МОНТАФЕКС таблетки N10

Состав:

1 таблетка содержит:

активное вещество: фексофенадин гидрохлорид – 120 мг, монтелукаст натрия – 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, крахмал, очищенная вода, стеарат магния, хинолиновый желтый, метилен хлорид, изопропиловый спирт, стеарат магния.

Форма выпуска

10 таблеток в блистере. 1 блистер вместе с инструкцией по медицинскому применению вложен в картонную упаковку.

Всасывание

Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 3 часа (T_max). Биодоступность при приеме внутрь в среднем составляет 64%. Прием обычной пищи не влияет на C_max в плазме крови и биодоступность. Безопасность и эффективность были подтверждены в клинических исследованиях при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, независимо от приема пищи.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. Объем распределения монтелукаста составляет в среднем 8-11 литров.

Исследования на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста указывают на минимальное распределение при проникновении через гематоэнцефалический барьер. Во всех других тканях концентрации радиоактивно меченого вещества через 24 часа после приема дозы также были минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При использовании терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и детей находится ниже предела обнаружения.

Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не менял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки.

На основании результатов исследований микросом печени человека in vitro показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Роль метаболитов в терапевтическом эффекте монтелукаста минимальна.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема радиоактивно меченого монтелукаста 86% его количества выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% - с мочой. В сочетании с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении это свидетельствует о том, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Особые группы пациентов

Для пожилых пациентов или пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, не требуется коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек. Не имеется данных о фармакокинетике монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (показатель >9 по шкале Чайлд-Пью).

При высоких дозах монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. При рекомендованной дозе в 10 мг 1 раз в сутки подобного эффекта не наблюдалось.

Фармакокинетика фексофенадина гидрохлорида у людей с сезонным аллергическим ринитом и людей с хронической крапивницей была подобна наблюдаемой у здоровых добровольцев.

Всасывание

Гидрохлорид фексофенадина быстро всасывается после перорального приема одной дозы, двух капсул по 60 мг здоровыми добровольцами мужского пола со средним временем достижения максимальной концентрации в плазме через 2,6 часов после приема. После применения единственной капсулы в 60 мг здоровыми добровольцами средняя максимальная концентрация в плазме составляла 131 нанограмм/мл. После пероральных приемов одной дозы любой таблетки на 60 и 180 мг здоровыми взрослым добровольцами мужского пола средние максимальные плазменные концентрации составляли 142 и 494 нанограмма/мл, соответственно. Формулировки таблетки являются биоэквивалентными к формулеровкам капсулы, когда применяются в равных дозах. Фармакокинетика гидрохлорида фексофенадина линейна для устных доз до полной ежедневной дозы в 240 мг (120 мг два раза в день). Прием капсулы 60 мг с яблочным соусом не имел существенного эффекта на фармакокинетику фексофенадина у взрослых. Совместный прием таблетки гидрохлорида фексофенадина в 180 мг с высоко-жирной едой уменьшило AUC и Сmах фексофенадина на 21 и 20% соответственно.

Распределение

Гидрохлорид фексофенадина на 60% - 70% связан с плазменными белками, прежде всего с альбумином и гликопротеином а-кислоты.

Метаболизм

Приблизительно 5% суммарной дозы гидрохлорида фексофенадина были выведены печеночным метаболизмом.

Выведение

Средняя полувыведение фексофенадина составляла 14,4 часов после приема 60 мг, два раза в день, у здоровых добровольцев.

Обширные сбалансированные исследования на людях зарегистрировали восстановление приблизительно 80% и 11% [14С] дозы гидрохлорида фексофенадина в экскрементах и моче, соответственно. Поскольку абсолютное бионакопление гидрохлорида фексофенадина не было установлено, неизвестно, что фекальный компонент представляет прежде всего невсосавшийся препарат или является результатом выделения с желчью.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Цистеиниловые лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются мощными воспалительными эйкозаноидами, которые высвобождаются из различных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниловыми лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), которые находятся и оказывают действие в дыхательных путях, включая бронхоспазм, выделение секрета слизистой оболочкой, проницаемость сосудов, привлечение эозинофилов.

Монтелукаст является активным веществом, которое при пероральном применении связывается с высокой аффинностью и селективностью с CysLT₁-рецепторами. В клинических исследованиях монтелукаст ингибировал бронхоспазм, вызванный ингаляцией LTD₄, в дозе 5 мг. Бронходилатация наступала в течение 2 часов после перорального применения. Бронхорасширяющий эффект, вызванный β-агонистами, дополнялся эффектом монтелукаста. Лечение монтелукастом ингибирует как раннюю, так и позднюю фазы бронхоспазма вследствие антигенной стимуляции. Монтелукаст, по сравнению с плацебо, снижает уровень эозинофилов в периферической крови у взрослых и детей. В отдельном исследовании лечение монтелукастом приводило к значительному уменьшению количества эозинофилов в дыхательных путях (при определении в мокроте) и периферической крови при улучшении клинического контроля бронхиальной астмы.

