Виворакс

• Для системного применения (внутрь и в/в): инфекции, вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2 и Varicella zoster; профилактика инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex и Varicella zoster (в т.ч. у больных со сниженным иммунитетом); в составе комплексной терапии при выраженном иммунодефиците (в т.ч. при клинической картине ВИЧ-инфекции) и у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга; профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации костного мозга. Для местного применения в офтальмологии: кератиты и другие поражения глаз, вызванные вирусом Herpes simplex. Для наружного применения: инфекции кожных покровов, вызванные вирусами Herpes simplex и Varicella zoster.

• Повышенная чувствительность к ацикловиру и валацикловиру; при в/в введении - лактация (грудное вскармливание).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество:

Ивабрадина гидрохлорид 5,390 мг в пересчете на ивабрадин 5,00 мг.

Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат 105,210 мг, мальтодекстрин 10,000 мг, крахмал кукурузный 10,000 мг, крахмал кукурузный (высушенный) 8,000 мг, кремния диоксид коллоидный 0,700 мг, магния стеарат 0,700 мг.

Вспомогательные вещества (пленочная оболочка): гипромеллоза 1,950 мг, титана диоксид 0,880 мг, макрогол 6000 0,330 мг, глицерол 0,070 мг, краситель железа оксид красный 0,040 мг, магния стеарат 0,020 мг.

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато" (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин. в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес. применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек.

Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтвердилась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялись на протяжении 3-4 месяцев терапии. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а по

сле прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление (САД)) как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года.

Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без клинических проявлений сердечной недостаточности (СН) (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в сутки) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления комбинированной конечной точки при применении ивабрадина - чего не наблюдалось в подгруппе пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечнососудистых причин, госпитализации по. поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев СН или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте смерти вследствие сердечно-сосудистых причин или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или СН (частота возникновения - 12% в группе ивабралина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты процедур реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализация по поводу возникновения новых случаев СН или ухудшения течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин. еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес. от начала терапии.

Снижение показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин. получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91%), диуретиков (83%), и антагонистов альдостерона (60%). Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.

На фоне примененшу ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

• При приеме внутрь: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кожная сыпь, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, снижение концентрации внимания, галлюцинации, сонливость или бессонница, лихорадка; редко - выпадение волос, преходящее повышение концентрации в крови билирубина, мочевины, креатинина, активности печеночных ферментов, лимфоцитопения, эритропения, лейкопения. При в/в введении: острая почечная недостаточность, кристаллурия, энцефалопатия (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, тремор, судороги, психоз, сонливость, кома), флебит или воспаление в месте введения, тошнота, рвота. При местном применении: ощущение жжения в месте аппликации, поверхностный точечный кератит, блефарит, конъюнктивит. При наружном применении: в месте аппликации возможны ощущение жжения, кожная сыпь, зуд, шелушение, эритема, сухость кожи; при попадании на слизистые оболочки - воспаление.

• 5 %

• Крем для наружного применения 5% однородный, белого или почти белого цвета.

рецептурные

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг - 28 шт в уп.

Двояковыпуклые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне и по бокам и гладкие на другой.

На поперечном разрезе ядро от белого до белого с желтовато-коричневатым оттенком цвета, окруженное розовым пленочным покрытием.

Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата. Наиболее частые побочные эффекты: брадикарлия и фотопсия.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,
Со стороны органа зрения:

очень часто - изменение световосприятия (фотопсия)1

часто - нечеткость зрения.

нечасто - диплопия, нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - брадикардия2; AV блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий;

нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией;

очень редко - AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.

Со стороны пищеварительной системы:

нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе.

Со стороны центральной нервной системы:

часто - головная боль, особенно в первый месяц терапии, головокружение, возможно, связанное с брадикардией;

нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией, вертиго.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто - одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

нечасто - спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели:

нечасто - гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки:

нечасто - кожный зуд, эритема;

редко - кожный зуд, ангионевротический отек, крапивница.

Общие расстройства и симптомы:

нечасто - астения; повышенная утомляемость; недомогание, возможно, связанные с брадикардией.

1Фотопсия - преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцируются резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного восприятия. Чаще всего фотопсия появлялась в первые 2 месяца терапии с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия исчезала на фоне терапии или после ее завершения.

2Брадикардия наблюдалась чаще в первые 2-3 месяца терапии, и только у некоторых пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС менее 40 уд/мин.

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин:

при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;

в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокаторов.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия хронической сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.