Аденурик

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав» (см. также раздел «Побочные действия»).

Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин  ксантин  мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой сильный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), и его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндеаминаза, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата Аденурик® была подтверждена в трех опорных исследованиях 3 фазы (два опорных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих опорных исследований 3 фазы препарат Аденурик® более эффективно понижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и поддерживал ее на должном уровне чем аллопуринол. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании фазы 3 CONFIRMS, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на препарат Аденурик®, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В этих исследованиях не участвовали пациенты, перенесшие трансплантацию органов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 28 недель. Всего по следующим группам было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), Аденурик® 80 мг 1 р./сут. (n=267), Аденурик® 120 мг 1 р./сут. (n=269), Аденурик® 240 мг 1 р./сут. (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 р./сут. [n=258] для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке  1,5 мг/дл или 100 мг 1 р./сут. [n=10] для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и  2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат применяли в дозе 240 мг (в 2 раза превышающей рекомендуемую максимальную дозу).
Исследование APEX показало статистически значимое преимущество обоих режимов лечения препаратами Аденурик® 80 мг 1 р./сут. и Аденурик® 120 мг 1 р./сут. по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) /100 мг (n = 10) в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).
Исследование FACT: контролируемое исследование фебуксостата в сравнении с аллопуринолом (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 являлось рандомизированным двойным слепым многоцентровым исследованием продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: Аденурик® 80 мг 1 р/сут (n = 256), Аденурик® 120 мг 1 р/сут (n = 251) или аллопуринол 300 мг 1 р/сут (n = 253).
Исследование FACT показало статистически значимое преимущество обоих режимов лечения препаратами Аденурик® 80 мг 1 р./сут. и Аденурик® 120 мг 1 р./сут. по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1.
Доля пациентов с уровнем мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л)
Последние три ежемесячных визита

Прием препарата Аденурик® приводил к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в сыворотке, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения. На рисунке 1 показано изменение во времени средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке для каждой группы лечения двух опорных исследований фазы 3.

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: Аденурик® 40 мг 1 р/сут (n = 757), Аденурик® 80 мг 1 р/сут (n = 756) или аллопуринол 300/200 мг 1 р/сут (n = 756). По меньшей мере у 65% пациентов имелись нарушения функции почек от легкой до средней степени тяжести (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики обострений подагры было обязательным на срок более 26 недель.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в заключительный визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и  2,0 мг/дл). Субъектам с нарушением функции почек, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 р/сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах пациентов, получавших Аденурик® у 44% пациентов (80 мг 1 р./сут.), 45% (120 мг 1 р./сут.) и 60% (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 0% в группах пациентов, получавших аллопуринол 100 мг 1 р./сут. и плацебо.
При этом не было отмечено клинически значимых различий по степени уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от функции почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушением функции почек тяжелой степени).
В рамках исследования CONFIRMS провели проспективный анализ данных, полученных у пациентов с подагрой и нарушением функции почек, в котором установили, что фебуксостат был значительно более эффективен при снижении уровня мочевой кислоты сыворотки до < 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% исследованных пациентов).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл
Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). В этой подгруппе пациентов, получавших Аденурик®, первичная конечная точка эффективности (концентрация мочевой кислоты в сыворотке менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов (80 мг 1 р./сут.), 48% (120 мг 1 р./сут.) и 66% (240 мг 1 р./сут.) по сравнению с 9% в группе пациентов, получавших аллопуринол 300 мг/100 мг 1 р./сут., и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 р./сут., составила соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 р./сут., - 49 % (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 р./сут. -31 % (72/230).
Клинические исходы: доля пациентов, нуждающихся в терапии при обострении подагры
Исследование APEX: в 8-недельный период профилактики в группе фебуксостата 120 мг лечение при обострении подагры потребовалось большей доле пациентов (36%), чем в группах фебуксостата 80 мг (28%), аллопуринола 300 мг (23%) и плацебо (20%). Частота приступов повысилась после профилактического периода и в дальнейшем с течением времени постепенно снижалась. В период с 8-й по 28-ю неделю лечение по поводу обострения подагры получили 46 - 55% участников. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели) наблюдались, соответственно, у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).
