KSTANDI

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

KSTANDI

XTANDI

Preparatning savdo nomi: Kstandi

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): enzalutamid

Dori shakli: kapsulalar

Tarkibi:

Bir kapsula quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 40 mg enzalutamid;

yordamchi moddalar: 905,81 mg kaprilokapril makrogol gliserid, 0,095 mg butilgid-roksianizol, 0,095 mg butilgidroksitoluol, 444,3 mg yumshoq gelli qobiq (260,6 mg jelatin, 90,3 mg sorbitol va sorbitan eritmasi, 90,3 mg gliserin, 3,1 mg titan dioksidi).

Ta‘rifi: oq yoki deyarli oq rangli, bir tomonida qora rangli «ENZ» markirovkasi bo‘lgan uzunchoq kapsulalar.

Farmakoterapevtik guruhi: antiandrogenlar

ATX kodi: L02BB04.

Farmakologik xususiyatlari

Ta‘sir mexanizmi

Prostata bezining xavfli o‘smasini rivojlanishi androgenlar mavjudligiga bog‘liq bo‘lib, o‘sma hujayralaridagi androgen reseptorlarning faolligini susaytirishiga ta‘sir etadi. Qon plazmasida androgenlar darajasini pastligiga yoki ularning miqdorini hatto aniqlab bo‘lmasligiga qaramay, o‘sma hujayralaridagi androgen reseptorlarning faolligi kasallikning rivojlanib borishiga yordam beradi. Androgen reseptorlar yordamida o‘sma xujayralarining o‘sishini rag‘batlantirilishi ularni hujayra yadrosiga translokasiyasini DNK bilan bog‘lanishini talab qiladi. Enzalutamid androgen reseptorlarining  kuchli ingibitori bo‘lib, androgen reseptorlarning signal yo‘lining bir necha bosqichlarini bloklaydi. Enzalutamid androgenlarni androgen reseptorlar bilan bog‘lanishini raqobatli susaytiradi, faollangan reseptorlarni yadroli translokasiyasini susaytiradi va hatto androgenlarga rezistent o‘sma hujayralarida ham androgen reseptorlarning oshiqcha ekspressiyasi sharoitlarida faollangan androgen reseptorlarni DNK bilan bog‘lanishini susaytiradi. Enzalutamid bilan davolash prostata bezining o‘sma hujayralarini o‘sishini susaytiradi va hujayralarning nobud bo‘lishini va o‘smaning regressiyasini kuchaytirishi mumkin. Klinika oldi tadqiqotlarda androgen reseptorlar agonistining enzalutamidga nisbatan faolligi aniqlanmagan.

Farmakodinamikasi

Klinik tadqiqotlarning III fazasi davomida pasientlarda dosetaksel bilan samarasiz ximioterapiyadan keyin, enzalutamidni qabul qilgan 54% pasientlarda, plasebo qabul qilgan 1,5% pasientlarga nisbatan, PSA darajasini dastlabki darajaga nisbatan kamida 50% pasayishi kuzatilgan.

Klinik samaradorligi va xavfsizligi

Enzalutamidning samaradorligi prostata bezining avj oluvchi metastatik raki bo‘lgan, kasallikni avj olishi antiandrogen terapiya [lyuteinlovchi gormoni rilizing gormoni (LGRG) ning analogi ishlatilganda yoki bilateral orxiektomiyadan keyin] fonida kuzatilgan pasientlar ishtirokida o‘tkazilgan ikkita randomizasiya qilingan, plasebo-nazoratli, ko‘p markazli klinik tadqiqotlarda [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] aniqlangan. PREVAIL tadqiqotida ximioterapiyani qo‘llash o‘tkazilgan davolashni qabul qilmagan pasientlar ishtirok etishgan; ayni paytda AFFIRM tadqiqotida, shungacha dosetakselni qo‘llash bilan davolangan pasientlar ishtirok etishgan. Barcha pasientlar LGRG analoglarini qabul qilishni davom ettirishgan yoki bilateral orxiektomiya operasiyasini o‘tkazishgan. Faol davolash guruhida Kstandi har 160 mg kundalik dozada peroral qo‘llanilgan. Ikkala klinik tadqiqotlarda nazorat guruhida pasientlar plasebo qabul qilishgan va ular prednizonni qabul qila olishgan, lekin qabul qilishlari shart bo‘lmagan (prednizon yoki uning ekvivalentining maksimal kundalik dozasi 10 mg ni tashkil qilgan).

