BOSMON

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

BOSMON

BOSMON

Preparatning savdo nomi: Bosmon

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): bozentan

Dori shakli: qobiq bilan qoplangan tabletkalar

Tarkibi:

Qobiq bilan qoplangan bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 64,54 mg bozentan monogidrati (62,5 mg bozentanga qayta hisoblaganda);

yordamchi moddalar: makkajo‘xori kraxmali, natriy kraxmalglikolyati, povidon RVP K-30, o‘ta jelatinlangan kraxmal, magniy stearati;

qobig‘i: gidroksipropilmetil sellyuloza, titana dioksidi, talk, polietilenglikol (PEG 6000), temir (III) oksidi.

Ta‘rifi: uzunchoq shaklli, ikki tomonlama qavariq, bir tomonida “T2” yozuvli va boshqa tomoni silliq, qizil-to‘q sariq rangli qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: qon tomirlarini kengaytiruvchi vosita.

ATX kodi: C01D

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Bozentan A va V (YeT_A va YeT_V) tur endotelin reseptorlariga afinlikka ega bo‘lgan endotelin reseptorlarining (ERA) noselektiv antagonisti xisoblanadi. Bozentan ham o‘pka, ham tizimli qon tomirlar qarshiligini pasaytiradi, bu yurak qisqarishlari tez-tezligini (YUQTT) oshishisiz, yurakdan otilib chiqayotgan qon xajmini oshishiga olib keladi.

Endotelin-1 (YeT-1) neyrogormoni ma‘lum bo‘lgan vazokonstriktorlar orasida eng kuchlilaridan biri xisoblanadi, fibroz, xujayra proliferasiyasini qo‘zg‘atish, miokardning gipertrofiyasi va remodellash qobiliyatiga ega, shuningdek yallig‘lanishga qarshi faollik namoyon qiladi. To‘qimalar va qon plazmasida YeT-1 ning konsentrasiyasi ayrim yurak-tomir kasalliklarida va biriktiruvchi to‘qima patologiyasida, shu jumladan o‘pka arterial gipertenziyasida (O‘AG), sklerodermiyada, o‘tkir va surunkali yurak yetishmovchiligida, miokard infarktida, tizimli gipertenziya va aterosklerozda oshadi, bu YeT-1 ni bu kasalliklarning patogenezi va rivojlanishida ishtirok etishini taxmin qilishga asos beradi.

O‘AG va yurak yetishmovchiligida YeT reseptorlariga antagonizm bo‘lmaganida YeT-1 konsentrasiyasini oshishi, ko‘rsatilgan kasalliklarning og‘irligi va prognozi bilan qat‘iy korrelyasiya qiladi.

Farmakokinetikasi

Sog‘lom ko‘ngillilarda bozentanning farmakokinetikasi dozaga va preparatni qabul qilingan vaqtiga bog‘liq. Bozentan vena ichiga yuborilganidan keyin uni taqsimlanish xajmi va klirensi doza oshishi bilan kamayadi va vaqt o‘tishi bilan oshadi. Ichga qabul qilinganidan keyin tizimli ekspozisiyasi 500 mg gacha dozalarda proporsional bozentanning yuqoriroq dozalari ichga qabul qilinganida qon plazmasidagi maksimal konsentrasiyasi (C_max) va AUC (“konsentrasiya-vaqt” egri chizig‘i ostidagi maydoni) qabul qilingan dozaga nisbatan oshishi dozaga proporsional emas va kamroq tezlik bilan erishiladi.

So‘rilishi: sog‘lom ko‘ngillilarda ichga qabul qilingandan keyin bozentanning mutloq biokiraolishligi taxminan 50% ni tashkil qiladi, ovqat qabul qilish biokiraolishligiga ta‘sir qilmaydi. Plazmadagi C_max ga preparat ichga qabul qilinganidan keyin 3-5 soat davomida erishiladi.

