Цитозар

• — для индукции и поддержания ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах, как у взрослых, так и у детей; — для лечения острого лимфобластного лейкоза и хронического миелолейкоза (бластный криз) как у взрослых, так и у детей. — интратекально в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (метотрексат, гидрокортизона натрия сукцинат и др.) для профилактики или лечения нейролейкемии; — у детей с неходжкинскими лимфомами (в комбинированной лекарственной терапии).

• — повышенная чувствительность к цитарабину; — беременность; — период лактации.

• 1 фл. цитарабин 1 г 1 фл. цитарабин 500 мг цитарабин 100 мг; Прочие ингредиенты: натрия хлорид, натрия лактат, молочная кислота, вода д/и.

Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК в клетке. Антилейкемическую активность препарат приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в ДНК и РНК.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенный пул деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

После внутривенного введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. Период полувыведения в начальной фазе составляет 10 мин, в конечной - примерно 1-3 часа. Поскольку активность дезаминазы в центральной нервной системе (ЦНС) минимальна, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, и при этом период его полувыведения составляет 2-11 часов. При непрерывных внутривенных инфузиях цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04-0,6 мкмоль/л. При подкожном (п/к) введении максимальная концентрация в плазме достигается в течение 20-60 минут. Затем происходит двухфазное снижение концентрации. Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ. Связь с белками плазмы составляет 15%.

Цитарабин метаболизируется преимущественно в печени.

Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, равная 10-40% от концентрации в плазме крови. После введения обычных или высоких доз только 4-10% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В первые 24 часа 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

• Со стороны кроветворной системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом па 12 день. При втором и более глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, минимум наступает между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Инфекционные осложнения: на фоне иммуносупрессии, вызываемой Цитозаром и другими цитостатическими средствами, могут развиться вторичные инфекции. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ. При применении высоких доз (2-3 г/м2) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту. Со стороны центральной и периферической нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, невриты. При применении высокодозной терапии могут наблюдаться нарушения функции ЦНС (спутанность сознания, усталость, потеря памяти, судорожные припадки, кома) и функции мозжечка (затруднение при разговоре, при стоянии или ходьбе, тремор).

• 100 мг 100 мг, 500 мг, 1000 мг

• Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

рецептурные

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 500 мг во флаконах - 1 флакон с лиофилизатом 500 мг и 1 ампула с 10,0 мл растворителя вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Лиофилизат: лиофилизат белого или почти белого цвета.

Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозировки, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: поскольку цитарабин является средством, угнетающим костный мозг, в качестве последствий его введения можно ожидать развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении и мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12 день. При втором и более глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, минимум наступает между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнота и рвота наиболее часто возникают в течение нескольких часов вслед за быстрой внутривенной инъекцией. Эти реакции могут быть менее выражены, если препарат вводить в виде инфузии. При применении высоких доз (2-3 г/м2) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: при высокодозной терапии - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис и абсцесс печени.

Сообщалось также об отдельных случаях панкреатита при проведении терапии высокими дозами цитарабина в комбинации с другими препаратами.

Со стороны нервной системы: нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении терапии высокими дозами, при этом преимущественно выявляются расстройства функций головного мозга, в том числе мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), включая изменения личности, сонливость, кому. Нарушения со стороны ЦНС обычно носят обратимый характер.

Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота, рвота, головокружение и лихорадка. Эти жалобы могут также быть обусловлены люмбальной пункцией. Может также проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз.

Были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, а также параплегии и слепоты после интратекального введения цитарабина.

Со стороны органов чувств: при лечении высокими дозами могут возникнуть обратимые язвенный кератит и геморрагический конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: кардиомиопатия иногда может быть фатальной при применении цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом.

Инфекционные осложнения: с применением цитарабина в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (при введении в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет) могут быть связаны вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции в любом участке тела (включая сепсис). Эти инфекции могут быть легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными.

Цитарабиновый синдром: имеет следующие проявления: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание. Эти симптомы обычно появляются через 6-12 часов после введения препарата. Установлено, что глюкокортикостероиды эффективны для лечения или предупреждения развития этого синдрома.

Если симптомы цитарабинового синдрома расцениваются как поддающиеся лечению, следует рассмотреть вопрос о необходимости введения глюкокортикостероидов, а также продолжения терапии цитарабином.

