Общая информация
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат. Активное вещество препарата Тамифлю - озельтамивира фосфат - является про-лекарством селективного ингибитора ферментов класса нейраминидаз вируса гриппа, которые очень важны для процесса высвобождения новых вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.
Активный метаболит подавляет нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В, угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.
В исследованиях с естественной и экспериментальной гриппозной инфекцией лечение Тамифлю не влияло на образование противогриппозных антител. Применение Тамифлю не влияет на выработку антител в ответ на инактивированную вакцину.
В клинических исследованиях III фазы больные начинали получать Тамифлю не позднее, чем через 40 ч после появления симптомов. У 97% больных был грипп А, у 3% - грипп В. Лечение достоверно уменьшало продолжительность клинически значимых жалоб и объективной симптоматики до 32 ч. Тяжесть заболевания у пациентов с верифицированным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю, была на 38% меньше, чем при приеме плацебо. Тамифлю уменьшал частоту осложнений гриппа, требующих антибиотикотерапии (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), на 50% у взрослых больных молодого возраста. Были получены четкие доказательства противовирусной активности, выражавшиеся в сокращении времени выделения вируса из организма и уменьшении площади под кривой «вирусные титры - время».
У больных пожилого и старческого возраста прием Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы продолжительности заболевания, аналогичным таковому у больных более молодого возраста.
В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали или Тамифлю в той же дозе, или плацебо. Различий в медиане отрезка времени до уменьшения всех симптомов в группах Тамифлю и плацебо не было, однако продолжительность лихорадочного периода при лечении Тамифлю укорачивалась примерно на 1 день.
Количество больных, продолжающих выделять вирус на 2-й и 4-й день заболевания, в группе Тамифлю также было достоверно меньше. Профиль безопасности препарата в группе высокого риска был таким же, как в общей группе взрослых пациентов.
Частота резистентности клинических изолятов вируса типа А составляет не более 1.5%. Элиминация резистентного вируса (со сниженной чувствительностью) из организма пациентов, получавших Тамифлю, проходила без ухудшения клинического состояния больных. Все вирусы с резистентным генотипом являются неполноценными по сравнению с вирусом «дикого» типа и, по-видимому, менее контагиозны для человека. Признаков резистентности клинических изолятов вируса типа В не обнаружено.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь озельтамивира фосфат полностью абсорбируется из ЖКТ и под действием печеночных эстераз биотрансформируется в значительной степени (более 90%) в активный метаболит. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 минут после приема Тамифлю внутрь, Cmax достигается через 2-3 ч и существенно (более, чем в 20 раз) превышает концентрацию про-лекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита. Концентрация как про-препарата, так и активного метаболита в плазме пропорциональна дозе и не зависит от приема пищи.
Распределение
Vd активного метаболита составляет примерно 23 л.
В экспериментах после перорального введения озельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительно (около 3%). Связывание про-лекарства с белками плазмы составляет 42% (что недостаточно, чтобы служить причиной значимого лекарственного взаимодействия).
Метаболизм
Озельтамивира фосфат в значительной степени биотрансформируется в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни озельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>99%). У большинства пациентов T1/2 активного метаболита в плазме составляет 6-10 ч. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции.
С калом выводится менее 20% принятого внутрь меченного радиоактивной меткой озельтамивира фосфата.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Назначение Тамифлю по 100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней больным с различной степенью поражения почек показало, что величина AUC обратно пропорциональны снижению функции почек. Больным с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин рекомендуется коррекция дозы. По данным экспериментальных исследований in vitro у пациентов с нарушениями функции печени ожидать существенного увеличения AUC озельтамивира фосфата или его активного метаболита не следует.
У пациентов старческого возраста (65-78 лет) AUC активного метаболита в равновесном состоянии была на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. T1/2 оставался таким же, как у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по переносимости препарата коррекции дозы у лиц старческого возраста не требуется.
