Febuksurik

C_max bir marta yoki ko'p marta ichga qabul qilingandan keyin 1,0-1,5 soatdan keyin erishiladi va 80 mg dozada qabul qilinganda 2,8-3,2 mkg/ml va 120 mg dozada qabul qilinganida 5-5,3 mkg/ml ni tashkil qiladi. Febuksostatni sutkada 1 marta 10-240 mg dozada ko'p marta ichga qabul qilgandan so'ng kumulyasiya kuzatilmadi.

Sog'lom ko'ngillilarda febuksostatni bir martalik yoki ko'p marta ichga qabul qilinganda C_max va AUC 10 mg dan 120 mg gacha bo'lgan diapazonda dozada to'g'ri chiziqli ravishda oshadi va 120 mg dan 300 mg gacha bo'lgan diapazonda dozalarda AUC ning bir martagacha oshishi kuzatiladi. dozaga mutanosib bo'lganidan kattaroq darajada.

Muvozanat holatida taxminiy taqsimlanish xajmi V_d 29 l dan 75 l gacha 10-300 mg febuksostatni ichga qilgandan keyin o'zgaradi. Plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi (asosan albumin bilan) 99.2% ga etadi va 80 mg dan 120 mg gacha bo'lgan dozani oshirganda o'zgarmaydi. Faol metabolitlar uchun plazma oqsillari bilan bog'lanishi darajasi 82% dan 91% gacha o'zgaradi.

Febuksostat UDF-gt ishtirokida kon'yugasiya va R450 tsitoxrom tizimining fermentlari ishtirokida oksidlanish orqali metabolizmga uchraydi. 4 farmakologik faol gidroksil metabolitlari aniqlandi, ulardan 3 odam qon plazmasida topilgan. Odam jigar mikrosomalarida in vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, oksidlangan metabolitlar asosan CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 yoki CYP2C9 izofermentlari ta'siri ostida hosil bo'ladi, glyukuronid febuksostat esa asosan UGT 1A1, UGT 1A8 va UGT 1A9 izofermentlari ta'siri ostida hosil bo'ladi.

Febuksostat va uning metabolitlari ichak va buyraklar orqali chiqariladi.

80 mg dozada ¹⁴S radioizotop bilan belgilangan febuksostatni og'iz orqali yuborishdan so'ng, taxminan 49% buyraklar tomonidan chiqariladi: o'zgarmagan holda - taxminan 3%, asilglukuronid shaklida - 30%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari shaklida. - 13%, boshqa metabolitlar shaklida - 3%. Febuksostatning taxminan 45% ichak orqali chiqariladi: o'zgarmagan modda - 12%, asilglukuronid - 1%, oksidlangan metabolitlar va ularning kon'yugatlari - 25%, boshqa metabolitlar - 7%.

T_1/2 5-8 soatni tashkil qiladi.

Preparatni qo'llash faqat podagraning o'tkir huruji bartaraf etilgandan keyin boshlanishi kerak. Preparatni qo'llash uratlarning to'qima zaxiralaridan chiqishi va keyinchalik qon zardobidagi siydik kislotasi kontsentrasiyasini ortishi tufayli podagraning o'tkir hurujini rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin. Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar bo'lmaganda podagra hurujlarining oldini olish uchun NYAQV yoki kolxisinni kamida 6 oy davomida bir vaqtda qo'llash tavsiya etiladi.

Preparatni qo'llash fonida hurujning rivojlanishi bilan preparatni qabul qilish davom ettirilishi va bir vaqtning o'zida o'tkir podagra huruji uchun tegishli davolarni amalga oshirish kerak. Preparatni uzoq muddat qo'llanilganda rivojlanish tez-tezligi va podagra hurujini og'irligi yuzaga kelishi va zo'riqishi kamayadi.

Ksantinlar cho'kishi

Kam hollarda, uratlar hosil bo'lishi tezlashgan pasientlarda (masalan, xavfli o'smalarning fonida yoki Lesha-Nihen sindromida) siydikda ksantinlarning mutlaq kontsentrasiyasining ahamiyatli darajada oshishi mumkin, bu ularning siydik yo'llarida cho'kishi bilan birga bo'lishi mumkin.

FLORENCE tadqiqotida febuksostatni o'sma parchalanish sindromi bo'lgan pasientlarda qo'llash bilan bu hodisa kuzatilmadi. Cheklangan ma'lumotlar tufayli Lesha-Nixena sindromi bo'lgan pasientlarda preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi.