Исследование FACT: в 8-недельный период профилактики в группе фебуксостата 120 мг (36%) лечение при обострении подагры потребовалось большей доле пациентов, чем в группах фебуксостата 80 мг (22%) или аллопуринола 300 мг (21%). После 8-недельного периода профилактики частота обострений увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу обострений подагры в период с 8-й по 52-ю неделю). Обострения подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).
Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл, или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).
Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении обострений подагры (с дня 1 по месяц 6), составляла 31% и 25% в группах, принимавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в доле пациентов, которые нуждались в лечении при обострении подагры, между группами пациентов, принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (C02-021): исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным исследованием безопасности фазы 3 с аллопуринолом в качестве контроля, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших опорные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: Аденурик® 80 мг 1 р/сут (n = 649), Аденурик® 120 мг 1 р/сут (n = 292) и аллопуринол 300/100 мг 1 р/сут (n = 145). Около 69% пациентов не нуждались в коррекции терапии для достижения окончательного стабильного лечения. Пациентам, у которых уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке при трехкратном последовательном измерении составляли > 6.0 мг/дл, были исключены из исследования.
Уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).
Данные за три года показали снижение частоты обострений подагры: менее 4% пациентов нуждались в лечении обострений подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е., более 96% пациентов не нуждались в лечении обострения).
У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное постоянное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 мг или 120 мг 1 р/сут, имело место полное рассасывание первичного пальпируемого подагрического узелка от начального уровня до заключительного визита.
Исследование FOCUS (TMX-01-005) являлось 5-летним открытым многоцентровым расширенным исследованием безопасности фазы 2 с участием пациентов, прошедших 4-х недельный курс двойного слепого приема фебуксостата в исследовании TMX-01-004. В исследование включили 116 пациентов, которые первоначально получали фебуксостат в дозе 80 мг. У 62% пациентов для поддержания уровня сМК < 6 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а у 38% пациентов потребовалась коррекция дозы с достижением окончательной стабильной дозы.
Доля пациентов с уровнем сМК < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент заключительного визита составила более 80% (81 - 100%) для каждой дозы фебуксостата.
В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались отклонения в биохимических показателях функции печени легкой степени (5,0%). Частоты возникновения данных изменений были сходны с наблюдавшимися при приеме аллопуринола (4,2%) (см. раздел «Особые указания»). Повышенные значения ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) наблюдались у пациентов, получавших лечение фебуксостатом в течение длительного времени (5,5%), и у пациентов, получавших аллопуринол (5,8%), в долгосрочных расширенных открытых исследованиях (см. раздел «Особые указания»).
Пострегистрационные долгосрочные исследования
Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование не меньшей эффективности, в котором сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня МК в сыворотке ниже 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали от 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
Первичной конечной точкой в CARES было время первого появления MACE (major adverse cardiovascular events - основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события), включая инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода, смерть по причинам, связанным с сердечно-сосудистыми патологиями и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.
Конечные точки (первичные и вторичные) анализировали для группы пациентов, которым назначено лечение (ITT), включая всех участников, которые были рандомизированы и получали исследуемый препарат в режиме двойного слепого приема по меньшей мере один раз.
В целом 56,6% пациентов прекратили участие в исследовании преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.
В общей сложности было проведено наблюдение 6190 пациентов в среднем в течение 32 месяцев, а средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов, получавших фебуксостат (n=3098) и 719 дней для пациентов, получавших аллопуринол (n=3092).
В качестве первичной конечной точки события MACE наблюдались с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% по сравнению с 10,4% пациентов соответственно; отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89-1,21).
При анализе отдельных событий, относящихся к MACE, частота смертности по причинам, связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями была выше при применении фебуксостата, чем при применении аллопуринола (4,3% по сравнению с 3,2% пациентов; ОР 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других событий, относящихся к MACE, была сходной в группах пациентов, получавших фебуксостат и аллопуринол, т.е. инфаркт миокарда без летального исхода (3,6% по сравнению с 3,8% пациентов; ОР 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), инсульт без летального исхода (2,3% против 2,3% пациентов; ОР 1,01; 95% ДИ 0,73-1,41) и срочная реваскуляризация вследствие нестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов; ОР 0,86; 95% ДИ 0,59-1,26). Уровень смертности от всех причин также был выше при применении фебуксостата, чем при применении аллопуринола (7,8% по сравнению с 6,4% пациентов; ОР 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном было обусловлено более высоким уровнем смертности по причинам, связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями в этой группе (см. раздел «Особые указания»).
Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводу преходящих нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.
Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым, исследованием со слепой конечной точкой, в котором сравнивался профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола в отношении сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы (т.е. у пациентов 60 лет и старше и как минимум с одним другим фактором риска со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациенты, соответствующие критериям для участия в исследовании, получали лечение аллопуринолом до рандомизации, и, при необходимости, проводилась корректировка дозы в соответствии с клиническим заключением, рекомендациями EULAR и утвержденной схемой дозирования. В конце вводной фазы с приемом аллопуринола пациенты с уровнем сМК <0,36 ммоль/л (<6 мг/дл) или получающие максимально переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения фебуксостатом или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, включенного в составную конечную точку Рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC), которая включала: I) госпитализацию по поводу нефатального инфаркта миокарда/острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры; II) нефатальный инсульт; III) смерть вследствие явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Первичный анализ был основан на подходе, учитывающем пациентов, получавших лечение.
В целом, 6128 пациентов были рандомизированы, 3063 из них получали фебуксостат и 3065 - аллопуринол. 
В первичном анализе получавших лечение пациентов фебуксостат не уступал аллопуринолу в отношении частоты возникновения первичной конечной точки, которая была достигнута у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет), принимавших фебуксостат, по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет), принимавшим аллопуринол, со скорректированным ОР 0,85 (95% ДИ: 0,70, 1,03), p<0,001. Анализ получавших лечение пациентов в отношении первичной конечной точки в подгруппе пациентов с инфарктом миокарда, инсультом или ОКС в анамнезе не показал существенной разницы между группами лечения: в группе фебуксостата было 65 (9,5%) пациентов, у которых наблюдались соответствующие явления, а в группе аллопуринола - 83 (11,8%); скорректированное ОР составило 1,02 (95% ДИ: 0,74-1,42); p=0,202.
Лечение фебуксостатом не было связано с повышением смертности от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, или смертности от всех причин, как в целом, так и в подгруппе пациентов с инфарктом миокарда, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом, в группе пациентов, получавших фебуксостат, было меньше смертей (62 случая смерти от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, и 108 случаев смерти от всех причин), чем в группе пациентов, получавших аллопуринол (82 случая смерти от причин, связанных с сердечно-сосудистой системой, и 174 случая смерти от всех причин).
При лечении фебуксостатом наблюдалось более значительное снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При приеме в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 ч заметного накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.
Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших препарат Аденурик® в дозах 40-240 мг 1 р./сут. В целом, параметры фармакокинетики фебуксостата, рассчитанные посредством этих анализов, соответствовали параметрам, полученным у здоровых добровольцев. Это указывает на то, что здоровые добровольцы являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата при подагре.
Всасывание
Фебуксостат быстро (tmax 1,0 - 1,5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки внутрь Cmax составляет приблизительно 2,8 - 3,2 мкг/мл и 5,0 - 5,3 мкг/мл соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучали.
При многократном приеме в дозе 80 мг один раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшается на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако в соответствующих исследованиях это не сопровождалось клинически значимым изменением относительного процентного снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке (исследовалось для многократного приема в дозе 80 мг). Таким образом, Аденурик® можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
После приема внутрь в дозах от 10 до 300 мг кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата находится в диапазоне от 29 до 75 л. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы (главным образом с альбумином) составляет приблизительно 99,2% и не изменяется в диапазоне концентраций, достигаемых при приеме доз 80 мг и 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием ферментов системы уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохрома P450 (CYP). Выявлено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; три из них были выделены из плазмы человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФГТ 1A1, 1A8 и 1A9.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема 14C-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% дозы выделялось с мочой в виде неизменного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида фебуксостата (30%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо выведения с мочой, приблизительно 45% дозы выделялось с калом в виде неизменного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида фебуксостата (1%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Нарушение функции почек
После многократного приема препарата Аденурик® в дозе 80 мг пациентами с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени, значения Cmax фебуксостата у них не отличалась от таковых у пациентов с нормальной функцией почек. Среднее общее значение AUC фебуксостата возрастало приблизительно в 1,8 раза от 7,5  мкг∙ч/мл в группе с нормальной функцией почек до 13,2 мкг∙ч/мл в группе с нарушением функции почек тяжелой степени. Значения Cmax и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза соответственно. Тем не менее, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
После многократного приема препарата Аденурик® в дозе 80 мг пациентами с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлда – Пью) или средней (класс В по Чайлда – Пью) степени значения Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов существенно не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией печени. Исследований препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
Возраст
При многократном приеме препарата Аденурик® внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста.
