ЛЕРКАНИДИПИН

•    Повышенная чувствительность к действующему веществу, любому дигидропиридину или любому из вспомогательных веществ.
•    Беременность и лактация 
•    Женщины детородного возраста, если не используется эффективная контрацепция.
•    Обструкция выходного тракта левого желудочка. 
•    Не леченная застойная сердечная недостаточность.
•    Нестабильная стенокардия.
•    Тяжелая печеночная и почечная недостаточность.
•    В течение первого месяца после перенесенного инфаркта миокарда.
•    Совместное администрирование с: 
- сильные ингибиторы CYP3A4 
- циклоспорин
- грейпфрутовый сок

Лерканидипин является антагонистом кальция группы дигидропиридина, который ингибирует приток кальция через мембрану в сердечные и гладкие мышцы. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов, тем самым снижая общее периферическое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения, Лерканидипин наделен пролонгированной антигипертензивной активностью, поскольку его коэффициент разделения мембраны высок и ему не хватает отрицательных инотропных эффектов из-за высокой селективности сосудов. 
Поскольку Лерканидипин-индуцированная вазодилатация имеет постепенное начало, у пациентов с гипертонической болезнью редко наблюдалась острая гипотензия с рефлекторной тахикардией.
Как и другие асимметричные 1–4-дигидропиридины, антигипертензивная активность Лерканидипина обусловлена главным образом его S-энантиомером.
В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, последующее небольшое неконтролируемое рандомизированное исследование, проведенное у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее ± диастолического артериального давления 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.), показало, что артериальное давление   было на уровне.
Нормально - у 40% из 25 пациентов, принимавших 20 мг Лерканидипина один раз в день, и у 56% из 25 пациентов, принимавших 10 мг Лерканидипина два раза в день. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензиейю Лерканидипин был эффективен в снижении систолического артериального давления с исходных средних значений 172,6 ± 5,6 мм рт.ст.  до 140,2 ± 8,7 мм рт.ст.

Поглощение
Лерканидипин    полностью всасывается после   перорального приема   10–20 мг, а пиковые концентрации в плазме, полученные через 1,5–3 часа после введения, составляют 3,30 нг / мл   
± 2.09 г. н. э. и 7,66 нг/мл ± 5,90 д.э., соответственно.
Два энантиомера Лерканидипина демонстрируют сходный профиль концентрации в плазме: время достижения пиковой концентрации в плазме одинаково, концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше для S-нантиомера, а период полувыведения обоих энантиомеров практически одинаков. Взаимное превращение энантиомеров «in vivo» не наблюдалось.
Из-за высокого печеночного эффекта первого прохождения абсолютная биодоступность перорального Лерканидипина у пациентов, которые ели, составляет около 10%, хотя она снижается до 1/3 при введении натощак здоровым добровольцам.
Пероральная биодоступность Лерканидипина увеличивается    в 4 раза при приеме внутрь в течение 2 часов после приёма пищи с высоким содержанием жира. В соответствии с этим Лерканидипин следует принимать перед едой.
Распределение
Распространение из плазмы в ткани и органы быстрое и широко распространенное.  
Степень связывания лерканидипина с белками плазмы превышает 98%. Свободная реакция лекарственного средства может быть повышена у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку у этих пациентов наблюдаются пониженные концентрации белка в плазме крови.
Биотрансформация
Лерканидипин интенсивно метаболизируется CYP3A4; препарат не обнаруживается с мочой и калом. Он превращается в основном в неактивные метаболиты и примерно 50% дозы выводится с мочой.
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что Лерканидипин проявляет некоторую степень ингибирования ферментов CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях в 160 и 40 раз соответственно, выше, чем те, которые достигаются при пиковых уровнях в плазме после введения дозы 20 мг.
Кроме того, исследования взаимодействия с человеком показали, что Лерканидипин не изменяет концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирование метаболизма лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4 и CYP2D6 в терапевтических дозах лерканидипина, не предвидится.
Устранение
Элиминация происходит в основном путем биотрансформации.
Средний конечный период полувыведения составлял 8–10 часов, а терапевтическая активность длилась 24 часа из-за его высокого сродства к липидной мембране. После повторного дозирования накопления не наблюдалось.
Линейность/ нелинейность
Пероральное введение Лерканидипина вызывает непропорциональные дозы концентрации в плазме (нелинейная кинетика). После введения  10, 20 или 40 мг  лерканидипина  максимальные наблюдаемые концентрации в плазме крови были обнаружены в соотношении 1:3:8 и области под кривой в соотношении 1:4,18, что свидетельствует о прогрессирующем насыщении печеночного эффекта первого прохождения. Следовательно, биодоступность увеличивается с увеличением дозы.
Пациенты с особыми характеристиками
У пациентов пожилого возраста и у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести фармакокинетическое поведение было сходным с тем, которое наблюдалось у остальных пациентов; Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или пациенты, находящиеся на диализе, показали более высокие концентрации препарата (примерно 70%). У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системная биодоступность Лерканидипина, вероятно увеличивается, поскольку препарат обычно метаболизируется в печени в значительной степени.