Зарегистрированные нежелательные реакции перечислены ниже по категориям классов систем органов согласно словарю MedDRA и по частоте проявления. Частоты определяются следующим образом: очень часто (> 10 %), часто (> 1 %, 0,1 %, 0,01 %,
Таблица нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто Сепсис, пневмония и инфекцияа

Частота неизвестна Воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто Недостаточность функции костного мозга, тромбоцитопения, анемия, мегалобластическая анемия, лейкопения и снижение количества ретикулоцитов

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна Анафилактическая реакция, аллергический отек

Нарушения обмена веществ и расстройства питания

Частота неизвестна Пониженный аппетит (вплоть до потери аппетита)

Нарушения со стороны нервной системы

Частота неизвестна Нейротоксичность, неврит, головокружение и головная боль

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна Конъюнктивитб

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна Перикардит

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна Тромбофлебит

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна Одышка, боль в ротоглотке, апноэ, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто Стоматит, язва ротовой полости, анальная язва, воспаление в области анального отверстия, диарея, рвота, тошнота и боль в животе

Частота неизвестна Панкреатит, язва пищевода, эзофагит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто Отклонение от нормы показателей функции печени

Частота неизвестна Желтуха

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто Алопеция, сыпь

Часто Кожная язва

Частота неизвестна Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, зуд и лентиго (пигментные пятна)

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, костей и соединительной ткани

Очень часто Синдром цитарабина

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна Нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия, уратная нефропатия

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто Лихорадка

Частота неизвестна Боль в грудной клетке, реакция в месте инъекциив

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто Отклонение от нормы результата биопсии костного мозга, не соответствующий норме результат анализа мазка крови

а Может быть легкой, но может быть и тяжелой и в некоторых случаях летальной

б Может возникать с сыпью, при применении препарата в высоких дозах может быть геморрагическим

в Боль и воспаление в месте подкожной инъекции

Следующая таблица включает нежелательные реакции, зарегистрированные при терапии высокими дозами препарата.

Таблица нежелательных реакций (терапия высокими дозами препарата)

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна Абсцесс печени

Психические расстройства

Частота неизвестна Изменение личностиа

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто Поражение головного мозга, поражение мозжечка, сонливость

Частота неизвестна Кома, судороги, периферическая двигательная нейропатия и периферическая сенсорная нейропатия

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто Поражение роговицы

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна Кардиомиопатия6

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто Острый респираторный дистресс-синдром, отек легких

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто Некротизирующий колит

Частота неизвестна Желудочно-кишечный некроз, язва желудочно-кишечного тракта, пневматоз кишечника и перитонит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна Поражение печени, гипербилирубинемия

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто Шелушение кожи

а Изменение личности было зарегистрировано в сочетании с дисфункцией головного мозга и мозжечка

б С последующим летальным исходом

Другие нежелательные реакции

У пациентов, получавших экспериментальную терапию средними дозами цитарабина (1 г/м2) в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами (М-АМСА, даунорубицин, VP-16) и в виде монотерапии, зарегистрирован диффузный интерстициальный пневмонит без явной причины, возможно, связанный с цитарабином.

После экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина, проводимой по поводу рецидивирующего лейкоза, зарегистрирован внезапно развившийся респираторный дистресс-синдром с быстрым прогрессированием до отека легких и рентгенографически подтвержденной кардиомегалии; зарегистрирован летальный исход.

Интратекальное применение

Наиболее часто регистрируемыми реакциями, возникающими после интратекального введения, были тошнота, рвота и лихорадка; такие реакции характеризуются легкой степенью тяжести и проходят самостоятельно. Сообщалось о случаях развития параплегии. Также отмечались случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии с судорогами и без них; в некоторых случаях пациенты также получали терапию в виде интратекального введения метотрексата и/или гидрокортизона, а также облучения центральной нервной системы. Зарегистрирована изолированная нейротоксичность. У двух пациентов, находящихся в состоянии ремиссии, лечение которых включало комбинированную системную химиотерапию, профилактическое облучение центральной нервной системы и интратекальное введение цитарабина, развилась слепота.

- Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);

- профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);

- лечение неходжкинских лимфом;

- лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

- рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

- рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом;

- рецидивы острых лейкозов;

- вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

- манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;

- острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

- бластные кризы при хроническом миелолейкозе.