Пол
При многократном приеме препарата Аденурик® внутрь значения Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих гендерных групп. Корректировка дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Действующим веществом препарата Аденурик® в таблетках является фебуксостат, и он используется для лечения подагры – заболевания, связанного с избыточным накоплением мочевой кислоты (уратов) в организме. У некоторых людей в крови содержится слишком много мочевой кислоты, в связи с чем она становится нерастворимой. Вследствие этого могут образоваться кристаллы уратов, откладывающиеся в суставах и почках. Данный процесс может сопровождаться внезапной сильной болью, покраснением, припухлостью и повышением температуры сустава (приступ подагры). При отсутствии лечения отдельные кристаллы формируют большие скопления (тофусы) в суставах и вокруг них. Эти тофусы могут разрушать сустав и кость. Эффект препарата Аденурик® основан на снижении уровня мочевой кислоты. На фоне приема Аденурика® концентрация мочевой кислоты остается достаточно низкой, что предотвращает образование кристаллов и со временем способствует уменьшению тяжести симптомов заболевания. Если концентрация мочевой кислоты остается низкой в течении длительного времени, то размер тофусов также может уменьшиться. Аденурик® 120 мг, таблетки, применяется также для лечения и профилактики при высоких концентрациях мочевой кислоты в крови, что может возникать в начале химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний крови. При проведении химиотерапии происходит разрушение опухолевых клеток, вызывая повышение концентраций мочевой кислоты в крови, если не проводилась профилактика образования мочевой кислоты. Препарат Аденурик® предназначен для взрослых.

Детям младше 18 лет данный препарат принимать нельзя в связи с тем, что для данной группы пациентов его безопасность и эффективность не установлены.

Беременность
Исходя из очень небольшого количества случаев воздействия во время беременности можно заключить, что фебуксостат не оказывает нежелательного воздействия на беременность или здоровье плода/новорожденного ребенка. В исследованиях на животных также не было отмечено прямых или косвенных побочных действий препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека не установлен. Применение фебуксостата во время беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в женское грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что это действующее вещество выделяется в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых детенышей. Риск для грудных детей исключить невозможно. Применение фебуксостата при грудном вскармливании противопоказано.

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Сердечно-сосудистые заболевания
У пациентов с уже существующими основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) во время разработки препарата и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) при применении фебуксостата наблюдалось более высокое количество сердечно-сосудистых событий с летальным исходом по сравнению с аллопуринолом. 
Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) частота сердечно-сосудистых событий с летальными и нелетальными исходами при применении фебуксостата была не выше, чем при применении аллопуринола.
Лечение пациентов этой группы должно проводиться с осторожностью, и они должны находиться под регулярным наблюдением.
Более подробная информация о безопасности фебуксостата в отношении сердечно-сосудистой системы приведена в разделе «Побочные действия» и разделе «Фармакодинамика». 
Аллергия/гиперчувствительность к лекарственному препарату
В пострегистрационном периоде получены сообщения о редких серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев эти реакции возникали в первый месяц терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов сообщали о наличии нарушения функции почек и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. Реакции гиперчувствительности тяжелой степени, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) в некоторых случаях были связаны с повышением температуры тела, гематологическими изменениями, вовлечением почек или печени.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные действия»). Лечение фебуксостатом следует немедленно прекратить, если возникают серьезные аллергические реакции/реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, поскольку при ранней отмене препарата прогноз лучше. Если у пациента развились аллергические реакции/реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, этому пациенту ни в коем случае нельзя возобновлять прием фебуксостата.
