ОКСAЛИПЛАТИН

Применение оксалиплатина противопоказано: Пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на оксалиплатин. Кормящим женщинам. Пациентам, страдающим миелосупрессией на момент начала первого цикла терапии, о чем свидетельствует снижение исходного количества нейтрофилов <2 × 109/л и/или тромбоцитов <100 × 109/л.
Пациентам, страдающим периферической сенсорной нейропатией с нарушением функции до начала первого цикла терапии.
Пациентам, страдающим тяжелым нарушением функции почек (имеющим клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Оксалиплатин представляет собой противоопухолевое средство, принадлежащее к новому классу препаратов платины, в которых ион платины образует комплекс с
1,2- диаминоциклогексаном и оксалатной группой. Продукты гидратации оксалиплатина, образующиеся в процессе его биотрансформации, взаимодействуют с ДНК, приводя к образованию сшивок между основаниями одной или обеих цепей молекулы, что приводит к нарушению синтеза ДНК. Оксалиплатин обладает широким спектром цитотоксичности и противоопухолевой активности, в том числе в отношении колоректального рака человека, а также опухолей, резистентных к цисплатину. При комбинировании оксалиплатина с
5-фторурацилом in vitro и in vivo наблюдалась синергичная цитотоксическая активность обоих препаратов.

Средние значения AUC0–48 ультрафильтруемой платины составляют 4,19 мкг×ч/мл, Cmax — 0,814 мкг/мл, AUC — 4,68 мкг×ч/мл, Vss — 440 л, CL — 17,4 л/ч, t1/2α — 0,43 ч, t1/2β — 16,8 ч, t1/2γ — 391 ч. В конце инфузии длительностью 2 часа 15% введенной дозы платины обнаруживаются в системном кровотоке, остальные 85% быстро распределяются в ткани или выводятся с мочой. Препарат необратимо связывается с эритроцитами и белками плазмы крови. Платина не накапливается в ультрафильтрате плазмы, и равновесное состояние фармакокинетики достигается в течение 1 цикла терапии. Оксалиплатин подвергается интенсивной биотрансформации в организме путем неферментативного расщепления, в результате неизмененное вещество в ультрафильтрате плазмы в конце инфузии длительностью 2 ч не определяется. Платина выводится преимущественно с мочой (преимущественно в течение 48 ч после введения). К 5-му дню приблизительно 54% общей введенной дозы препарата обнаруживается в моче, и <3% – в фекалиях.

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки следует ожидать усиления нежелательных эффектов препарата. Необходимо контролировать гематологические показатели и начать симптоматическую терапию.

Оксалиплатин следует использовать только в условиях специализированного онкологического отделения и вводить под наблюдением опытного онколога.
Нарушение функции почек
Необходимо тщательное наблюдение пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести на предмет нежелательных реакций и коррекция дозы препарата в соответствии с выраженностью проявлений его токсичности.
Реакции гиперчувствительности
Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, имеющими в анамнезе аллергические реакции на любые препараты платины. При развитии проявлений анафилаксии инфузию оксалиплатина следует немедленно прекратить и начать адекватную симптоматическую терапию. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. При использовании всех препаратов платины отмечались перекрестные реакции гиперчувствительности, в некоторых случаях с летальным исходом.
При экстравазации введение оксалиплатина следует немедленно прекратить и начать обычную местную симптоматическую терапию.