Нет адекватных данных о применении Лерканидипина у беременных женщин.  
Доклинические данные не дают доказательств тератогенного эффекта у крыс и кроликов, и репродуктивная функция у крыс не была изменена. Однако, поскольку существует клинический опыт применения Лерканидипина во время беременности или кормления грудью, и так как было показано, что другие дигидропиридины обладают тератогенным действием на животных, Лерканидипин не следует назначать во время беременности или женщинам детородного возраста, если они не используют эффективную контрацепцию. Из-за высокой липофильности Лерканидипина ожидается, что Лерканидипин попадет в грудное молоко. Поэтому его не следует назначать женщинам в период лактации.

Было зарегистрировано три случая передозировки (150 мг, 280 мг и 800 мг Лерканидипина, соответственно, проглоченные при попытке самоубийства). У первого пациента развилась сонливость, и его лечили промыванием желудка. У второго пациента развился кардиогенный шок с тяжелой ишемией миокарда и легкой почечной недостаточностью, и его лечили высокими дозами катехоламинов, фуросемида, наперстянки и парентеральных расширителей плазмы. У третьего пациента развилась рвота и гипотония, и его лечили активированным углем, слабительными и инфузией дофамина. Все три случая были разрешены без последствий.
Можно ожидать, что передозировка приведет к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной гипотензией и рефлекторной тахикардией. В случае тяжелой гипотензии, брадикардии и потери сознания внутривенное введение атропина может быть полезным при брадикардии.
В связи с длительным фармакологическим действием Лерканидипина важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациентов, принимающих передозировку, контролировался в течение не менее 24 часов. Информации о значении диализа нет. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что его концентрации в плазме не являются хорошим ориентиром для определения продолжительности периода риска, и диализ может быть неэффективным.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами.
Клинический опыт применения Лерканидипина свидетельствует о том, что он не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.  Однако следует соблюдать осторожность, поскольку это может вызвать головокружение, астению, усталость и очень редко сонливость.

