Биофармация
Биофармация — это современная отрасль фармакологической науки, предметом исследования которой является обширная область взаимоотношений между физико-химическими свойствами лекарственных веществ, самих лекарственных форм и терапевтическим действием, которое они оказывают. В связи с тем, что фармакотерапевтическая эффективность препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) их из организма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных форм. Основной задачей биофармации является максимальное повышение эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного нежелательного действия их на организм. Процессы получения лекарственных веществ, способы их очистки, сушки, измельчения, методы введения в организм и иное — все это может существенным образом повлиять на лечебное действие. Поэтому выбор указанных факторов должен быть научно обоснован. Биофармацию можно определить как науку, занимающуюся изучением влияния фармацевтических факторов на эффективность действия лекарств.
Различают пять основных групп фармацевтических факторов.
- Простая химическая модификация лекарственных веществ.
- Физическое состояние лекарственных веществ.
- Природа и количество вспомогательных веществ.
- Вид лекарственной формы и пути введения препарата в организм.
- Технологические операции, имеющие место при получении лекарств.
Первая группа факторов имеет место в случаях использования препаратов, являющихся солями различных металлов (например, натриевая или кальциевая соль антибиотиков). Замена катиона Na+ на Ca2+ (или наоборот) или вообще замена соли на основание или кислоту исключают тождественность терапевтического действия. Практически это означает, что при сохранении неизменной основной химической структуры препарата, введение в его молекулу дополнительного катиона или замена одного катиона другим может изменить фармакотерапевтическое действие препарата. Так, при замене иона водорода (Н) в аскорбиновой кислоте ионом натрия (Na) препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не свойственные аскорбиновой кислоте свойства (способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом).
Отсюда, таким образом, следует вывод о недопустимости произвольной замены любого иона в молекуле лекарственного вещества.
Из сложного комплекса факторов второй группы (физическое состояние лекарственных веществ) наиболее существенными являются степень измельчения и полиморфизм лекарственных форм. Измельчение лекарственных веществ является наиболее простой и в то же время одной из наиболее важных технологических операций, выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпной вес, однородность смешения, точность дозирования и т.д.). От размера частиц в большой степени зависят скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, а также его концентрация в биологических жидкостях (главным образом в крови). Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту от действия лекарств. Это впервые было доказано для препаратов сульфаниламидов, антибиотиков, затем стероидов, производных салициловой кислоты, противосудорожных, обезболивающих, мочегонных, антидиабетических, кардиотонических, противотуберкулезных и других средств.
Так, например, установлено, что при назначении антибиотиков максимальная концентрация их в крови людей достигается на 2 ч раньше в том случае, если препарат микронизирован (микроизмельчен). При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40 % выше, а общее количество всосавшегося антибиотика на 20 % больше, чем при назначении препарата в виде порошка обычной степени измельчения.
Например, препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер его частиц менее 10 мкм (микромиллиметров). Увеличение степени дисперсности мочегонного препарата альдактона соответственно увеличивает скорость всасывания и количество поступающего в кровь лекарственного вещества (табл. 1).
Эти данные позволяют также сделать вывод о том, что величина частиц распавшейся в желудке таблетки значительно превосходит величину частиц порошка, вследствие чего концентрация действующего вещества в сыворотке после приема таблетки значительно ниже, чем после приема порошка. Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован.
Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение препарата из организма или усиливает его нежелательное (побочное) действие на организм.
Так, например, резкое уменьшение размеров частиц эритромицина вызывает значительное снижение его противомикробной активности, а в случае назначения препаратов сульфаниламидной группы в виде сверхтонкого порошка заметно увеличивается токсическое действие препаратов на организм (нефротоксическое действие).
Подробнее об измельчении, просеивании и смешивании твердых лекарственных форм будет рассказано ниже.
Следует также обратить внимание на такое явление, как полиморфизм, т.е. способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы.
Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные, вещества.
В случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными химическими свойствами. Наиболее простым примером полиморфных модификаций являются графит, алмаз, уголь (все это углерод). Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке и т.д. Учет и рациональное использование явления полиморфизма препаратов имеют большое значение для медицинской практики. Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата содержится в лекарственной форме, зависит стабильность и эффективность лекарства. Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма лекарственных веществ, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с хлоридом цинка нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого, непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное (длительное) действие гормона.
Однако ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества. Под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, применение которых основано на их формообразующей способности и химической индифферентности.
К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, двуокись углерода, парафин, мука, камеди, различные производные целлюлозы и т.д. Раньше вспомогательные вещества рассматривались только как индифферентные наполнители, формообразователи, не более. Предпринимались даже поиски универсальной основы для мазей и свечей, универсального растворителя для инъекций, универсального экстрагента для извлечений из растительного и животного сырья, универсального разбавителя для приготовления таблеток и т.д. Современная биофармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими свойствами. Они способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами внешней среды. Любые вспомогательные вещества так или иначе воздействуют на систему “лекарственное вещество — макроорганизм”. Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ выяснения и учета их возможного влияния и на физико-химические свойства лекарства, и на терапевтическую эффективность препаратов. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Весьма распространенное вспомогательное вещество лактоза так же, как и все другие, отнюдь не индифферентно. Так, в присутствии лактозы растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания барбитуратов, снижается активность изониазида. Большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. Необоснованное использование ряда вспомогательных веществ является весьма частой причиной инактивации препаратов в процессе хранения лекарственных форм. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) даже в присутствии следов стеариновой кислоты разлагается. Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет довольно сложную и актуальную проблему.
Последняя группа фармацевтических факторов охватывает стадии и процессы получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки, измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и иное, а также разнообразные случаи применения специальных технологических операций при изготовлении частных лекарственных форм (например, грануляции и прессования (при приготовлении таблеток), выливания и охлаждения (при приготовлении суппозиториев), фильтрации и стерилизации (при приготовлении инъекций) и т.д.). В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. К основным способам получения лекарственных форм, т.е. основным технологическим операциям, наиболее часто встречающимся в фармацевтической практике, относятся измельчение, просеивание, растворение, процеживание и фильтрование, извлечение (экстрагирование).