Нейротоксичность
Необходим тщательный контроль проявлений нейротоксичности оксалиплатина, особенно при комбинировании его с другими нейротоксичными лекарственными средствами. Перед каждым введением препарата и периодически впоследствии необходимо проводить неврологическое обследование.
Если у пациента во время или через несколько часов после завершения инфузии оксалиплатина длительностью 2 часа развивается острая дизестезия гортани и/или глотки, то длительность последующих инфузий препарата должна составлять 6 часов.
Периферическая нейропатия
При развитии неврологической симптоматики (парестезии, дизестезии) рекомендуется следующая модификация дозы оксалиплатина в зависимости от длительности и степени тяжести имеющейся симптоматики.
Если симптомы сохраняются в течение более 7 дней и беспокоят пациента, необходимо снизить дозу оксалиплатина при последующих введениях с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатической фазы заболевания) или 75 мг/м2 (при адъювантной терапии).
Если парестезия без нарушения функции сохраняется до следующего цикла терапии, необходимо снизить дозу оксалиплатина при последующих введениях с 85 до 65 мг/м2 (при лечении метастатической фазы заболевания) или 75 мг/м2 (при адъювантной терапии).
Если парестезия с нарушением функции сохраняется до следующего цикла терапии, терапию оксалиплатином необходимо прекратить.
При уменьшении тяжести данных симптомов после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении его использования.
Необходимо информировать пациентов о возможности развития стойкой периферической сенсорной нейропатии после завершения терапии. Локализованная парестезия средней тяжести может оказывать негативное влияние на функциональную активность пациентов, которое может сохраняться до 3 лет после завершения адъювантной терапии.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)
У пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии, отмечались случаи развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Данный синдром представляет собой редко встречающееся, обратимое, быстро развивающееся неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Нежелательные эффекты»).
Диагноз СОЗЛ устанавливается по данным лучевых исследований головного мозга, преимущественно магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Тошнота, рвота, диарея, дегидратация, изменения гематологических показателей Токсические эффекты оксалиплатина со стороны желудочно-кишечного тракта (в частности, тошнота и рвота) требуют использования антиэметиков с профилактической или лечебной целью.
Тяжелая диарея/рвота, в частности на фоне комбинирования оксалиплатина с
5- фторурацилом, могут приводить к развитию дегидратации, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности.
При развитии гематологической токсичности (снижения количества нейтрофилов <1,5 x 109/л или тромбоцитов <50 x 109/л) следующий цикл необходимо отложить до восстановления показателей крови до приемлемого уровня. Перед началом терапии и всеми последующими циклами необходимо выполнять развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Миелосупрессивные эффекты оксалиплатина могут суммироваться с таковыми других одновременно используемых химиопрепаратов. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией повышен риск развития инфекционных осложнений. У пациентов, получавших оксалиплатин, отмечались сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок, в том числе с летальным исходом. При развитии любого из данных осложнений необходимо отменить оксалиплатин.
Пациентов необходимо адекватно информировать о риске диареи, рвоты, мукозита, стоматита и нейтропении после введения оксалиплатина и 5-фторурацила и о необходимости немедленно связаться с лечащим врачом при их развитии с целью проведения адекватной терапии.
При развитии мукозита/стоматита (с наличием нейтропении или без нее) следующий цикл терапии следует отложить до регресса мукозита/стоматита до уровня, соответствующего не более 1 степени тяжести, и/или повышения количества нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л.
При комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом (а также фолиниевой кислотой или без нее) необходимо руководствоваться обычными принципами коррекции дозы
5- фторурацила при развитии проявлений токсичности.
При развитии диареи 4 степени, нейтропении 3–4 степени (снижения количества нейтрофилов <1 x 109/л), тромбоцитопении 3–4 степени (снижения количества тромбоцитов <50 x 109/л) следует, наряду с возможной необходимостью снижения дозы
5-фторурацила, необходимо снизить также дозу оксалиплатина с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 (при лечении метастатической фазы заболевания) или 75 мг/м2 (при адъювантной терапии).
Нарушения со стороны легких
При развитии необъяснимых симптомов со стороны дыхания, в частности непродуктивного кашля, диспноэ, хрипов или инфильтратов легких по данным лучевых исследований, необходимо отменить оксалиплатин до получения результатов других исследований дыхательной системы, позволяющих исключить интерстициальную болезнь легких.
Нарушения со стороны кроветворной системы
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой угрожающий жизни побочный эффект (частота его не известна). Необходима отмена оксалиплатина при появлении любых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, в частности, быстрого снижения концентрации гемоглобина с одновременной тромбоцитопенией, повышением концентрации билирубина, креатинина и мочевины или активности ЛДГ сыворотки. Почечная недостаточность может быть необратимой после завершения терапии, в связи с чем может потребоваться диализная терапия.
Нарушения со стороны печени
При развитии патологических изменений функциональных проб печени или портальной гипертензии, которые не являются очевидно связанными с метастатическим поражением печени, необходимо исключить лекарственное поражение сосудов печени, встречающееся очень редко.
Влияние на фертильность
В доклинических исследованиях было показано наличие у оксалиплатина генотоксичного потенциала. Поэтому половым партнерам женского пола мужчин, получающих препарат, рекомендуется избегать наступления беременности в течение курса терапии и 6 месяцев после его завершения. Мужчины, которым планируется терапия оксалиплатином, должны рассмотреть вопрос о получении консультации на предмет консервирования семенной жидкости до начала терапии, поскольку оксалиплатин может оказать необратимое негативное влияние на фертильность.
Женщины должны избегать наступления беременности в период терапии оксалиплатином и использовать эффективные контрацептивы.
Беременность и кормление грудью
Использование оксалиплатина в период беременности, а также у женщин, обладающих репродуктивным потенциалом и не использующих контрацептивы, не рекомендуется.
Ввиду потенциальной генотоксичности оксалиплатина, необходимо использование адекватных контрацептивов во время лечения и в течение 4 месяцев (женщины) или 6 месяцев (мужчины) после завершения терапии.
Применение оксалиплатина в период грудного кормления противопоказано.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Оксалиплатин повышает риск развития головокружения, тошноты, рвоты и неврологических нарушений, способных оказать негативное влияние на походку и поддержание равновесия, что, в свою очередь, может негативно (в легкой или умеренной степени) сказаться на способности к управлению автомобилем и работе с механизмами. Нарушения зрения, в частности транзиторная потеря зрения (обратимая после завершения терапии), также могут негативно влиять на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

