Савис

По 14 таблеток в блистере из пленки ПВХ и алюминиевой фольги.

По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Всасывание

Диеногест быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в диапазоне доз от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся объем распределения диеногеста составляет 40 л.

Биотрансформация

Диеногест почти полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидов, преимущественно с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрации диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9–10 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно почками.

Линейность

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного применения возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после повторного приема препарата Савис^® может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Диеногест, таблетки, 2 мг, не исследовался у пациенток с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Специальные предупреждения и меры предосторожности

Поскольку Савис^® представляет собой препарат только с прогестагенным компонентом, можно предположить, что особые указания и меры предосторожности, установленные для других препаратов такого типа, актуальны и в отношении препарата Савис^®, хотя не все из данных предостережений были подтверждены в процессе клинических исследований с диеногестом в дозе 2 мг.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или во время применения препарата Савис^® следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Тяжелое маточное кровотечение

На фоне применения препарата Савис^® могут усиливаться маточные кровотечения, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В случае анемии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Савис^®.

Изменение характера кровотечений

У большинства пациенток применение диеногеста в дозе 2 мг влияет на характер менструальных кровотечений (см. раздел «Побочные действия»).

Нарушение кровообращения

В эпидемиологических исследованиях не было получено достаточно фактов, подтверждающих наличие связи между применением препаратов только с прогестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан скорее с увеличением возраста, артериальной гипертензией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне применения препаратов только с прогестагенным компонентом.

Некоторые исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с прогестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение препарата Савис^® (при плановой операции не менее чем за 4 недели до нее) и возобновить применение препарата только через 2 недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие симптомов артериального или венозного тромбоза прием препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимавших на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно эстроген-прогестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы (РМЖ) редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих КОК в настоящий момент или принимавших КОК ранее, невелико по сравнению с общим риском РМЖ. Риск выявления РМЖ у женщин, принимающих препараты, содержащие только прогестаген, примерно соответствует таковому при приеме КОК. Однако данные, относящиеся к препаратам только с прогестагенным компонентом, получены в значительно меньших популяциях пациенток и являются менее убедительными, чем данные по КОК. Эти исследования не предоставили доказательств причинно-следственной связи. Выявленная картина увеличения риска может являться следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, применявших гормональные контрацептивы, диагностируются более ранние клинические стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях отмечались доброкачественные, и еще реже – злокачественные опухоли печени на фоне применения гормональных веществ, подобных тому, которое содержится в препарате Савис^®. В отдельных случаях эти опухоли приводили к жизнеугрожающему внутрибрюшному кровотечению. При дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени, если наблюдаются сильные боли в верхней части живота, увеличение печени или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих диеногест, таблетки, 2 мг.

Остеопороз

Изменения МПК.

При применении диеногеста, таблеток 2 мг, у девушек-подростков (12‒18 лет) в течение 12 месяцев лечения было отмечено снижение МПК поясничного отдела (L2–L4). В среднем, к окончанию курса терапии МПК снизилась на 1,2% от исходного уровня, в диапазоне от - 6% до 5% (ДИ 95%: -1,7% и -0,78%; n=103).

Повторное измерение через 6 месяцев после окончания терапии диеногестом в подгруппе со сниженными значениями МПК показало тенденцию к выздоровлению. Среднее относительное изменение от исходного уровня: -2,3% при окончании терапии диеногестом и -0,6% через 6 месяцев после окончании терапии диеногестом в диапазоне от -9% до 6% (ДИ 95%: от -1,20% до 0,06%; n = 60).

Снижение МПК вызывает особые опасения в подростковом и в старшем подростковом возрасте, поскольку это особенно важный период для роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции и повышает ли риск переломов в дальнейшем (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациенток с повышенным риском развития остеопороза перед применением препарата Савис^® нужно провести тщательную оценку соотношения польза-риск, поскольку во время терапии диеногестом, таблетки, 2 мг, умеренно снижаются концентрации эндогенного эстрогена.

Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения пищевых добавок.

Другие состояния

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

Как правило, диеногест не влияет на артериальное давление (АД) у женщин с нормальным АД. Однако если на фоне применения препарата Савис^® возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат Савис^® и назначить гипотензивную терапию.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, препарат Савис^® необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, в особенности при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время применения препарата Савис^® нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, во время применения препарата Савис^® следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только прогестагенный компонент, чем у пациенток, принимающих КОК. Таким образом, начинать терапию препаратом Савис^® у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или непроходимостью маточных труб следует только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Во время применения препарата Савис^® могут возникать персистирующие фолликулы в яичниках (часто называемые функциональными кистами яичников). В большинстве случаев наличие таких фолликулов носит асимптомный характер, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

В одной таблетке препарата Савис^® содержится 62,80 мг лактозы моногидрата. Пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять данный лекарственный препарат.

Применение при беременности и период лактации

Беременность

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены.

Данные, полученные в исследованиях на животных, не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности.

Не следует назначать препарат Савис^® беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза во время беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Савис^® в период грудного вскармливания не рекомендован.

Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко. Исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком у крыс.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Савис^® необходимо принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у большинства женщин при применении препарата Савис^® подавляется овуляция. Тем не менее, Савис^® не является контрацептивным средством.

При необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные методы контрацепции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нормализация менструального цикла происходит в течение 2 месяцев после прекращения применения диеногеста, таблеток 2 мг.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Препараты, содержащие диеногест, не оказывают негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Беременность

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены.

Данные, полученные в исследованиях на животных, не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности.

Не следует назначать препарат Савис^® беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза во время беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Савис^® в период грудного вскармливания не рекомендован.

Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко. Исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком у крыс.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Савис^® необходимо принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у большинства женщин при применении препарата Савис^® подавляется овуляция. Тем не менее, Савис^® не является контрацептивным средством.

При необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные методы контрацепции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что нормализация менструального цикла происходит в течение 2 месяцев после прекращения применения диеногеста, таблеток 2 мг.

Режим дозирования

Препарат Савис^® принимают по одной таблетке в сутки без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день, запивая водой, независимо от приема пищи.

Таблетки необходимо принимать непрерывно вне зависимости от кровотечений из влагалища. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием таблеток из следующей, не делая перерыва в приеме препарата.

Лечение может быть начато в любой день менструального цикла.

Прием любых гормональных контрацептивов должен быть прекращен до начала приема препарата Савис^®. При необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные методы контрацепции (например, барьерный метод).

Опыт применения диеногеста более 15 месяцев у пациенток с эндометриозом отсутствует.

Пропущенные таблетки

При пропуске таблеток и в случае рвоты и/или диареи (если это происходит в пределах 3–4 ч после приема таблетки) эффективность препарата Савис^® может снижаться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщине следует принять одну таблетку, как только она об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Вместо таблетки, которая не абсорбировалась вследствие рвоты или диареи, также следует принять одну таблетку.

Дети и подростки (до 18 лет)

Препарат Савис^® не показан к применению у девочек до наступления менархе.

Безопасность и эффективность диеногеста в дозе 2 мг была изучена у 111 девушек-подростков (12–18 лет) с подтвержденным диагнозом эндометриоза или подозрением на него (см. раздел «Особые указания»).

Пациентки пожилого возраста (старше 65 лет)

Нет соответствующих оснований для применения препарата Савис^® у пациенток пожилого возраста.

Нарушение функции печени

Препарат Савис^® противопоказан при тяжелых заболеваниях печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Нет данных, свидетельствующих о необходимости изменения дозы у пациенток с почечной недостаточностью.

Способ применения

Внутрь.