Taqsimlanishi, metabolizmi va chiqarilishi:  bozentan qon plazmasi oqsillari, asosan albumin bilan yuqori darajada (98% dan ko‘proq) bog‘lanadi. Bozentan eritrositlarga kirmaydi. Vena ichiga 250 mg dozada yuborilganidan keyin taqsimlanish xajmi 18 l, klirensi – 8,2 l/soat, yarim chiqarilish davri (t_1/2) – 5,4 soatni tashkil qiladi.

Bozentan jigarda sitoxrom R450 – CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlari ishtirokidagi metabolizmi yakunlanganidan keyin safro bilan ichak orqali chiqariladi. Ichga qabul qilingan dozaning 3% dan kamrog‘i buyraklar orqali chiqariladi.

Qo‘llanilishi

Kattalar va 3 yoshdan oshgan bolalarda jismoniy yuklamani o‘zlashtirish qobiliyatini, shuningdek JSST tasnifi bo‘yicha II-IV funksional sinfi (FS) pasientlarda kasallik simptomlarini yaxshilash uchun o‘pka arterial gipertenziyasini (O‘AG), shu jumladan quyidagilarni davolashda qo‘llanadi:

• birlamchi (ideopatik va nasliy) O‘AG;
• o‘pkalarni yaqqol interstisial patologiyasisiz sklerodermiya fonidagi ikkilamchi O‘AG;
• tug‘ma o‘pka-tizimli shuntlash va Eyzenmenger kompleksi bilan assosiasiyalangan O‘AG.

Tizimli sklerodermiya va oyoq-qo‘llarning avj oluvchi yarali shikastlanishi bo‘lgan pasientlarda yangi digital yaralar sonini pasaytirishda qo‘llanadi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Tabletkalar ertalab va kechqurun, ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar, chaynamasdan, suv bilan birga ichga qabul qilinadi.

O‘pka arterial gipertenziyasi

Boshlang‘ich bosqichda davolash va kuzatishni faqat O‘AG davolash tajribasiga ega bo‘lgan shifokor o‘tkazishi kerak.

Katta pasientlar uchun bozentanning dozasi 62,5 mg ni tashkil qiladi, sutkada ikki marta 4 hafta davomida, so‘ngra doza sutkada ikki marta 125 mg samarani bir maromda ushlab  turuvchi dozagacha oshiriladi.

Alohida guruh pasientlari

Jigar faoliyatini buzilishidagi dozalash

Jigar faoliyatini yengil darajali buzilishi (Chayld-Pyu bo‘yicha A sinfi) bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Jigar faoliyatini o‘rtacha va og‘ir darajali buzilishi bo‘lgan pasientlarda bozentanni qo‘llash mumkin emas.

Buyrak faoliyatini buzilishida dozalash

Buyrak faoliyatini yengil buzilishi bo‘lgan pasientlarda preparatning dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Gemodializ o‘tkazishda dozani o‘zgartirish talab etilmaydi.

Keksa pasientlarda dozalash

65 yoshdan oshgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Eng ko‘p uchraydigan noxush reaksiyalar (bozentan qabul qilgan minimum 1% va plasebo qabul qilgan 0,5% pasientlarda uchragan) bosh og‘rig‘i (9,8% ga qarshi 11,5%), shish/suyuqlikni tutilishi (10,9% ga qarshi 13,2%), jigar faoliyatining ko‘rsatgichlarini og‘ishi (4,6% ga qarshi 10,9%) va anemiya/gemoglobin darajasini pasayishi (4,9% ga qarshi 9,9%) bo‘lgan.

Bozentan bilan davolash jigar transaminazalarini dozaga bog‘liq oshishi va gemoglobinni pasayishi bilan assosiasiyalangan.

Nojo‘ya raksiyalar/noxush samaralar tadqiqotlarda paydo bo‘lishini tez-tezligiga muvofiq quyidagi tarzda guruhlangan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 – <1/10); tez-tez emas (≥1/1000 – <1/100); kam hollarda  (≥1/10000 – <1/1000); juda kam hollarda (<1/10000).

