Зипсила

При производстве на ООО «КРКА-РУС», Россия:

на 1 капсулу 20 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидон полуфабрикат - гранулы 99,50 мг

[Действующее вещество полуфабриката - гранул:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 26,50 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату 24,75 мг, эквивалентно зипрасидону 20 мг

Вспомогательные вещества полуфабриката - гранул:

крахмал прежелатинизированный 10,00 мг, повидон 2,55 мг, лактозы моногидрат 60,45 мг]

Вспомогательные вещества: магния стеарат 0,50 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 4:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,456 мг, желатин 22,344 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,304 мг, индигокармин (Е132) 0,003 мг, краситель железа оксид желтый (EI72) 0,038 мг, желатин 14,855 мг

на 1 капсулу 40 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидон полуфабрикат - гранулы 199,00 мг

[Действующее вещество полуфабриката - гранул:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 53,00 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату 49,50 мг, эквивалентно зипрасидону 40 мг

Вспомогательные вещества полуфабриката - гранул:

крахмал прежелатинизированный 20,00 мг, повидон 5,10 мг, лактозы моногидрат 120,90 мг]

Вспомогательные вещества: магния стеарат 1,00 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 3:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,576 мг, индигокармин (Е132) 0,005 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,072 мг, желатин 28,147 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,142 мг, индигокармин (EI32) 0,017 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,118 мг, желатин 18,923 мг

на 1 капсулу 60 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидон полуфабрикат - гранулы 298,50 мг

[Действующее вещество полуфабриката - гранул:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 79,49 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату

74,25 мг, эквивалентно зипрасидону 60 мг

Вспомогательные вещества полуфабриката - гранул:

крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, повидон 7,65 мг, лактозы моногидрат 181,36 мг]

Вспомогательные вещества: магния стеарат 1,50 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 2:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,732 мг, желатин 35,868 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,181 мг, индигокармин (Е132) 0,022 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,149 мг, желатин 24,048 мг

на 1 капсулу 80 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидон полуфабрикат - гранулы 398,00 мг

[Действующее вещество полуфабриката - гранул:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 105,99 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату 99,00 мг, эквивалентно зипрасидону 80 мг

Вспомогательные вещества полуфабриката - гранул:

крахмал прежелатинизированный 40,00 мг, повидон 10,20 мг, лактозы моногидрат 241,81 мг]

Вспомогательные вещества: магния стеарат 2,00 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 1:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,912 мг, желатин 44,688 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,608 мг, индигокармин (Е132) 0,005 мг, краситель железа оксид желтый (EI72) 0,076 мг, желатин 29,711 мг

При производстве на АО «КРКА, д.д., Ново место», Словения:

на 1 капсулу 20 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 26,50 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату 24,75 мг, эквивалентно зипрасидону 20 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный 10,00 мг, повидон 2,55 мг, магния стеарат 0,50 мг, лактозы моногидрат 60,45 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 4:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,456 мг, желатин 22,344 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,304 мг, индигокармин (Е132) 0,003 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,038 мг, желатин 14,855 мг

на 1 капсулу 40 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 53,00 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату 49,50 мг, эквивалентно зипрасидону 40 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный 20,00 мг, повидон 5,10 мг, магния стеарат 1,00 мг, лактозы моногидрат 120,90 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 3:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,576 мг, желатин 28,147 мг, индигокармин (Е132) 0,005 мг, краситель железа оксид желтый (EI72) 0,072 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,142 мг, индигокармин (Е132) 0,017 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,118 мг, желатин 18,923 мг

на 1 капсулу 60 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 79,49 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату

74,25 мг, эквивалентно зипрасидону 60 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный 30,00 мг, повидон 7,65 мг, магния стеарат 1,50 мг, лактозы моногидрат 181,36 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 2:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,732 мг, желатин 35,868 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,181 мг, индигокармин (Е132) 0,022 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,149 мг, желатин 24,048 мг

на 1 капсулу 80 мг:

Действующее вещество:

Зипрасидона гидросульфата дигидрат 105,99 мг, эквивалентно зипрасидону гидросульфату 99,00 мг, эквивалентно зипрасидону 80 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный 40,00 мг, повидон 10,20 мг, магния стеарат 2,00 мг, лактозы моногидрат 241,81 мг

Состав твердых желатиновых капсул № 1:

Корпус капсулы: титана диоксид (Е171) 0,912 мг, желатин 44,688 мг

Крышечка капсулы: титана диоксид (Е171) 0,608 мг, индигокармин (EI32) 0,005 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,076 мг, желатин 29,711 мг

Капсулы 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 4: корпус капсулы белого цвета, крышечка капсулы светло-зеленого цвета. Содержимое капсулы - порошок от светло- розового до коричневато-розового цвета.

Капсулы 40 мг: твердые желатиновые капсулы № 3: корпус капсулы светло-зеленого цвета, крышечка капсулы темно-зеленого цвета. Содержимое капсулы - порошок от светло-розового до коричневато-розового цвета.

Капсулы 60 мг: твердые желатиновые капсулы № 2: корпус капсулы белого цвета, крышечка капсулы темно-зеленого цвета. Содержимое капсулы - порошок от светло- розового до коричневато-розового цвета.

Капсулы 80 мг: твердые желатиновые капсулы № 1: корпус капсулы белого цвета, крышечка капсулы светло-зеленого цвета. Содержимое капсулы - порошок от светло- розового до коричневато-розового цвета.

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Исследования связывания с рецепторами

Зипрасидон обладает высоким сродством к дофаминергическим рецепторам 2 типа ( D ₂ ) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2 _A типа (5-НТ_{2 A} ). Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5-НТ_2С, 5-НТ_{1 D} и 5-НТ_{1 A} рецепторами, сродство к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂ рецепторам или превышает его. Зипрасидон ингибирует обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина. Отмечено также сродство к H₁-гистаминовым и альфа₁-адренорецепторам, антагонизм к которым связывают с сонливостью и ортостатической гипотензией, соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами. Антагонизм к этим рецепторам связывают с ухудшением памяти.

Исследования функции рецепторов

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2 _A (5-НТ_{2 A} ) типа, так и дофаминергических рецепторов 2 типа (D₂). Антипсихотическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов.

Зипрасидон является также мощным антагонистом 5-НТ_2С, 5-НТ_{1 D} и мощным агонистом 5-НТ_{1 A} рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью.

Блокада 5-НТ_{1 A} рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Мощный антагонизм к 5-НТ_2С рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность.

Исследования с применением позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей

Поданным ПЭТ степень блокады серотониновых рецепторов 2_А типа через 12 часов после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80 %, а D₂ рецепторов - 50%.

Всасывание

При применении зипрасидона внутрь во время приема пищи максимальная концентрация (С _max ) в сыворотке крови обычно достигается через 6-8 часов. Фармакокинетика зипрасидона линейная при приеме доз от 40 до 80 мг 2 раза в сутки после приема пищи. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг после приема пищи составляет 60 %. При приеме натощак всасывание зипрасидона снижается на 50 %.

Прием препарата 2 раза в сутки приводит, как правило, к достижению равновесного состояния в течение 3-х дней. Продолжительность удержания равновесного состояния зависит от дозы.

Распределение

Объем распределения составляет 1,5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови и степень связывания не зависит от концентрации.

Метаболизм, выведение

В равновесном состоянии терминальный период полувыведения (Т_1/2) зипрасидона после приема внутрь составляет 6,6 часа. Зипрасидон в значительной степени метаболизируется при приеме внутрь, очень небольшая часть препарата выводится в неизмененном виде почками и через кишечник (

S-метилдигидрозипрасидон образуется в результате двух реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолметилтрансферазой. Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обуславливать удлинение интервала QT. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом через кишечник, а также подвергается дальнейшему метаболизму с участием изофермента CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится почками и также метаболизируется с участием изофермента CYP3A4.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола, курения при приеме зипрасидона внутрь не отмечено.