У пациентов, получавших оксалиплатин однократно в дозе 85 мг/м2 непосредственно
перед введением 5-фторурацила, изменения концентрации последнего в плазме крови не отмечалось.
Оксалиплатина не вытесняется из связей с белками плазмы крови при введении одновременно со следующими препаратами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.
Дети
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Несовместимость
Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами, за исключением 5% глюкозы (50 мг/мл).
НЕЛЬЗЯ смешивать с лекарственными препаратами и растворами, имеющими щелочную среду, в частности с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой, а также препаратами, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества и соли трометамола – в качестве активных веществ. Лекарственные препараты и растворы, имеющие щелочную среду, могут оказать негативное влияние на стабильность оксалиплатина.
НЕЛЬЗЯ разводить оксалиплатин раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлорид-ион (включая хлориды кальция, калия или натрия).
НЕЛЬЗЯ смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном пакете и вводить через одну инфузионную систему с ними.
НЕЛЬЗЯ использовать инъекционные устройства, содержащие алюминий.

Хранить при температуре не выше 25°C, в наружной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовление растворов цитостатиков для парентерального введения должно осуществляться обученными специалистами, знающими характеристики используемых лекарственных препаратов, в условиях, гарантирующих отсутствие изменения их характеристик, защиту окружающей среды и защиту персонала, работающего с препаратами, в соответствии с принципами, принятыми в учреждении. Данные работы необходимо осуществлять в специально отведенном помещении, в котором запрещается курить, принимать пищу и напитки.
Только для взрослых
При использовании в адъювантной терапии рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м² площади поверхности тела. Препарат вводится внутривенно, раз в 2 недели, в течение 12 циклов (6 месяцев).
При лечении метастатического колоректального рака рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м² площади поверхности тела. Препарат водится внутривенно, раз в
2 недели до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Доза должна подбираться в соответствии с переносимостью препарата.
Введение оксалиплатина должно во всех случаях осуществляться перед введением фторпиримидинов, т.е. 5-фторурацила (5-FU).
Оксалиплатин вводится внутривенно капельно (в течение 2–6 часов), после разведения в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (т. е. с концентрацией глюкозы
50 мг/мл). Оксалиплатин преимущественно используется в комбинации с режимами химиотерапии, в которых предусмотрено капельное введение 5-фторурацила. При использовании режимов, предусматривающих введение 5-фторурацила 1 раз в 2 недели, производится комбинирование капельного и болюсного введения данного препарата.
Использование у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Оксалиплатин не должен использоваться при тяжелом нарушении функции почек. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степеней тяжести рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2.
Пациенты с нарушением функции печени
Было показано, что частота и тяжесть нарушений со стороны гепатобилиарной системы зависят от наличия прогрессирования поражения печени и исходной степени выраженности нарушения ее функции. Специальной модификации дозы при патологических изменениях функциональных проб печени в процессе клинических исследований не производилось.
Пациенты пожилого возраста
Изменение дозы оксалиплатина у пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети
Показания к применению оксалиплатина у детей не установлены. Безопасность и эффективность использования оксалиплатина у детей не определены.
Способ введения
Оксалиплатин вводится внутривенно капельно.
Перед введением гипергидратации пациента не требуется. Перед введением оксалиплатин необходимо развести.
НЕ ДОПУСКАЕТСЯ использование раствора натрия хлорида для восстановления или разведения препарата.
Разведение оксалиплатина перед внутривенной инфузией
Для разведения препарата используют раствор натрия хлорида для инъекций или другой содержащий хлориды раствор. Лиофилизированный порошок 50 мг (10 мл флакон) или
100 мг (20 мл флакон) разводят в воде для инъекций USP или 5% раствором глюкозы. Полученный раствор нельзя использовать без последующего разведения. Этот раствор разводят еще в 250–500 мл 5% раствора глюкозы с получением раствора с концентрацией оксалиплатина 0,2-0,7 мг/мл. Концентрация 0,7 мг/мл соответствует максимальной для использования оксалиплатина в клинической практике в дозе 85 мг/м2.