Anemiya, gemoglobinni pasayishi

Gemotransfuziya o‘tkazishni talab qilgan anemiya yoki gemoglobinni pasayishi

Trombositopeniya

Neytropeniya, leykopeniya

O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari (shu jumladan, dermatit, teri qichishishi va toshma sыp)

Anafilaksiya va/yoki angionevrotik shish

Bosh og‘rig‘i

Hushdan ketish

Yurak urib ketishi

Qizib ketish, AB pasayishi

Gastroezofageal reflyuks kasalligi, diareya

Jigar faoliyatining laborator ko‘rsatkichlarini og‘ishi

Gepatit va/yoki sariqlik bilan bog‘liq transaminazalar darajasini oshishi

Jigar sirrozi, jigar yetishmovchiligi

Eritema

Shishlar suyuqlikni tutilishi.

Laboratoriya ko‘rsatkichlarini o‘zgarishi

“Jigar” transaminazalari faolligini o‘zgarishi

Klinik dasturda jigar transaminazalari faolligini dozaga bog‘liq oshishi, odatda, davolashni birinchi 26 haftasida kuzatilgan, asta-sekin rivojlangan, simptomsiz kechgan va barcha hollarda dastlabki darajalariga spontan yoki yuborilayotgan doza pasaytirilgan/bekor qilinganidan so‘ng keyingi ta‘sirlarsiz qaytgan.

Jigar transaminazalari faolligini oshishi biliar obstruksiya belgilarisiz bilirubinning darajasini oshishi (NYUCH 2 va ko‘proq marta yuqori) bilan bozentan qabul qilgan 0,2% (5 nafar pasient) va plasebo qabul qilgan 0,3% (6 nafar pasient) pasientlarda assosiasiyalangan.

Gemoglobin

Dastlabki qiymat bilan solishtirganda gemoglobinning miqdorini 10 g/dl dan kamayishi, bozentan qabul qilgan 8,0% pasientlarda va plasebo qabul qilgan 0,3% pasientlarda aniqlangan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• Bozentan yoki preparatning har qanday komponetlaridan biriga yuqori sezuvchanlik;
• Buyrak faoliyatini o‘rtacha yoki og‘ir darajali buzilishi (Chayld-Pyu bo‘yicha V yoki S sinfi);
• Jigar transaminazalari faolligini boshlang‘ich oshishi: aspartattransaminazani (AST) va/yoki alanintransaminazani (ALT) normaning yuqori chegarasidan (NYUCH) uch martadan ko‘proq oshishi;
• Siklosporin A ni bir vaqtda qo‘llash;
• Homiladorlik;
• Kontrasepsiyaning ishonchli usullarini ishlatmaydigan reproduktiv yoshdagi ayollar;
• Uch yoshgacha bo‘lgan bolalarda (qattiq dori shakli) qo‘llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan:

Og‘ir O‘AG bo‘lgan pasientlarda bozentanning samaradorligi aniqlanmagan. Bozentan bilan davolashni faqat agar, tizimli sistolik arterial bosim (AB) 85 mm sim. ust. dan yuqori bo‘lgan holda boshlash mumkin. Klinik holat yomonlashgan xolda kasallikni og‘ir bosqichida tavsiya etilgan boshqa dori vositalariga (masalan, epoprostenol) o‘tish maqsadga muvofiqligini ko‘rib chiqish kerak. Bozentan uchun foyda/xavf nisbati JSST tasnifi bo‘yicha 1 funksional sinfi o‘pka arterial gipertenziyasi bo‘lgan pasientlar uchun aniqlanmagan.

Mavjud bo‘lgan barmoq yaralarini bitishiga bozentanning ijobiy samarasi aniqlanmagan.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

CYP3A4 izofermentini kuchli ingibitori (ketokonazol, itrakonazol yoki ritonavir kabi) va CYP2C9 izofermentini ingibitori (vorikonazol kabi) va bozentanni bir vaqtda buyurish tavsiya etilmaydi.

Siklosporin A: bozentan va siklosporin A ni (kalsinevrinning ingibitori) bir vaqtda buyurish mumkin emas.