Особенности фармакокинетики у различных групп пациентов

Нет необходимости в коррекции дозы у лиц пожилого возраста или пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, не предполагается, что будет необходимой коррекция дозы монтелукаста у пациентов с нарушениями функции почек. Нет данных относительно фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (>9 по шкале Чайлд-Пью).

Гидрохлорид фексофенадина, главный активный метаболит терфенадина, является антигистамином с отборной периферийной деятельностью антагониста H1- рецептора. Оба энантиомера фексофенадина гидрохлорида показали приблизительно эквивалентные антигистаминовые эффекты. Фексофенадин гидрохлорида подавляет вызванный антигеном бронхоспазм у чувствительных морских свинок и выделение гистаминов брюшинных лаброцитов у крыс. Клиническое значение этих результатов неизвестно. У лабораторных животных не наблюдалось антихолинергических или альфа 1-адренергических эффектов блокирования. Кроме того, не наблюдались седативные или другие влияния на центральную нервную систему. Исследования распределения ткани при радиомаркировке у крыс показали, что фексофенадин не переходит через гематоэнцефалический барьер.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Монтелукаст применялся в клинических исследованиях:

·     таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг – приблизительно у 4000 пациентов с астмой в возрасте 15 лет и старше;

·     таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг – приблизительно у 400 пациентов с астмой и сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет и старше;

·     таблетки, жевательные по 5 мг – приблизительно у 1750 детей в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований о следующих нежелательных реакциях сообщалось часто (могут возникать менее чем у 1 человека из 10) у пациентов с астмой, получавших лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, получавших лечение плацебо:

В клинических исследованиях при длительном лечении на протяжении 2 лет с ограниченным количеством взрослых пациентов и на протяжении 12 месяцев с участием детей от 6 до 14 лет профиль безопасности не менялся.

Постмаркетинговый опыт применения

О следующих нежелательных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового применения; реакции указаны согласно классам систем органов и специальным терминам нежелательных реакций. Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: очень часто ‒ могут возникать более чем у 1 человека из 10; часто – могут возникать менее чем у 1 человека из 10; нечасто – могут возникать менее чем у 1 человека из 100; редко – могут возникать менее чем у 1 человека из 1000; очень редко – могут возникать менее чем у 1 человека из 10 000.

Инфекции и инвазии: очень часто ‒ инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко ‒ повышение склонности к кровотечению, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто ‒ реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию; очень редко ‒ эозинофильная инфильтрация печени.

Психические нарушения: нечасто ‒ патологические сны, включая ночные кошмары, бессонница, сомнамбулизм, возбужденное состояние, ажитация, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессия, психомоторная гиперактивность (включая раздражительность, беспокойство и тремор*); редко ‒ ухудшение памяти, нарушение внимания, тик; очень редко ‒ галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), обсессивно-компульсивные симптомы, заикание.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто ‒ головокружение, сонливость, парестезии/гипестезия, судороги.

Нарушения со стороны сердца: редко ‒ сердцебиение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто ‒ носовое кровотечение; очень редко ‒ синдром Черджа-Стросса, легочная эозинофилия.

Желудочно-кишечные нарушения: часто ‒ диарея, тошнота, рвота; нечасто ‒ сухость во рту, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто ‒ повышение уровней трансаминаз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови; очень редко ‒ гепатит (включая холестатический, гепатоцеллюлярный, а также смешанное поражение печени).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто ‒ сыпь; нечасто ‒ кровоподтеки, крапивница, зуд; редко ‒ ангионевротический отек; очень редко ‒ узловая эритема, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто ‒ артралгия, миалгия, включая мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – энурез у детей.

Общие нарушения: часто ‒ пирексия; нечасто ‒ астения/утомляемость, недомогание, отек.

*частота встречаемости: редко

В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по применению, следует обратиться к врачу.

Пациенты должны знать, что монтелукаст для перорального применения никогда не используют для лечения острых приступов астмы, а также, что они должны всегда иметь при себе соответствующий препарат экстренной помощи. При остром приступе следует использовать ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с лечащим врачом, если они нуждаются в большем количестве β-агониста короткого действия, чем обычно.