Острый приступ (обострение) подагры
Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования острого приступа подагры. После начала лечения возможны обострения подагры, поскольку изменение уровня мочевой кислоты сыворотки ведет к мобилизации уратов из тканевых депо (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»). После начала лечения фебуксостатом рекомендуется проводить профилактику обострений НПВС или колхицином в течение по меньшей мере 6 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Если обострение подагры возникло во время лечения фебуксостатом, его прием не следует прекращать. Следует одновременно лечить обострение подагры в соответствии с индивидуальным планом лечения пациента. Непрерывное лечение фебуксостатом уменьшает частоту возникновения и степень тяжести обострений подагры.
Отложение ксантинов
У пациентов с выраженным увеличением скорости образования уратов (например, злокачественное заболевание и его лечение, синдром Лёша — Нихена) абсолютная концентрация ксантина в моче может в редких случаях возрастать до уровня, достаточного для образования отложений в мочевых путях. Поскольку опыт такого применения фебуксостата отсутствует, его применение в этой группе пациентов не рекомендуется.
Меркаптопурин/азатиоприн
Фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, так как ингибирование фебуксостатом ксантиноксидазы может вызывать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, приводящее к тяжелому токсическому воздействию. 
Если избежать приема комбинации невозможно, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20% ранее назначенной дозы или ниже, чтобы избежать возможных гематологических эффектов (см. разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Доклинические данные по безопасности»).
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением и дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии скорректировать на основании оценки ответа на лечение и развития возможных токсических эффектов.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Поскольку опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, отсутствует, его применение в этой группе не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).
Теофиллин
При совместном применении фебуксостата однократно в дозе 80 мг и теофиллина однократно в дозе 400 мг у здоровых добровольцев какого-либо фармакокинетического взаимодействия не выявили (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять у пациентов, получающих теофиллин, без риска повышения уровней теофиллина в плазме. Для фебуксостата в дозе 120 мг данные отсутствуют.
Нарушения со стороны печени
В объединенной выборке клинических исследований фазы 3 у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались отклонения в биохимических показателях функции печени легкой степени (5,0%). Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени до начала лечения фебуксостатом, а затем периодически во время лечения, основываясь на клинической оценке (см. раздел «Фармакодинамика»).
Заболевания щитовидной железы
В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5,5%). Поэтому назначать фебуксостат пациентам с нарушением функции щитовидной железы следует с осторожностью (см. раздел «Фармакодинамика»).
Лактоза
В таблетках фебуксостата содержится лактоза. Пациентам, страдающим редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, данный препарат противопоказан.
Натрий
В данном лекарственном препарате содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть можно считать, что в данном лекарственном препарате натрий практически не содержится.
Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Исходя из очень небольшого количества случаев воздействия во время беременности можно заключить, что фебуксостат не оказывает нежелательного воздействия на беременность или здоровье плода/новорожденного ребенка. В исследованиях на животных также не было отмечено прямых или косвенных побочных действий препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека не установлен. Применение фебуксостата во время беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в женское грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что это действующее вещество выделяется в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых детенышей. Риск для грудных детей исключить невозможно. Применение фебуксостата при грудном вскармливании противопоказано.
Фертильность 
В исследованиях репродуктивной функции на животных с применением препарата в дозе до 48 мг/кг/сутки не выявили зависимого от дозы нежелательного воздействия на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). О действии препарата Аденурик® на фертильность человека неизвестно.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов
Имеются сообщения о появлении сонливости, нарушения равновесия, парестезий и помутнения поля зрения на фоне приема фебуксостата. Пациенту следует проявлять осторожность и не приступать к вождению автотранспорта, управлению механизмами и участию в опасных видах деятельности, пока он обоснованно не убедится, что Аденурик® не оказывает отрицательного влияния на его функциональные возможности.

Меркаптопурин/азатиоприн
Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации этих препаратов в плазме, что приводит к их токсическому действию. 
При совместном применении с фебуксостатом доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% ранее назначенной дозы или ниже (см. разделы «Особые указания» и «Доклинические данные по безопасности»).
Адекватность предложенной корректировки дозы, которая была основана на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн 100 мг отдельно и азатиоприн в сниженной дозе (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг).
