) и мужчин с низкой массой тела (<57 кг) отмечалось возросшее влияние эноксапарина в профилактическом диапазоне доз (не корректировались по массе тела), что может привести к высокому риску возникновения кровотечений. Таким образом, рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг этих пациентов.
Мониторинг.
Оценка риска и клинический мониторинг являются лучшими предикторами риска потенциальных кровотечений. Обычно нет необходимости в обычном мониторинге активности анти-Ха. Тем не менее, мониторинг анти-Ха активности можно рассматривать у тех пациентов, которые получают НМГ, а также имеют повышенный риск кровотечений (например, у пациентов с почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста и пациентов с граничными значениями массы тела) или активное кровотечение.
Лабораторные анализы.
В дозах, используемых для профилактики венозной тромбоэмболии, эноксапарин натрия не влиял существенно ни на время кровотечения и общие анализы свертывания крови, ни на агрегацию тромбоцитов или связывание фибриногена с тромбоцитами. В высоких дозах может появляться увеличение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и АВС (активированное время свертывания). Увеличение АЧТВ и АВС не коррелирует линейно с увеличенной антитромботической активностью эноксапарина натрия и таким образом не является подходящим и достоверным для мониторинга активности эноксапарина натрия.
Прием препарата не влияет на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами. Однако следует быть осторожными, учитывая возможные побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).