Faqat PSA ning darajasini o‘zgarishi har doim ham klinik samaradorlikni belgilamaydi. Shunday qilib, ikkala tadqiqotda ham, pasientlar, ularda har bir tadqiqot uchun quyida belgilangandek tadqiqotdan chiqarilish mezonlariga muvofiq bo‘lgan belgilar paydo bo‘lguniga qadar buyurilgan davolashni qabul qilishni davom ettirishlari tavsiya qilingan.

MDV3100-03 (PREVAIL) tadqiqoti (ximioterapiya qabul qilmagan pasientlar)

Simptomlari bo‘lmagan yoki o‘rtacha namoyon bo‘lgan simptomlari bo‘lgan 1717 nafar pasient enzalutamidni 160 mg dozada kuniga 1 marta (N=872) qabul qilgan guruhga yoxud plaseboni kuniga 1 marta (N=845) 1:1 nisbatda randomizasiya qilinganlan. Visseral metastazlari bo‘lgan, anamnezida o‘rtacha va og‘ir yurak yetishmovchiligi (NYHA bo‘yicha 1 yoki 2 sinf) bor bo‘lgan pasientlar va tirishish bo‘sag‘asini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlarni qabul qilayotgan pasientlar ham tadqiqotga kiritilganlar. Anamnezida tirishishlari bo‘lgan yoki tirishishlarni yuz berishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan holatlari bo‘lgan pasientlar xamda prostata bezi raki bilan bog‘liq o‘rtacha yoki yaqqol og‘riqlari bo‘lgan pasientlar tadqiqotdan chetlashtirilganlar. Tadqiqotdagi davolash kasallikni avj olishigacha (radiografik progressiya, suyak tomonidan asoratlar yoki klinik progressiyagacha) va boshlangunicha yoxud sitotoksik ximioterapiyagacha yoxud boshqa tekshiriluvchi preparat bilan davolashgacha yoxud o‘zlashtirib bo‘lmaydigan toksiklik rivojlangunicha davom etgan.

Pasientlarning ma‘lumotlari va kasallikning dastlabki xarakteristikalari davolash guruhlari orasida muvozanatga keltirilgan. Pasientlarning o‘rtacha yoshi 71 yoshni (oradagi farq 42-93 yosh) tashkil etdi, irqiy mansublik quyidagi taqsimlanishni tashkil etdi: 77% Yevropaliklar, 10% Osiyoliklar, 2% Afroamerikaliklar va 11% boshqa yoki noma‘lum irqlar bo‘ldi. Oltmish sakkiz foiz (68%) pasient ECOG hayot faoliyatini baholash shkalasi bo‘yicha 0 ballga va 32% pasient esa – ECOG  bo‘yicha 1 ballga ega bo‘lishgan. Og‘riqni qisqa so‘rovnoma (qisqartirilgan shakli) bo‘yicha baholashda og‘riqni dastlabki baholash ballari 67% pasientda 0-1 ballni (simptomlar bo‘lmagan) va 32% pasientda 2-3 ballni (o‘rtacha simptomlar) tashkil etgan (o‘tgan 24 soat ichida og‘riqni 0 dan 10 gacha bo‘lgan yomon varianti). Taxminan 45% pasientda tadqiqotning boshida yumshoq to‘qimalarning kasalligi va 12% pasientda visseral (o‘pka va/yoki jigarda) metastazlar aniqlangan.

Tarkibiy birlamchi nuqtalar bo‘lib, umumiy yashab qolish ko‘rsatkichi va radiografik progressiyasiz yashab qolish (RPYAQ) ko‘rsatkichi hisoblangan. Birlamchi nuqtalarga qo‘shimcha ravishda samaradorlik sitotoksik ximioterapiyani boshlanishigacha bo‘lgan vaqtga, yumshoq to‘qimalar tomonidan davolashga bo‘lgan eng yaxshi javobga, suyak tomonidan birinchi asoratgacha bo‘lgan vaqtga, PSA-javobga (dastlabki darajasidan ≥50% pasayishi), PSA-progressiyagacha bo‘lgan vaqtga va FACT-P shkalasi bo‘yicha umumiy ballni yomonlashishigacha bo‘lgan vaqtga qarab baholangan.