Takrolimus, sirolimus: Bozentanni bir vaqtda qo‘llash qon plazmasida takrolimus va sirolimusning konsentrasiyasini pasaytirishi mumkin. Shuning uchun, bozentan va takrolimus yoki sirolimusni bir vaqtda buyurish tavsiya etilmaydi.

Glibenklamid: Glibenklamid ham, bozenten ham o‘t kislotalarining tuzlarini eksporti nasosini susaytiradi, bu transaminazalar darajasini oshishini tushuntirishi mumkin. Shuning uchun bozentan va glibenklamid majmuada ishlatilmasligi kerak.

Gormonal kontraseptivlar: sutkada ikki marta 125 mg bozentan va1 mg noretisteron va 35 mkg etinilestradiol saqlovchi bir marta qo‘llash uchun peroral kontraseptivni bir vaqtda buyurish, noretisteron va etinilestradiolning AUC ni muvofiq 14% va 31% ga pasaytiradi. Bunda noretisteron va etinilestradiolning ekspozisiyasini pasayishi alohida pasientlarda muvofiq 56% va 66% ga yetgan. Shunday qilib, gormonal kontrasepsiya preparatni yuborish yo‘lidan qat‘iy nazar – ichga, in‘eksion, transdermal yoki implantantlar ko‘rinishida, kontrasepsiyaning yetarlicha ishonchli usuli hisoblanmaydi.

Varfarin: Bozentan bilan davolashni boshida varfarin yoki boshqa peroral antikoagulyantlarning dozalariga tuzatish kiritish talab qilinmaydi, lekin davolashni boshida va dozani oshirish bosqichlarida XMN ni sinchiklab nazorat qilish tavsiya etiladi.

Simvastatin: Simvastatin bir vaqtda qabul qilinganida bozentanning qon plazmasidagi konsentrasiyasi o‘zgarmagan. Bozentan va simvastatin birga qo‘llanganda xolesterinning darajasini, simvastatinning dozasiga keyingi tuzatish kiritish bilan nazoratini o‘tkazish kerak.

Ketokonazol: sutkada ikki marta 62,5 mg dozada 6 kun davomida bozentan va CYP3A4 izofermentning kuchli ingibitori ketokonazolni bir vaqtda buyurish, qon plazmasida bozentanning konsentrasiyasini taxminan 2 marta oshirgan.

Sildenafil: sutkada ikki marta 125 mg dozada bozentanni (muvozanat holat) va sutkada uch marta 80 mg dozada sildenafilni (muvozanat holat) 6 kun davomida bir vaqtda buyurish, sog‘lom ko‘ngillilarda sildenafilning AUC ni 63% ga pasayishiga va bozentanning AUC ni 50% ga oshishiga olib kelgan. Bu preparatlar bir vaqtda buyurilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish talab etiladi.

Digoksin, nimodipin, lozartan: bir vaqtda sutkada ikki marta 500 mg dozada bozentanni digoksin bilan 7 kun davomida buyurish, digoksinning AUC, S_max va S_min (qon plazmasidagi minimal konsentrasiyasi) muvofiq 12%, 9% va 23% ga pasaytirgan. Bu o‘zaro ta‘sirning mexanizmi R-glikoproteinni qo‘zg‘atilishi bo‘lishi mumkin. Bunday o‘zaro ta‘sirning klinik axamiyati jiddiy hisoblanmaydi.

Lopinavir/ritonavir

Bozentan 9,5 kun davomida bir vaqtda buyurilganidan keyin lopinavir va ritonavirning ta‘siri klinik biroz pasaygan (muvofiq taxminan 14% va 17% gacha). Ma‘lumki, bozentan bilan to‘liq induksiyaga erishilmagan va proteazalar ingibitorlari samaradorligini yanada pasayishini istisno qilish mumkin emas. O‘tkazilayotgan OITV terapiyasi samaradorligini nazorat qilish tavsiya etiladi. Yuqori faollikdagi boshqa proteaza ingibitorlarini ishlatishda ham o‘xshash samaralarni kutish mumkin.