Нарушение функции почек

Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона при приеме внутрь у пациентов с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек в сравнении со здоровыми добровольцами не выявили. Повышаются ли у таких пациентов сывороточные концентрации метаболитов, неизвестно.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь были на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, а терминальный Т_1/2 примерно на 2 часа длиннее.

Беременность

Исследования репродуктивной токсичности продемонстрировали наличие неблагоприятного влияния на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциированных с токсическим действием на организм матери и/или седативным действием.

Признаков тератогенного действия не выявлено.

Исследования у беременных женщин не проводились. В связи с этим женщинам продуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения зипрасидона при беременности у человека, препарат Зипсила^® не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли зипрасидон с грудным молоком. При применении препарата Зипсила^®грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь, во время приема пищи.

Взрослые

При лечении острой формы шизофрении и биполярного расстройства рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг 2 раза в сутки во время приема пищи. В последующем дозу увеличивают с учетом клинического состояния. Максимальная суточная доза оставляет 160 мг (80 мг 2 раза в сутки). При необходимости суточная доза может быть увеличена до максимальной в течение 3-х дней. Среднетерапевтическая доза препарата Зипсила^® - 120 мг, поделенная на 2 приема.

В качестве поддерживающей терапии шизофрении следует назначать минимальную эффективную дозу, в большинстве случаев достаточно приема 20 мг 2 раза в сутки. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы не требуется.

Курение

У курящих пациентов коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью следует снизить дозу в соответствии со степенью нарушения функции печени.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто                    ≥ 1/10

часто                              от ≥ 1 /100 до

нечасто                          от ≥ 1/1000 до

редко                              от ≥ 1/10000 до

очень редко                   

частота неизвестна        не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Нежелательные явления, отмечавшиеся с частотой ≥ 1% у пациентов, получавших зипрасидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях его применения при шизофрении

Нарушения психики:

часто: ажитация, инсомния.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: сонливость;

часто: акатизия, головокружение, дистония, экстрапирамидный синдром, головная боль, гипертонус, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто: нарушение зрения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, повышенное слюноотделение, тошнота, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: астения.

Крайне редко появлялись судороги (менее чем у 1% пациентов, получавших зипрасидон). Индекс нарушения движений (Movement Disorder Burden Score), отражающий выраженность экстрапирамидных симптомов, при применении зипрасидона значительно ниже (р

Сообщалось об изменении массы тела: увеличении в среднем на 0,5 кг при кратковременном приеме (в течение 4-6 недель), уменьшении на 1,3 кг у пациентов с исходно высоким индексом массы тела при длительном приеме (в течение 1 года) по сравнению с пациентами, не принимавшими зипрасидон.

На фоне поддерживающей терапии зипрасидоном иногда наблюдалось повышение уровня пролактина, однако в большинстве случаев он нормализовался без прекращения терапии.

Нежелательные явления, отмечавшиеся с частотой ≥ 5 % у пациентов, получавших зипрасидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях его применения при маниакальных эпизодах, связанных с биполярным расстройством

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: акатизия, головокружение, экстрапирамидный синдром, головная боль, сонливость;

часто: дистония, гипертонус, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто: нарушение зрения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота;

часто: запор.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: астения.

Побочные эффекты, отмеченные в постмаркетинговом периоде применения зипрасидона

Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Нарушения психики: инсомния, мания и гипомания.

Нарушения со стороны нервной системы: парез лицевого нерва, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (при применении зипрасидона в монотерапии или в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами), поздняя дискинезия.

Нарушения со стороны сердца: тахикардия, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Нарушения со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия, обморок.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, отек языка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, кожная сыпь.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: галакторея, приапизм.

3локачественный нейролептический синдром (ЗНС).

При применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, колебания артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать повышение активности креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНC, или неожиданно появилась высокая температура, не сопровождаемая возникновением других симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон.