Radiografik progressiya PCWG2 mezonlarini (suyakdagi shikastlanishlar uchun) va/yoki RECIST v1.1 mezonlarini (yumshoq to‘qimalar shikastlanganda) qo‘llash yo‘li bilan ketma-ket nur bilan tekshirish orqali baholangan. RPYAQ ko‘rsatkichini baholashda radiografik progressiyani markazlashtirilgan baholash usuli ishlatilgan.

Umumiy yashab qolish ko‘rsatkichini oldindan rejalashtirilgan oraliq tahlili o‘tkazilganda, enzalutamid bilan davolash plaseboga nisbatan, o‘lim xavfini 29,4% ga pasaytirish bilan birga umumiy yashab qolish ko‘rsatkichini statistik ishonchli oshishiga olib kelishini ko‘rsatdi [xavflar nisbati (XN) =0,706 (95% II: 0,596; 0,837), r<0,0001]. Yashab qolish ko‘rsatkichini yangilangan tahlili 784 ta o‘lim holatidan keyin o‘tkazilgan. Yashab qolish ko‘rsatkichini yangilangan tahlil natijalari [(umumiy yashab qolish ko‘rsatkichining medianasi muvofiq ravishda 35,3 va 31,3 oyni tashkil etdi), xavflar nisbati (95% II) 0,77 (0,67, 0,88), r<0,0002)] oraliq tahlil natijalarini tasdiqladi [umumiy yashab qolish ko‘rsatkichining medianasi muvofiq ravishda 32,4 va 30,2 oyni tashkil etdi), xavflar nisbati (95% II) 0,71 (0,60, 0,84), r<0,00041)]. Yangilangan tahlilda enzalutamid qabul qilgan 52% pasient va plasebo qabul qilgan 81% pasient yashab qolish ko‘rsatkichini oshishi isbotlangan prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent rakini (PBKRR) davolashning keyingi variantlarini qabul qilishgan.

Radiografik progressiyasiz yashab qolish (RPYAQ) ko‘rsatkichini rejalashtirilgan tahlili o‘tkazilganda, enzalutamid guruhida radiografik progressiya yoki o‘lim xavfini 81,4% ga pasayishi bilan birga davolash guruhlari orasida statistik ishonchli yaxshilanish namoyish etilgan [xavflar nisbati (XN) =0,186 (95% II: 0,149; 0,231), r<0,0001]. Progressiya enzalutamid guruhidagi bir yuz o‘n sakkiz nafar (14%) pasientda va plasebo guruhidagi 321 nafar (40%) pasientda aniqlangan. RPYAQ medianasiga enzalutamid guruhida erishilmadi (95% II: 13,8, erishilmagan) va plasebo guruhida 3,9 oyni (95% II: 3,7, 5,4) tashkil etgan. RPYAQ ko‘rsatkichini bir xil yaxshilanishi barcha oldindan aniqlangan pasientlar (pasient yoshi, ECOG dastlabki holati, PSA va LDG ning dastlabki holati, tashhis qo‘yish vaqtida Glison bali, skrining o‘tkazilganda aniqlangan visseral kasallik) kichik guruhlarida kuzatilgan. Kuzatuv vaqtida tadqiqotchi tomonidan radiografik progressiyani baholashga asoslangan RPYAQ ko‘rsatkichini rejalashtirilgan tahlili o‘tkazilganda, enzalutamid guruhida radiografik progressiya yoki o‘lim xavfini 69,3% ga pasayishi bilan birga davolash guruhlari orasida statistik ishonchli yaxshilanish namoyish etilgan [XN =0,307 (95% II: 0,267; 0,353), r<0,0001]. RPYAQ medianasi enzalutamid guruhida 19,7 oyni va plasebo guruhida 5,4 oyni tashkil etdi.

Samaradorlikning tarkibiy birlamchi ko‘rsatkichlariga qo‘shimcha ravishda quyidagi prospektiv ayrim yakuniy nuqtalarga nisbatan statistik ishonchli yaxshilanishi namoyish etilgan.

Sitotoksik ximioterapiyani boshlanishigacha bo‘lgan vaqt medianasi enzalutamid guruhida 28,0 oyni va plasebo guruhida 10,8 oyni tashkil etdi (XN =0,350 (95% II: [0,303; 0,403], r<0,0001).