Boshqa antiretrovirus preparatlar: ma‘lumotlar bo‘lmaganligi uchun boshqa mavjud bo‘lgan antiretrovirus preparatlarga nisbatan spesifik tavsiyalar berish mumkin emas. Nevirapinni yaqqol gepatotoksikligi tufayli, u bozentanning gepatotoksikligi bilan qo‘shilishi mumkin, preparatlarning bu majmuasini tavsiya etib bo‘lmaslikni takidlash kerak.

Maxsus ko‘rsatmalar

Jigar faoliyati

Bozentan bilan assosiasiyalangan jigar transaminazalari, ya‘ni aspartat- va alanintransaminazalar (AST va/yoki ALT) darajasini oshishi dozaga bog‘liq hisoblanadi. Jigar fermentlarining darajasini o‘zgarishi davolashni birinchi 26 haftasida aniqlanadi, lekin shuningdek kechroq ham namoyon bo‘lishi mumkin.

Jigar transaminazalarining darajasi davolashni boshlashdan oldin, so‘ngra bozentan buyurilishini hamma davri davomida har oyda aniqlanishi kerak. Preparatning dozasini har qanday oshirilishidan keyin ikki hafta o‘tgach jigar transaminazalari darajasini qo‘shimcha aniqlash kerak.

Jigar faoliyatini buzilishi bilan assosiasiyalangan klinik simptomlar holatida, masalan, ko‘ngil aynishi, qusish, isitma, qorin og‘rig‘i, sariqlik, odatdagi bo‘lmagan letargiya yoki toliqish, grippsimon simptomlar (bo‘g‘imlarda og‘riq, mushaklarda og‘riq, isitma), davolashni to‘xtatish kerak, bozentan qo‘llashni qayta boshlash ko‘rib chiqilmaydi.

Transaminazalar darajasini davolash qayta boshlanganidan keyin 3 kundan kech bo‘lmagan vaqtda, so‘ngra takroran – 2 hafta o‘tgach, shundan keyin – yuqorida bayon qilingan tavsiyalarga muvofiq nazorat qilish kerak.

Gemoglobin

Bozentan bilan davolash gemoglobinni dozaga bog‘liq pasayishi bilan assosiasiyalangan.

Bola tug‘ish yoshidagi ayollar

Bola tug‘ish yoshidagi ayollarga, agar ular kontrasepsiyaning ishonchli usullarini ishlatmasalar, shuningdek, agar homiladorlikka testning salbiy natijalariga ega bo‘lmasalar, bozentan bilan davolash buyurilmasligi kerak.

Bola tug‘ish yoshidagi ayollarda bozentan bilan davolashni boshlashdan oldin homiladorlik yo‘qligi aniqlanishi, kontrasepsiyaning ishonchli usullaridan foydalanish haqida tavsiyalar berilishi va ishonchli kontrasepsiya ta‘minlanishi kerak

O‘pkaning venookklyuzion kasalligi

O‘pkaning venookklyuzion kasalligi bo‘lgan pasientlarda vazodilitatorlar ishlatilganida (asosan prostasiklinlar) o‘pka shishini rivojlanish hollari ta‘riflangan.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi

Bozentanni homiladorlikda qo‘llash mumkin emas.

Bozentan bilan davolanishda emizish tavsiya etilmaydi.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri.

Bozentan bosh aylanishini chaqirishi mumkin, faoliyatning bunday turlarini bajarishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Preparat bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tgach qo‘llanilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Bozentan 2400 mg bir martalik doza ko‘rinishida sog‘lom ko‘ngillilarda va sutkada
2000 mg 2 oy davomida o‘pka gipertenziyasidan tashqari boshqa kasalliklari bo‘lgan pasientlarda qo‘llangan. Eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ko‘rinishlari yengil yoki o‘rtacha jadallikdagi bosh og‘rig‘i bo‘lgan.

Dozani oshirib yuborilishi tibbiy aralashuvni talab qiluvchi yaqqol arterial gipotenziyaga olib kelishi mumkin.

Chiqarilishi shakli

Qobiq bilan qoplangan 7 tabletkadan Al/Al blisterda.

2 blister qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi.

Saqlash sharoiti

Quruq, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 30^oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Resept bo‘yicha.