Исследования лекарственных взаимодействий фебуксостата с другими препаратами, предназначенными для цитотоксической химиотерапии, не проводились. Данные по безопасности применения фебуксостата во время применения других препаратов для цитотоксической химиотерапии отсутствуют.
Розиглитазон/субстраты CYP2C8
Показано, что в условиях in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8. В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фебуксостата в дозе 120 мг один раз в сутки и розиглитазона в однократной пероральной дозе 4 мг не оказало влияния на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-десметилрозиглитазона, что свидетельствует о том, что в условиях in vivo фебуксостат не является ингибитором фермента CYP2C8. Таким образом, при совместном применении фебуксостата с розиглитазоном или другими субстратами CYP2C8 не ожидается, что возникнет необходимость корректировать дозу для этих препаратов.
Теофиллин
Проведено исследование взаимодействия с фебуксостатом с участием здоровых добровольцев для оценки того, может ли ингибирование ксантиноксидазы повышать уровни теофиллина в крови, как было описано для других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при совместном приеме фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и однократном приеме теофиллина в дозе 400 мг не наблюдалось воздействия на фармакокинетику или безопасность теофиллина. Поэтому применение фебуксостата в дозе 80 мг совместно с теофиллином не требует особой осторожности. Для фебуксостата в дозе 120 мг данные отсутствуют.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридинглюкуронозилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, НПВС и пробенецид, теоретически могут изменять скорость выведения фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг два раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (Cmax на 28%, AUC на 41% и t½ на 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением интенсивности нежелательных явлений.
Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном, при этом коррекция дозы этих препаратов не требуется.
Индукторы глюкуронидации
Сильные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих сильные индукторы глюкуронидации, через 1 - 2 недели такой сочетанной терапии рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме.
Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин
Фебуксостат можно принимать совместно с колхицином или индометацином, при этом коррекция дозы фебуксостата или принимаемых совместно с ним препаратов не требуется.
При совместном назначении фебуксостата с гидрохлортиазидом коррекция дозы фебуксостата не требуется.
При совместном назначении фебуксостата с варфарином коррекция дозы варфарина не требуется. У здоровых добровольцев применение фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином не оказывало воздействие на фармакокинетику варфарина. Сопутствующее применение фебуксостата также не влияло на МНО и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP2D6
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании на здоровых добровольцах на фоне приема препарата Аденурик® в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось повышение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при совместном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.
Антациды
При совместном приеме с антацидами, в которых содержатся магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечалось замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и снижение Cmax на 32%, однако значение AUC существенно не изменялось. Таким образом, фебуксостат можно сочетать с приемом антацидов.

Дозировка
Рекомендованная доза препарата Аденурик® составляет 80 мг один раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи. Если после 2 - 4 недель лечения концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарата Аденурик® может быть повышена до 120 мг один раз в сутки.
Препарат Аденурик® действует достаточно быстро, что позволяет провести повторный анализ мочевой кислоты в сыворотке спустя 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Для профилактики обострений подагры препарат рекомендуется применять на протяжении не менее 6 месяцев (см. раздел  «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность полностью не исследованы (см. раздел  «Фармакокинетика»).
Пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлда — Пью) эффективность и безопасность фебуксостата не изучали.
При нарушении функции печени легкой степени тяжести рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени тяжести ограничен.
Пациенты педиатрического профиля
Безопасность и эффективность препарата Аденурик® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные об этом отсутствуют.

Способ применения 
Прием внутрь.
Препарат Аденурик® следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.
Если Вы забыли принять препарат Аденурик®
Если Вы забыли вовремя принять Аденурик®, примите его сразу же, как вспомните. Если же Вы вспомнили об этом незадолго до следующего приема препарата, пропустите забытый прием и примите препарат в обычное время следующего приема. Не принимайте препарат в двойной дозе для восполнения пропущенного приема.
Если Вы прекратили принимать препарат Аденурик®
Не прекращайте прием препарата Аденурик® без указания лечащего врача даже если Вы чувствуете себя лучше. Если Вы прекратите принимать препарат Аденурик®, уровень мочевой кислоты может начать повышаться, и симптомы заболевания могут усугубиться из-за образования новых кристаллов уратов в суставах и в тканях вокруг суставов, а также в почках.