Merkaptopurin/azatioprin

Merkaptopurin, azatioprin bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. Agar bir vaqtning o'zida foydalanish zarur bo'lsa, qon yaratish tizimiga toksik ta'sirni kamaytirish uchun merkaptopurin/azatioprinning dozasini kamaytirish va ehtiyotkorlik bilan tibbiy kuzatuv tavsiya etiladi.

Teofillin

Bir vaqtning o'zida 80 mg sutkada 1 marta va teofillinni bir martalik dozasida 400 mg sog'lom ko'ngillilarda febuksostatni qo'llash bilan farmakokinetik ko'rsatkichlarda hech qanday o'zgarishlar kuzatilmadi. Shunday qilib, 80 mg va teofillin dozasida febuksostatni bir vaqtning o'zida qo'llash qon plazmasida teofillin kontsentrasiyasini oshirish xavfini keltirib chiqarmaydi. 120 mg va teofillin dozasida febuksostatni bir vaqtning o'zida qo'llashni o'rganish o'tkazilmagan.

A'zolar transplantasiyasini o'tkazilgan pasientlar

A'zolar transplantasiyasi o'tkazilgan pasientlarda preparatni qo'llash bo'yicha tajriba yo'qligi tufayli tavsiya etilmaydi.

Allergik reaktsiyalar va yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari

Marketingdan keyingi qo'llanish davrida Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, anafilaktik reaktsiyalar va shok kabi og'ir allergik reaktsiyalar (o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari) yuzaga kelishi haqida ayrim ma'lumotlar bo'lgan.

Ko'pgina hollarda, bu reaktsiyalar preparatni qo'llashning birinchi oyida rivojlangan. Ba'zi pasientlarda buyrak etishmovchiligi va/yoki allopurinolni qo'llash fonida o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari bo'lgan.

Aloxida hollarda og'ir o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari, shu jumladan, eozinofiliya va tizimli simptomlar (DRESS) bilan dori reaktsiyasi sindromi isitma, qon ko'rsatkichlarida o'zgarishlar, jigar yoki buyrak funktsiyasini buzilishi bilan birga o'tdi.

Pasientlar allergik reaktsiyalar (yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari) bo'lishi mumkin bo'lgan belgilar va simptomlar haqida ma'lumot berilishi kerak va allergik reaktsiyalar/yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining simptomlari rivojlanishi uchun ehtiyotkorlik bilan kuzatilishi kerak.

Og'ir allergik reaktsiyalar/o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari, jumladan, Stivens-Djonson sindromi yuzaga kelganda, preparatni darhol to'xtatish kerak (avvalroq bekor qilish yaxshi natijalar bilan bog'liq). Preparatni qayta qo'llash tavsiya etilmaydi.

Yurak qon-tomir kasalliklari

Yurak ishemik kasalligi yoki dimlangan yurak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi.

Allopurinol guruhi bilan solishtirganda febuksostat umumiy guruhda arex va FACT tadqiqotlar (CONFIRMS tadqiqotidan farqli) antitrombositar davolash (GSAAT) qo'shma tahlil guruhi tomonidan ishlab chiqilgan tizimiga muvofiq belgilangan yurak qon-tomir tizimi tomonidan kasalliklar sonini oshirish va yurak qon-tomir sabablari o'lim, o'limga olib kelmaydigan miokard infarkti, o'lim bilan yakunlanmaydigan insult, shu jumladan, o'limga olib kelmaydigan) – 100 pasientdan yiliga 0,3 holatga nisbatan 1,3. Klinik sinovlarning 3-fazasi (APEX, FACT va CONFIRMS) birlashtirilgan ma'lumotlariga asoslanib, yurak qon-tomir kasalliklarining tez-tezligi 100 pasient yiliga 0,6 ga nisbatan 0,7 ni tashkil etdi.

Uzoq muddatli keng qo'lamli tadqiqotlarda GSAAT yurak qon-tomir kasalliklarining uchrash tezligi febuksostat va allopurinol uchun mos ravishda 100 pasientga 1,2 va 0,6 holatlarni tashkil etdi. Farqlar statistik jihatdan ishonchli emas edi, bu buzulishlar va febuksostatni qabul qilish o'rtasidagi sabab-ta'sir munosabatlari aniqlanmagan. Pasientlarda ushbu hodisalarning rivojlanishi uchun xavf omillari sifatida quyidagi holatlar anamnezi aniqlandi: ateroskleroz va / yoki miokard infarkti yoki dimlangan yurak etishmovchiligi.