Монтелукаст не должен резко заменять ингаляционные или пероральные кортикостероиды. Нет данных, подтверждающих, что доза пероральных кортикостероидов может быть снижена при одновременном применении монтелукаста.

В редких случаях у пациентов, получающих лечение антиастматическими препаратами, включая монтелукаст, может возникать системная эозинофилия, иногда с клиническими проявлениями васкулита, характерного для синдрома Черджа-Стросса (состояние, при котором часто проводится лечение системными кортикостероидами). Эти случаи часто, но не всегда, были связаны со снижением дозы или отменой перорального кортикостероида. Хотя причинная связь с применением антагонистов лейкотриеновых рецепторов не установлена, врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулярной сыпи, ухудшения легочных симптомов, кардиологических осложнений и/или нейропатии. Пациентов, у которых возникли эти симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Сообщалось о случаях психоневрологических нарушений у пациентов, принимающих монтелукаст. Пациенты и врачи должны быть внимательны к проявлениям психоневрологических нарушений. Пациенты и/или лица, обеспечивающие уход, должны уведомлять своего врача в случае возникновения таких изменений. Врачам следует тщательно оценивать риск и пользу продолжения лечения с применением монтелукаста, в случаях развития таких нарушений.

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой лечение монтелукастом не отменяет необходимости избегать применения аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Монтелукаст показан для лечения астмы в качестве комплексной терапии у пациентов с персистирующей астмой от легкой до умеренной степени тяжести, которая недостаточно контролируется приемом ингаляционных кортикостероидов, а также у пациентов, у которых применение β-агонистов короткого действия «по необходимости» не обеспечивает достаточного клинического контроля астмы. У пациентов с бронхиальной астмой, которым показан монтелукаст, данное лекарственное средство также может облегчить симптомы сезонного аллергического ринита.

Монтелукаст также показан для профилактики приступов бронхиальной астмы, когда преобладающим компонентом является бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой.

Сезонный аллергический ринит:

Гидрохлорид фексофенадина назначается для облегчения признаков, связанных с сезонным аллергическим ринитом у взрослых и детей 6 летнего возраста и старше.

Признаки включают чихание, ринорею, зудящий нос/небо/горло, зудящие/водянистые/красные глаза.

Хроническая идиопатическая крапивница:

Гидрохлорид фексофенадина назначается также для лечения несложных проявлений кожной хронической идиопатической крапивницы у взрослых и детей 6 летнего возраста и старше. Он значительно уменьшает зуд и число волдырей.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Монтелукаст можно применять с другими препаратами, которые обычно используются для профилактики и длительного лечения астмы. В исследованиях взаимодействий с другими препаратами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала клинически существенного влияния на фармакокинетику таких лекарственных средств, как теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Площадь под фармакокинетической кривой в плазме крови (AUC) монтелукаста снижалась приблизительно на 40 % у пациентов, которые одновременно применяли фенобарбитал. Поскольку монтелукаст метаболизируется посредством CYP3А4, 2С8 и 2С9 следует с осторожностью назначать монтелукаст, особенно детям, одновременно с индукторами CYP3А4, 2С8 и 2С9 такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP2С8. Однако данные клинических исследований взаимодействий с препаратами, в которых изучалось применение монтелукаста и росиглитазона (маркерный субстрат, представитель препаратов, метаболизирующихcя преимущественно посредством CYP2С8), продемонстрировали, что монтелукаст не ингибирует CYP2C8 in vivo. Поэтому не ожидается, что монтелукаст будет значительно влиять на метаболизм препаратов, метаболизирующихcя посредством этого фермента (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом CYP2С8, 2С9 и 3А4. Данные клинических исследований взаимодействий с препаратами, в которых изучалось применение монтелукаста и гемфиброзила (ингибитор CYP2С8 и 2С9) продемонстрировали, что гемфиброзил усиливает системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При совместном применении гемфиброзила и других потенциальных ингибиторов CYP2С8 не требуется коррекции дозы монтелукаста, но следует принимать во внимание возможность возрастания нежелательных реакций.

Исходя из данных in vitro, не предполагается возникновение клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP2С8 (например, триметоприм). При одновременном применении монтелукаста с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3А4) не наблюдается значимого усиления системной экспозиции монтелукаста.