Побочные эффекты возникают чаще в первые месяцы приема диеногеста, таблеток, 2 мг, и со временем их число уменьшается. Возможны изменения характера кровотечений, например, «мажущие» кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея. Сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме диеногеста, таблеток, 2 мг. Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями, возникающими на фоне применения диеногеста, таблеток, 2 мг, являются: головная боль (9,0%), дискомфорт в молочных железах (5,4%), снижение настроения (5,1%) и акне (5,1%).

Также большинство пациенток, принимающих диеногест, таблетки, 2 мг, отмечало изменение в характере менструальных кровотечений. Характер менструальных кровотечений систематически оценивался с использованием дневников пациенток и анализировался с использованием метода 90-дневного референтного периода, рекомендуемого ВОЗ. В течение первых 90 дней лечения диеногестом, таблетками, 2 мг, наблюдались следующие изменения в характере менструальных кровотечений: аменорея (1,7%), нечастые кровотечения (27,2%), частые кровотечения (13,4%), нерегулярные кровотечения (35,2%), длительное кровотечение (38,3%), нормальное кровотечение, то есть ни одна из предыдущих категорий (19,7%). Во время четвертого контрольного периода наблюдались следующие изменения в характере менструальных кровотечений: аменорея (28,2%), нечастое кровотечение (24,2%), частое кровотечение (2,7%), нерегулярное кровотечение (21,5%), длительное кровотечение (4,0%), нормальное кровотечение, то есть ни одна из предыдущих категорий (22,8%). Изменения в характере менструального кровотечения только изредка сообщались пациентками как побочные эффекты (см. таблицу побочных эффектов).

Частота нежелательных реакций (НР), наблюдавшихся при приеме диеногеста, таблетки, 2 мг, сгруппированных по системно-органным классам согласно MedDRA, приведена в таблице ниже. В каждой частотной группе НР представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как «часто» (от ≥1/100 до <1/10) и «нечасто» (от ≥1/1000 до <1/100).

Таблица. Нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с национальным законодательством.

Примечание: следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению одновременно применяемых лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на диеногест

Прогестагены, в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой оболочке кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм препаратов прогестагенов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Савис^®, а также вызывать побочные реакции, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и приводить к развитию НР.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов), например, фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие Зверобой продырявленный.

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция наблюдается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном применении рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест, отмечалось существенное снижение равновесных концентраций и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC_0-24, была снижена на 83% и 44% соответственно.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов

При совместном применении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов ВИЧ протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (включая комбинации с ингибиторами HCV) могут увеличивать или снижать концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома P450 (CYP) 3A4.

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остается неизвестной.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 может увеличивать концентрацию диеногеста в плазме крови.

Одновременный прием диеногеста с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводил к повышению AUC_0‑24 диеногеста в равновесной концентрации в 2,9 раза. Одновременный прием диеногеста с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином приводил к повышению AUC_0‑24 диеногеста в равновесной концентрации в 1,6 раза.

Влияние диеногеста на другие лекарственные средства

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми посредством ферментов системы цитохрома P450, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность диеногеста.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение прогестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков-переносчиков (например, кортикостероид-связывающий глобулин, фракции липидов/липопротеинов), параметры углеводного обмена и параметры свертывания и фибринолиза. Изменения, как правило, не выходят за рамки диапазона нормальных лабораторных показателей.

Лекарственная форма: таблетки

Состав:

Каждая таблетка содержит:

активное вещество: диеногест (микронизированный) – 2 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат, тальк, кросповидон (тип А), повидон К-25, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, лактозы моногидрат.

Диеногест является производным нортестостерона и характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Хранить при температуре не выше 30°С, в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не следует применять после истечения срока годности.

Симптомы: Исследования острой токсичности диеногеста не выявили риска развития острых НР в случае непреднамеренного приема препарата в дозе, многократно превышающую терапевтическую суточную дозу. Ежедневный прием диеногеста в дозе 20-30 мг (что в 10–15 раз выше, чем у препарата Савис^®) в течение 24 недель очень хорошо переносился.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.