O'sma parchalanish sindromi rivojlanishi xavfi bo'lgan pasientlarda giperurikemiyaning oldini olish va davolash

O'sma parchalanish sindromini rivojlanish xavfi o'rtacha va og'ir bo'lgan gemoblastozlar uchun tsitostatik terapiya olgan pasientlarda, agar ko'rsatilsa, preparatni qo'llash kardiolog nazorati ostida o'tkazilishi kerak.

Jigar kasalliklari

Febuksostatni qo'llashda III - bosqichning klinik tadkikotlarining birlashtirilgan ma'lumotlariga ko'ra, pasientlarning 5% da engil jigar funktsiyasi buzilgan.

Preparatni buyurishdan oldin jigar funktsiyasini baholash va ko'rsatmalar mavjud bo'lganda - shuningdek, foydalanish vaqtida ham tavsiya etiladi.

Qalqonsimon bez kasalliklari

Pasientlarni 5,5 % febuksostatni uzoq muddatli qo'llash bilan uzoq muddatli ochiq tadqiqotlarda qalqonsimon bezni ogohlantiruvchi gormon kontsentrasiyasining oshishi (> 5,5 mkxb / ml) qayd etilgan, shuning uchun qalqonsimon bez funktsiyasi buzilgan pasientlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Preparatni qabul qilganda uyquchanlik, bosh aylanishi, paresteziya va ko'rishni xiralashishi mumkin, buning natijasida reaktsiya va diqqatni jamlash qobiliyatining pasayishi mumkin, shuning uchun preparatni qo'llashda transport vositalarini boshqarishda va boshqa potentsial harakatlar bilan shug'ullanishda ehtiyot bo'lish kerak.

Homiladorlik va laktasiya (emizish) davrida qo'llash mumkin emas..

faol modda: 80 mg yoki 120 mg febuksostat.

yordamchi moddalar: laktoza monogidrati, mikrokristall tsellyuloza, natriy kroskarmelozasi, gidroksipropilselyuloza, kolloid kremniy dioksidi, magniy stearati, Opadry Yellow qobig'i.

Podagra

Tavsiya etilgan boshlang'ich doza - sutkada bir marta 80 mg tashkil qiladi.

2-4 hafta o'tgach, qon zardobida siydik kislotasi kontsentrasiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi; agar indikator 6 mg / dl (357 mkmol / l) dan oshsa, preparatning dozasi sutkada 1 marta 120 mg ga oshirish mumkin.

Preparatni qo'llash fonida qon zardobida siydik kislotasi kontsentrasiyasining pasayishi juda tez sodir bo'ladi va shuning uchun siydik kislotasi kontsentrasiyasini nazorat qilish preparat qabul qilishni boshlanganidan 2 hafta o'tgach amalga oshirilishi mumkin. Davolashning maqsadi qon zardobidagi siydik kislotasi darajasini 6 mg/dl (357 mkmol/l) dan past darajada ushlab turishdir.

Podagraning o'tkir hurujlari rivojlanishini oldini olish kamida 6 oy davomida tavsiya etiladi.

O'smaning parchalanish sindromi

Tavsiya etilgan dozasi ovqatlanishdan qat'i nazar, sutkada 1 marta 120 mg Febuksurik ni tashkil qiladi. Preparatni tsitostatik terapiya boshlanishidan 2 kun oldin boshlash kerak. Preparatning davomiyligi kamida 7 kunni tashkil qilishi kerak. Kimyoterapiya kursining davomiyligiga qarab, preparatning davomiyligi 9 kungacha oshirilishi mumkin.

Keksa bemorlarda preparatni dozalash talab qilinmaydi.

Engil jigar uetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha A sinfi: 5-6 ball) Febuksurikni tavsiya etilgan dozasi sutkada 1 marta 80 mg ni tashkil qiladi. O'rtacha jigar etishmovchiligida febuksostatni qo'llash tajribasi cheklangan.

Engil va o'rta darajadagi buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi. Og'ir darajadagi buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda (kk minutiga <30 ml) febuksostatning samaradorligi va xavfsizligi etarli darajada o'rganilmagan.

Qon yaratish tizimi tomonidan: tez-tez emas - trombotsitlar, leykositlar, limfositlar sonini kamayishi, gemoglobin kontsentrasiyasini pasayishi, gematokritni pasayishi; kam hollarda - pantsitopeniya, trombositopeniya, eritrositlar sonini kamayishi.