Dastlab kasallik aniqlangan va yumshoq to‘qimalar tomonidan ob‘ektiv javobga ega bo‘lgan enzalutamid guruhidagi pasientlar foizi plasebo guruhidagi 5,0% (95% II: 3,0, 7,7) ga nisbatan, 58,8% (95% II: 53,8, 63,7) ni tashkil etdi. Enzalutamid va plasebo guruhlari o‘rtasida yumshoq to‘qimalar tomonidan ob‘ektiv javobdagi mutloq farq 53,9% (95% II: 48,5%, 59,1%, r<0,0001) ni tashkil etdi. To‘liq javob plasebo guruhidagi 1,0% pasientga nisbatan, enzalutamid guruhidagi 19,7% pasientda aniqlangan bo‘lib, qisman javob esa, plasebo guruhidagi 3,9% pasientga nisbatan, enzalutamid guruhidagi 39,1% pasientda aniqlangan.

Enzalutamid suyak tomonidan birinchi asorat xavfini ishonchli ravishda 28% ga pasaytirgan [XN =0,718 (95% II: 0,610; 0,844), r<0,0001]. Suyak asorati nur bilan bilan davolash yoki prostata bezi raki tufayli suyak to‘qimalaridagi jarrohlik, patologik suyak sinishi, orqa miyani ezilishi yoki suyaklardagi og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishi sifatida ifodalangan. Tahlil 587 ta suyak asoratini o‘z ichiga olgan bo‘lib, ulardan 389 ta holat (66,3%) nur bilan davolashni, 79 ta holat (13,5%) – orqa miyani ezilishini, 70 ta holat (11,9%) – patologik suyak sinishini, 45 ta holat (7,6%) – suyaklardagi og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishini va 22 ta holat (3,7%) – suyak to‘qimalaridagi jarrohlikni tashkil etgan.

Enzalutamid qabul qilgan pasientlarda, plasebo qabul qilgan pasientlarga nisbatan ishonchli ancha yuqori PSA-javob (dastlabki darajasidan ≥50% ga pasayishi sifatida belgilangan) aniqlangan, 3,5% ga qarshi 78,0%  (farq = 74,5%, r<0,0001).

PCWG2 mezonlari bo‘yicha PSA-progressiyasigacha bo‘lgan vaqt medianasi enzalutamid guruhidagi pasientlar uchun 11,2 oyni va plasebo guruhidagi pasientlar uchun 2,8 oyni tashkil etdi [XN =0,169 (95% II: 0,147; 0,195), r<0,0001].

Enzalutamid bilan davolash FACT-P shkalasi bo‘yicha plaseboga nisbatan ahvolni yomonlashish xavfini 37,5% ga pasaytirdi (r<0,0001). FACT-P shkalasi bo‘yicha ahvolni yomonlashishigacha bo‘lgan vaqt medianasi enzalutamid guruhida 11,3 oyni va plasebo guruhida esa, 5,6 oyni tashkil etdi.

CRPC2 (AFFIRM) tadqiqoti (ximioterapiya qabul qilgan pasientlar)

Prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent raki (PBKRR) bo‘lgan, dosetaksel qabul qilgan va LGRG analogini qo‘llagan yoki orxiektomiya o‘tkazgan pasientlarda enzalutamidning samaradorligi va xavfsizligi randomizasiya qilingan, plasebo-nazoratli ko‘p markazli klinik tadqiqotning III fazasida baholangan. 1199 nafar pasient 2:1 nisbatda enzalutamidni 160 mg dozada kuniga 1 marta qabul qilgan guruhga (N=800) yoxud plaseboni kuniga 1 marta qabul qilgan guruhga (N=399) randomizasiya qilingan. Pasientlar prednizonni qabul qilishlari mumkin bo‘lgan, lekin shart bo‘lmagan (prednizon yoki uning ekvivalentining maksimal kundalik dozasi 10 mg ni tashkil etadi). Har bir guruhga randomizasiya qilingan pasientlar davolashni kasallikni progressiyasigacha (radiografik progressiyani borligi yoki suyakda asoratni paydo bo‘lishi) va yangi tizimli o‘smaga qarshi davolash boshlangunicha, yoxud o‘zlashtirib bo‘lmaydigan toksiklik rivojlanguniga qadar, yoxud tadqiqotdan chiqarib yuborilguniga qadar davom ettirganlar.