Как уже известно, Лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, поэтому совместное введение ингибиторов и индукторов CYP3A4 с Лерканидипином может взаимодействовать с метаболизмом и выведением последнего. 
Следует избегать одновременного применения Лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином).
Исследование взаимодействия с мощным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, показало значительное увеличение концентрации Лерканидипина в плазме (15-кратная AUC и 8-кратная Cmax для эутомера S-лерканидипина). 
Лерканидипин не следует назначать одновременно с циклоспорином.
После одновременного введения Лерканидипина и циклоспорина наблюдалось увеличение концентрации обоих лекарственных средств в плазме. Исследование на здоровых молодых добровольцах показало, что при введении циклоспорина через 3 ч после Лерканидипина концентрации Лерканидипина в плазме крови не изменялись, в то время как AUC циклоспорина увеличивалась на 27%. Однако одновременное применение Лерканидипина с циклоспорином приводило к 3-кратному увеличению уровня Лерканидипина в плазме и увеличению AUC циклоспорина на 21%.
Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутовым соком.
Как и другие дигидропиридины, Лерканидипин чувствителен к ингибированию метаболизма грейпфрутовым соком, тем самым повышая системную биодоступность и усиливая гипотензивный эффект.
При одновременном введении дозы мидазолама 20 мг один раз в день пожилым добровольцам   абсорбция Лерканидипина увеличивалась (примерно на 40%) и скорость абсорбции снижалась (tmax задерживалась с 1,75 до 3 часов). Концентрации мидазолама не изменились.
Следует соблюдать осторожность при назначении Лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические средства III класса, такие как амиодарон или хинидин.  
Одновременное введение Лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, следует проводить с осторожностью, поскольку антигипертензивный эффект может быть снижен, а мониторинг артериального давления следует проводить чаще, чем обычно.
Когда Лерканидипин вводили с метопрололом, бета-блокатором, выводимым в основном через печень, биодоступность метопролола не изменялась, в то время как биодоступность Лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением кровотока в печени, вызванным бета-блокаторами или их действием, и следовательно, может возникать с другими препаратами этого класса. Поэтому Лерканидипин можно безопасно назначать вместе с препаратами, блокирующими бета-адренорецепторы, но потребуется коррекция дозы.
Исследование взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее ± д.е.) не показало клинически значимых изменений фармакокинетики Лерканидипина.
Одновременное введение циметидина в дозе 800 мг в день с Лерканидипином не приводило к значительным изменениям концентрации Лерканидипина в плазме, но при более высоких дозах рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку биодоступность и гипотензивный эффект Лерканидипина могут быть увеличены. 
Введение 20 мг Лерканидипина натощак показало среднее увеличение Сmax дигоксина на 33%, в то время как AUC и почечный клиренс существенно не изменились. Пациенты, получавшие Лерканидипин и дигоксин одновременно, должны находиться под тщательным наблюдением из-за токсических эффектов дигоксина.
При повторном введении 20 мг Лерканидипина   вместе с 40 мг симвастатина AUC Лерканидипина   существенно не изменялась, в то время как AUC симвастатина увеличивалась на 56%, а его активного метаболита β-гидроксикислоты - на 28%. Такие изменения вряд ли будут клинически значимыми. Никакого взаимодействия не ожидается при введении Лерканидипина утром и симвастатина вечером, как показано для этих лекарственных средств.  
Одновременное введение 20 мг Лерканидипина здоровым добровольцам не изменяло фармакокинетику варфарина.
Лерканидипин безопасно назначается с диуретиками и ингибиторами АПФ. 
Следует избегать употребления алкоголя, так как он может усилить сосудорасширяющий эффект антигипертензивных лекарственных средств.

Перорально.
Режим дозирования
Взрослые
Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Рекомендуемая доза составляет 10 мг в день, по крайней мере, за 15 минут до еды (предпочтительно перед завтраком); доза может быть увеличена до 20 мг в зависимости от индивидуальной реакции пациента.
Лерканидипин ШТАДА 20 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Таблетки можно разделить на равные половины. Не введенную половину следует хранить в защищенном от света месте. Эту половину следует вводить в следующей дозе.
Титрование дозы следует проводить постепенно, так как для проявления максимального антигипертензивного эффекта может потребоваться примерно 2 недели.
Некоторые люди, которые не контролируются адекватно при введении одного антигипертензивного средства, могут извлечь выгоду из добавления Лерканидипина к лечению бета-адреноблокатором (атенололом), диуретиком (гидрохлоротиазидом) или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл или эналаприл).
Поскольку кривая доза-реакция идет вверх и с плато между дозами 20–30 мг, эффективность вряд ли будет выше при высоких дозах; в то время как они могут усилить побочные реакции.
Пациенты пожилого возраста  
Хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что коррекция дозы не требуется, рекомендуется соблюдать осторожность при начале лечения у пациентов с прогрессирующей ЭД.
Детский возраст
Применение Лерканидипина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется, поскольку нет достаточных данных о безопасности и эффективности.
Применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью
Особую осторожность следует соблюдать при начале лечения у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени или почек. Хотя рекомендуемый режим дозирования обычно может переноситься этими подгруппами населения, следует соблюдать осторожность при увеличении дозы до 20 мг в день. Коррекцию дозы следует рассматривать у пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку антигипертензивный эффект может быть увеличен.
Применение Лерканидипина не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).