Immun tizimi tomonidan: o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez-bosh og'rig'i; tez-tez emas -bosh aylanishi, paresteziya, gemiparez, uyquchanlik, ta'm sezgilarining o'zgarishi, gipesteziya, giposmiya (hid bilish qobiliyatini zaiflashishi).

Endokrin tizimi tomonidan: tez-tez emas-qon plazmasida TTG kontsentrasiyasini oshishi.

Moddalar almashuvi tomonidan: tez-tez-podagra hurujlari; tez-tez emas qandli-diabet, giperlipidemiya, ishtahani pasayishi, tana vaznini oshishi, qon plazmasida mochevina kontsentrasiyasini oshishi, qon plazmasida trigliseridlar kontsentrasiyasini oshishi, qon plazmasida xolesterin kontsentrasiyasini oshishi, qon plazmasida kaliy miqdorini oshishi; kam hollarda-qon plazmasida glyukoza kontsentrasiyasini oshishi, tana vaznini pasayishi, ishtahani oshirish, anoreksiya.

Ruhiyat tomonidan: tez-tez emas-libido pasayishi, uyqusizlik; kam hollarda-asabiylik.

Ko'rish a'zosi tomonidan: kam hollarda - ko'rishni xiralashishi.

Eshitish a'zosi va labirinit tomonidan buzilishlar: kam hollarda-quloqlarda shovqin.

Yurak qon-tomir tizimi tomonidan: tez-tez emas - bo'lmachalar fibrillyasiyasi, yurak urishini xis qilish, EKG da o'zgarishi, Gis tutamini chap oyoqchasi blokadasi, sinus taxikardiyasi, arterial qon bosimini oshishi, yuzga qon quyilishi, issiqlik hissi, gemorragiyalar.

Nafas tizimi tomonidan: tez-tez emas -dispnoe, bronxit, yuqori nafas yo'llarining infektsiyalari, yo'tal.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez -diareya( ko'pincha kolxisinni bir vaqtning o'zida qo'llanilishi), ko'ngil aynishi; tez-tez emas-qorindagi og'riq, qorinni dam bo'lishi, gastroezofageal reflyuks kasalligi, qusish, og'iz bo'shlig'ini quruqligi, dispeptik ko'rinishlar, qabziyat, diareya, qorinda noqulaylik xissi, qon plazmasida amilaza faolligini oshishi; kam hollarda-pankreatit, yarali stomatit.

Jigar va safro chiqarish yo'llari tomonidan: tez-tez -jigar funktsiyasini buzilishi (ko'pincha kolxisinni birga qo'llash bilan); tez-tez emas - xolelitiaz, qon plazmasida ishqoriy fosfotaza faolligini, LDG oshishi; kam hollarda-gepatit, sariqlik, jigar shikastlanishi.

Teri qoplamlari va teri osti to'qimalaridan: tez-tez-toshma (quyida keltirilgan turli xil toshmalar, shu jumladan tez-tezligi past bo'lgan); tez-tez emas dermatit, eshakemi, teri qichishish, teri rangini o'zgarishi, teri jaroxatlari, petexiyalar, makulyar toshma, makulo papulyoz toshma, papulyoz toshma; kam hollarda-tarqalgan toshmani og'ir shakllari, eritema, eksfoliativ toshma, follikulyar toshma, vezikulyar toshma, pustulyar toshma, qichimali toshma, eritematoz toshma, qizamiqsimon toshma, alopesiya, gipergidroz.

Allergik reaktsiyalar: kam hollarda-angionevrotik shish, og'ir allergik reaktsiyalar, shu jumladan Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, anafilaktik reaktsiyalar va shok, eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan dori reaktsiyalari.

Suyak-mushak tizimi tomonidan: tez-tez emas - artralgiya, artrit, miyalgiya, mushak-skelet tizimining og'rig'i, mushaklarning kuchsizligi, mushaklarning spazmi, mushaklarni toliqishi, bursit; kam hollarda - rabdomioliz, qon plazmasida KFK kontsentrasiyasini oshishi, bo'g'imlarni tangligi, mushaklarni tangligi.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: tez-tez emas buyrak etishmovchiligi, nefrolitiaz, gematuriya, pollakiuriya, proteinuriya, qon plazmasida kreatin va kreatinin miqdorini oshishi; kam hollarda-tubulointerssitial nefrit, siyishga imperativ qistovlar.