Лекарственное взаимодействие с эритромицином и кетоконазолом:

Гидрохлорид фексофенадина, как было показано, продемонстрировал минимальный (приблизительно 5%) метаболизм. Однако, совместный прием гидрохлорида фексофенадина с кетоконазолом и эритомицином привело к увеличенным плазменным уровням гидрохлорида фексофенадина. Гидрохлорид фексофенадина не имел никакого эффекта на фармакокинетику эритомицина и кетокеназола. В двух отдельных исследованиях, гидрохлорид фексофенадина 120 мг два раза в день (двух кратная доза рекомендуемой для ежедневного приема) принимался совместно с эритомицином 500 мг каждые 8 часов или кетоконазолом 400 мг один раз в день при установившихся условиях нормальными, здоровыми добровольцами (п=24, каждое исследование). Никакие различия в побочных эффектах или в периоде действия препарата не наблюдались, когда пациенты лечились одним только гидрохлоридом фексофенадином или в комбинации с эритомицином или кетоконазолом. Результаты этих исследований представлены в следующей таблице:

Эффекты на установившуюся фармакокинетику гидрохлорида фексофенадина после 7 дней совместного приема фексофенадина гидрохлорида 120 мг каждые 12 часов (двухкратная рекомендуемой в день дозы) в нормальных добровольцах (n=24)

Изменения в плазменных уровнях были в пределах диапазона плазменных /ровней, достигнутых в соответствующих и хорошо-контролируемых-клинических- исследованиях.

Механизм этих взаимодействий был оценен In Vitro, на месте, и in Vivo в модели на животных. Эти исследования указывают, что совместный прием кетоконазола или эритомицина увеличивает желудочно-кишечное всасывание фексофенадина. В естественных условиях исследования на животных также предполагают, что в дополнении к увеличивающемуся поглощению, кетоконазол уменьшает желудочно-кишечное выделение гидрохлорида фексофенадина, в то время как эритомицин может также уменьшить выделение с желчью.

Лекарственные взаимодействия с нейтрализующими кислоту средствами

Прием 120 мг гидрохлорида фексофенадина (2 капсулы 60 мг) в течение 15 минут после алюминия и магния, содержащего нейтрализующее кислоту средство (Maalox®), уменьшило AUC фексофенадина на 41 % и Сmах на 43 %. Гидрохлорид фексофенадина не должен приниматься близко по времени с алюминием и магнием, содержащими нейтрализующие кислоту средства.

От светло-желтого до желтого цвета, капсуловидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с линией разлома на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Для пациентов с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 15 лет и старше доза составляет 1 таблетка (10 мг) один раз в сутки вечером.

Общие рекомендации

Терапевтическое воздействие монтелукаста на показатели контроля бронхиальной астмы развивается в течение 1 дня. Препарат Монтафекс можно принимать вне зависимости от приема пищи. Пациентам следует сообщить, что им необходимо принимать монтелукаст, даже если удалось достичь контроля астмы, а также в периоды ухудшения течения астмы. Препарат Монтафекс не следует принимать одновременно с другими препаратами, содержащими такое же действующее вещество – монтелукаст.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, для пациентов с нарушением функции почек или с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Нет данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени. Дозировка для мужчин и женщин одинаковая.

Лечение препаратом Монтафекс в зависимости от других методов лечения бронхиальной астмы

Препарат Монтафекс можно принимать в дополнение к обычной схеме лечения пациента.

Ингаляционные кортикостероиды

Лечение монтелукастом можно применять как дополнительную терапию у пациентов, у которых применение ингаляционных кортикостероидов и по необходимости β-агонистов короткого действия не обеспечивает достаточного клинического контроля астмы. Препарат Монтафекс не должен заменять ингаляционные кортикостероиды.

Для детей в возрасте от 2 до 5 лет таблетки, покрытые пленочной оболочкой выпускаются по 4 мг.

Для детей в возрасте от 6 до 14 лет таблетки, покрытые пленочной оболочкой выпускаются по 5 мг.

В случае пропуска очередного приема препарата пациент должен принять следующую дозу препарата в обычное время. Пациент не должен принимать две дозы подряд.

Симптомы: наиболее часто возникавшие нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности монтелукаста и включали абдоминальную боль, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Лечение: отсутствует информация о лечении передозировки монтелукастом. Неизвестно, выводится ли монтелукаст из организма при проведении перитонеального диализа или гемодиализа.

Беременность. Исследования на животных не демонстрируют вредного воздействия на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Ограниченная информация, из имеющейся базы данных относительно беременностей, не указывает на причинно-следственную взаимосвязь между применением препарата и возникновением мальформаций (таких, как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в ходе всемирного постмаркетингового опыта применения. Монтелукаст можно применять в период беременности только, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. В исследованиях на крысах продемонстрировано, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, проникает ли монтелукаст в грудное молоко у женщин. Монтелукаст можно применять в период кормления грудью только, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.

3 года.