Вводится внутривенно капельно.
Перед использованием необходимо провести визуальный осмотр раствора. Следует использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.
Данный препарат предназначен только для однократного использования. Весь неиспользованный остаток инфузионного раствора подлежит утилизации.
С микробиологической точки зрения раствор должен быть использован непосредственно после приготовления. В противном случае ответственность за хранение препарата и условия хранения несет пользователь. В любом случае период хранения не должен превышать 24 часа при комнатной температуре (20–25°C), за исключением случаев, когда восстановление (разведение) осуществлялись в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Химическая и физическая стабильность растворов оксалиплатина для инфузий
(5 мг/мл) с концентрацией 0,2 мг/мл и 1,0 мг/мл продемонстрирована в течение 4 дней при температуре 2–8°C, при условии защиты от света, а также в течение 24 часов при комнатной температуре (20–25°C) также при условии защиты от света.
Инфузия
Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл глюкозы (50 мг/мл; 5%) до концентрации не ниже 0,2 мг/мл, должен вводиться в периферическую вену или центральный венозный катетер в течение 2–6 часов.
В случае экстравазации введение следует немедленно прекратить.
Инструкции по введению в комбинации с фолиниевой кислотой (в виде кальция фолината или динатрия фолината)
Оксалиплатин (внутривенно капельно, в 5% [50 мг/мл] растворe глюкозы) вводится одновременно с фолиниевой кислотой (внутривенно капельно, в 5% [50 мг/мл] растворе глюкозы) в течение 2–6 часов, через систему с Y-образным разветвителем, помещенным непосредственно у места инфузии. Эти два препарата не должны смешиваться в одном инфузионном пакете. Препарат фолиниевой кислоты не должен содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и должен разводиться только 5% [50 мг/мл] раствором глюкозы; для разведения препарата нельзя использовать растворы, имеющие щелочную среду, раствор натрия хлорида и другие растворы, содержащие хлорид-ион.
Инструкции по введению в комбинации с 5-фторурацилом
Оксалиплатин должен всегда вводиться до введения фторпиримидинов (т.е.
5- фторурацила).
После введения оксалиплатина необходимо промыть систему, а затем начать инфузию 5-фторурацила.
Специальные меры предосторожности при введении
НЕЛЬЗЯ использовать инъекционные устройства, содержащие алюминий.
НЕЛЬЗЯ вводить неразведенный концентрат.
НЕОБХOДИМО ИСПОЛЬЗОВАТЬ только 5 % раствор глюкозы для инфузий
(50 мг/мл) для разведения концентрата.
НЕЛЬЗЯ разводить препарат раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлорид-ион.
НЕЛЬЗЯ смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одном инфузионном пакете и вводить одновременно через одну инфузионную систему с ними.
НЕЛЬЗЯ смешивать с лекарственными препаратами и растворами, имеющими щелочную среду, в частности с препаратами 5-фторурацила и фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества и соли трометамола. Лекарственные препараты и растворы, имеющие щелочную среду, отрицательно сказываются на стабильности оксалиплатина.
При работе с цитостатиками медицинский персонал должен соблюдать все меры предосторожности, направленные на защиту лица, работающего с препаратом, и его окружения.
Приготовление растворов цитостатиков для парентерального введения должно производиться специалистами, обученными принципам работы с данными препаратами, в условиях, обеспечивающих интактность препарата, предотвращение загрязнения окружающей среды и защиту персонала, работающего с лекарственными препаратами, в соответствии со стандартами, принятыми в учреждении. В частности, приготовление растворов препарата необходимо осуществлять в специальном помещении, в котором запрещается курить, принимать пищу и напитки. Персонал должен быть обеспечен необходимыми средствами защиты, в частности халатом с длинными рукавами, защитной маской, шапочкой, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочей зоны, а также контейнерами и мешками для сбора отходов.
Также с осторожностью необходимо обращаться с экскретами и рвотными массами пациентов, получающих препарат.
Беременные женщины не должны контактировать с цитостатиками, о чем они должны быть предупреждены.
Поврежденные контейнеры следует расценивать как контаминированные отходы и применять к ним аналогичные меры предосторожности. Контаминированные отходы должны помещаться в соответствующим образом промаркированные жесткие контейнеры и сжигаться.
При попадании концентрата или раствора оксалиплатина для инфузий на кожу или слизистые следует немедленно промыть это место большим количеством воды.