Случаи ЗНC отмечались при постмаркетинговом применении зипрасидона.

Поздняя дискинезия

При длительном применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, существует риск развития поздних дискинезий и других отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Увеличение частоты смертности на фоне приема нейролептиков у пациентов пожилого возраста с деменцией, сочетающейся с психозом

В исследованиях ряда нейролептиков было выявлено увеличение, по сравнению с плацебо, риска наступления смерти у пациентов пожилого возраста с психозом, вызванным деменцией. Результаты, полученные в ходе исследований применения зипрасидона, не позволяют сделать вывод об увеличении риска наступления смерти у пациентов пожилого возраста с психозом, вызванным деменцией на фоне приема зипрасидона. Тем не менее, применение зипрасидона не рекомендуется для терапии данной группы пациентов.

Симптомы

Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В предрегистрационных клинических исследованиях при приеме максимально подтвержденной дозы (12800 мг) зипрасидона внутрь у пациента были отмечены экстрапирамидные нарушения, удлинение интервала QT до 446 мсек (без нарушения функции сердца). Наиболее частыми симптомами передозировки являются: экстрапирамидные нарушения, сонливость, тремор, тревога.

Лечение

При подозрении па передозировку необходимо учитывать возможное действие других лекарственных препаратов, если пациент получал сопутствующую терапию. Специфического антидота нет. При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию и оксигенацию. Возможно промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и прием активированного угля в сочетании со слабительным средством. Возможные судороги или дистоническая реакция мышц головы и шеи после передозировки могут создать угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную электрокардиографию с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Антиаритмические средства IA и III класса и другие препараты, вызывающие удлинение и интервала QT (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»)

Одновременное применение с антиаритмическими средствами IA и III класса и другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, противопоказано.

Препараты, действующие на центральную нервную систему (ЦНС), алкоголь

Зипрасидон оказывает направленное действие на ЦНС, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая лекарственные средства, действующие на дофаминергические и серотонинергические системы.

Во время терапии зипрасидоном прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства

3ипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в условиях in vitro, по крайней мере, в 1000 раз превышали концентрацию зипрасидона, которая могла бы ожидаться в условиях in vivo. Это указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и лекарственными средствами, метаболизирующимися этими изоферментами.

Декстрометорфан

В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических исследований на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через изофермент CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Гормональные контрацептивы для приема внутрь

Применение зипрасидона не вызывало значимых изменений фармакокинетики эстрогенов (этинилэстрадиола - субстрата изофермента CYP3A4) или прогестерона.

Литий

Зипрасидон не влияет на фармакокинетику лития при одновременном применении.

Связь с белками плазмы крови

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. В исследованиях in vitro варфарин и пропранолол, два препарата с высокой степенью связывания с белками плазмы крови, не оказывали влияния на связывание зипрасидона с белками плазмы крови, равно как и зипрасидон не влиял на связывание этих препаратов с белками плазмы крови. Таким образом, возможность взаимодействия лекарственных средств с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы крови п представляется маловероятной.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны.

Применение ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола в дозе 400 мг/сутки приводит к увеличению концентрации зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40 %, концентрация S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке крови увеличивается на 55 %. Дополнительного удлинения интервала QT не наблюдалось.

Применение индуктора изофермента CYP3A4 карбамазепина (200 мг 2 раза в сутки), приводит, в свою очередь, к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 36 %, что также вероятно не имеет клинического значения.

Циметидин - неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Антациды

Применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияло на фармакокинетику зипрасидона.

Серотонинергические лекарственные средства

В отдельных случаях отмечалось развитие серотонинового синдрома, совпадающее по времени с приемом зипрасидона в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами. Признаками серотонинового синдрома могут быть спутанность сознания, ажитация, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея.

Бензатропин, пропранолол, лоразепам - клинические исследования зипрасидона у пациентов, принимавших бензатропин, пропранолол и лоразепам, не показали клинически

значимого влияния этих препаратов на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке крови.