Данные по фармакокинетике препарата у детей ограничены. У детей младшего возраста выведение про-лекарства и активного метаболита шло быстрее, чем у детей старшего возраста, что приводило к более низким AUC по отношению к конкретной дозе в мг/кг. У детей от 5 до 8 лет прием препарата в дозе 2 мг/кг дает такую же AUC, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). С увеличением возраста различие AUC у детей и взрослых (для доз в мг/кг) уменьшается, и у детей старше 12 лет экспозиция становится такой же, как у взрослых.
Показания
-лечение гриппа, вызванного вирусами типов А и В, у взрослых и детей старше 12 лет.
Режим дозирования
Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают по 75 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней. Лечение нужно начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа.
Тамифлю можно принимать во время еды или вне связи с приемом пищи. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды.
Пациентам с нарушениями функции почек и КК выше 30 мл/мин корректировать дозу не нужно. У больных с КК менее 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 75 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) применение препарата не изучалось, поэтому при его назначении необходимо соблюдать осторожность.
Больным с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется.
Больным старческого возраста коррекция дозы не требуется.
Побочное действие
Самыми частыми нежелательными явлениями у 1887 больных (включая пациентов, получавших Тамифлю по 75 мг 2 раза/сут, по 150 мг 2 раза/сут и плацебо) в контролируемых клинических исследованиях, были тошнота и рвота. Они носили транзиторный характер и возникали, как правило, после приема первой дозы. В большинстве случаев эти реакции не требовали отмены препарата. При приеме рекомендованной дозы (75 мг 2 раза/сут) тошнота и рвота послужили причиной выбывания из исследования 3 и 3 больных, соответственно.
Были проведены исследования по профилактике гриппа путем приема препарата в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 6 недель. При этом возникали такие же типы нежелательных явлений, как в исследованиях по лечению гриппа.
Противопоказания
-повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация
В настоящее время данных по применению препарата при беременности недостаточно, чтобы оценить тератогенное или фетотоксичное действие озельтамивира фосфата.
С учетом этого, Тамифлю следует назначать при беременности или в период лактации только в том случае, если предполагаемая польза от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
В экспериментальных исследованиях репродуктивности на крысах и кроликах тератогенных эффектов не наблюдалось. Указаний на какое-либо влияние любой из изученных доз озельтамивира на репродуктивность получено не было. AUC препарата у эмбрионов крыс и кроликов составляла примерно 15-20% от таковой у беременной самки.
У лактирующих крыс озельтамивир и активный метаболит выделяются с молоком. Выделяется ли озельтамивир или его активный метаболит с молоком у человека, неизвестно.
Особые указания
Профиль нежелательных побочных явлений у больных группы риска был, в целом, таким же, как у взрослых больных молодого возраста без сопутствующих заболеваний.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность Тамифлю у детей до 12 лет не установлены.
Передозировка
В настоящее время случаев передозировки не описано.
Предполагаемые симптомы острой передозировки: тошнота со рвотой или без нее.
Разовые дозы Тамифлю до 1000 мг переносились хорошо, за исключением тошноты и рвоты.
Лекарственное взаимодействие
Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях озельтамивира фосфата, позволяет считать клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятными.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией за активные центры эстераз, превращающих озельтамивира фосфат в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания озельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Эксперименты in vitro продемонстрировали, что ни озельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Формальной основы для взаимодействия с гормональными пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа, обладающими свойствами катионов, не влияет на концентрации озельтамивира и его активного метаболита в плазме.
Клинически значимые лекарственные взаимодействия, основанные на конкуренции в процессе канальцевой почечной секреции, маловероятны, что объясняется особенностями элиминации активного метаболита (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция) и выводящей способностью этих двух путей, а также большому резерву безопасности препарата Тамифлю. Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза вследствие торможения активной канальцевой секреции в почках. Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется.
Одновременный прием Тамифлю с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации озельтамивира, его активного метаболита и парацетамола.
В клинических исследованиях III фазы Тамифлю назначали вместе с ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидными диуретиками, пенициллином, цефалоспоринами, азитромицином, эритромицином, доксициклином, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), кодеином, ГКС, ингаляционными бронхолитиками, анальгетиками-антипиретиками и НПВС (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.
Условия хранения
Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Товар сертифицирован. Услуги лицензированы