Jinsiy tizim tomonidan: tez-tez emas - erektil disfunktsiya.

Umumiy reaktsiyalar: tez-tez-shishlar; tez-tez emas - yuqori toliqish, ko'krak qafasida og'riq, ko'krak qafasi sohasida noqulaylik hissi; kam hollarda-chanqoqlik. Gemoblastoz borasida febuksostat bilan davolanayotgan pasientlarda klinik tadkikotlar, 6.4% hollarda engil yoki o'rta darajadagi noxush ko'rinishlar rivojlanishi bilan o'sma parchalanish sindromi kuzatilgan.

Febuksostatning tsitotoksik kimyoterapiya uchun bir vaqtda qo'llaniladigan dorilar bilan potentsial o'zaro ta'sirini inkor etib bo'lmaydi.

In vitro ma'lumotlariga ko'ra, febuksostat CYP2C8 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Febuksostat va izoferment substratlarini (yoki CYP2C8 izofermentlarning boshqa substratlarini) bir vaqtda qo'llash bilan dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Febuksostatni naproksen yoki boshqa NPVS/sog-2 ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash nojo'ya ko'rinishlar tez-tezligining klinik jihatdan ahamiyatli o'sishi bilan bog'liq emas. Febuksostat va naproksenni birgalikda qo'llashda dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Febuksostatni kuchli glyukuronizasiya induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash bilan uning metabolizmini oshirish va samaradorligini pasaytirish mumkin. Glyukuronizasiya induktori bekor qilinganda, febuksostatning C_max ning oshishi mumkin.

Desipramin/ CYP2D6 izofermenti substratlari.

In vitro ma'lumotlariga ko'ra, febukostat CYP2D6 izofermentining zaif ingibitori hisoblanadi. Febuksostat va CYP2D6 izoferment substratlarini bir vaqtda qo'llash bilan dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi

Magniy gidroksidi yoki alyuminiy gidroksidini saqlaydigan antasidlar bilan bir vaqtda qo'llanilganda, febuksostatning so'rilishi (taxminan 1 soat) va S_max  ning kamayishi 32%, ammo febuksostatning AUC sezilarli darajada o'zgarmaydi. Shunday qilib, febuksostatni antasidlar bilan bir vaqtda qo'llash mumkin.

Ksantinoksidaza fermenti purin metabolizmining ikki bosqichini katalizlaydi: gipoksantinning ksantinga oksidlanishi va keyin ksantinni siydik kislotasiga oksidlashi.

Febuksostat ksantin oksidazaning (oksidlangan va tiklangan shakllari) selektiv ingibasiya qilishi natijasida qon zardobida siydik kislotasi kontsentrasiyasining pasayishi kuzatiladi. In vitro ingibitsiya konstantasi 1 nm dan kam.

Terapevtik kontsentrasiyalarda febuksostat purin yoki pirimidin metabolizmida ishtirok etadigan boshqa fermentlarni, masalan, guanindezaminaza, gipoksantinguaninfosforiboziltransferaza, orotat-fosforiboziltransferaza, orotidin-monofosfatdekarboksilaza yoki purin-nukleozidfosforilazani ingibitsiya qilmaydi.

Febuksostatni qo'llash siydik kislotasi kontsentrasiyasining yanada samarali pasayishiga va allopurinol bilan solishtirganda qon zardobida uning darajasini saqlab qolishga olib keladi.

Sog'lom ko'ngillilarga nisbatan qon zardobi siydik kislotasi kontsentrasiyasining pasayishi darajasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar qayd etilmagan (normal buyrak funktsiyasi bo'lgan bemorlarda siydik kislotasi kontsentrasiyasining pasayishi 58%, buyrak etishmovchiligi og'ir bo'lgan guruhda – 55%).

O'simta parchalanish sindromining oldini olish va davolash uchun febuksostatni qo'llashda allopurinol bilan solishtirganda qon zardobida siydik kislotasi kontsentrasiyasining yanada jadal va tez pasayishi kuzatildi.

120 mg: kapsula shaklidagi, och-sariq rangli och sariq tusli, qobiq bilan qoplangan, bir tomonida "N33" yozuvi va boshqa tomonida silliq yuzali tabletkalar.

Davolash: preparatning dozasini oshirib yuborilishi simptomatik va samarani bir maromda tutib turvchi terapiya ko'rsatilgan.