Pasientlarning keyingi ma‘lumotlari va kasallikning dastlabki xarakteristikalari davolash guruhlari orasida muvozanatga keltirilgan. O‘rtacha yosh 69 yoshni tashkil etdi (farq 41-92 yosh bo‘ldi) va irq bo‘yicha taqsimlanish: 93% Yevropaliklar, 4% Afroamerikaliklar, 1% Osiyoliklar va 2% boshqa irqqa mansub pasientlarni tashkil etdi. 91,5% pasientlar hayot faoliyatini baholash yuzasidan ECOG shkalasi bo‘yicha 0-1 ballga ega bo‘lganlar, 8,5% pasientda esa ECOG bo‘yicha 2 ball bo‘lgan. 28% pasientda og‘riqni baholash bo‘yicha Qisqa so‘rovnoma (qisqartirilgan shakli) bo‘yicha ball ≥4 bo‘lgan (randomizasiyadan oldin 7 kun davomida aniqlangan, o‘tgan 24 soat davomida pasientlar tomonidan aniqlangan og‘riqning o‘rtacha eng yomon varianti). Ko‘pchilik (91%) pasientlarda suyakda metastazlar bo‘lgan, 23% da esa – o‘pka va/yoki jigarning visseral shikastlanishlari bo‘lgan. Pasientlarni tadqiqotga kiritishda, 41% pasientda faqat PSA darajasi bo‘yicha progressiya bo‘lgan bo‘lsa, ayni paytda 59% pasientda rentgenografik ko‘rsatkichlar bo‘yicha progressiya kuzatilgan. Ellik bir foiz (51%) pasient tadqiqotga kiritilgan vaqtda bisfosfonatlar qabul qilishgan.

AFFIRM tadqiqotidan tirishishlarni yuz berishiga zamin yaratuvchi tibbiy holatlari bo‘lgan pasientlar va tirishish bo‘sag‘asini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlarni qabul qilgan pasientlar, shuningdek nazorat qilib bo‘lmaydigan gipertenziya, yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti yoki nostabil stenokardiya, yurak yetishmovchiligi (NYHA bo‘yicha III yoki IV sinf qon otilib chiqish fraksiyasi ≥45% bo‘lmagan), klinik yaqqol yurak qorinchalari aritmiyasi yoki AV-blokada (doimiy ritm haydovchisi bo‘lmagan holatda) kabi klinik og‘ir yurak-qon tomir kasalliklari bo‘lgan pasientlar chiqarilganlar.

Tadqiqot plasebo guruhidagi pasientlarga nisbatan, enzalutamid qabul qilgan pasientlarda umumiy yashab qolish ko‘rsatkichida statistik ishonchli ustunlikni namoyish etdi: yashab qolish medianasi muvofiq ravishda 18,4 va 13,6 ni tashkil etdi (XN =0,631 95% II: [0,529; 0,752], r<0,0001).

Enzalutamidni qo‘llash umumiy yashab qolish ko‘rsatkichini yaxshilanishiga qiymatlari plasebodan statistik ahamiyatli farq qilgan asosiy qo‘shimcha ikkinchi darajali tadqiqotlardagi baholash mezonlari (PSA-progressiya, kasallikni progressiyasisiz radiografik yashab qolish ko‘rsatkichi va suyak to‘qimalari tomonidan birinchi asoratgacha bo‘lgan vaqt) ham dalil bo‘laoladi.

PSA darajasini tasdiqlangan 50% yoki 90% ga pasayishi enzalutamid qabul qilgan 54,0% va 24,8% pasientlarda, va plasebo qabul qilgan 1,5% va 0,9% pasientlarda kuzatilgan (r<0,0001). Enzalutamid qabul qilgan pasientlarda PSA darajasini progressiyasigacha bo‘lgan vaqt medianasi (o‘rtacha vaqt) 8,3 oyni, va plasebo guruhidagi pasientlarda 3,0 oyni tashkil qilgan (r<0,0001).

Progressiyasiz radiografik yashab qolish ko‘rsatkichi (yumshoq to‘qimalar uchun 1.1 versiya bo‘yicha davolashga solid o‘smalarning javobini baholash mezonlari (RESICT) ni qo‘llagan holda tadqiqotchilarning bahosi va osteossintografiyada suyaklarni 2 va undan ortiq shikastlanishlarini paydo bo‘lishi) enzalutamid qabul qilgan pasientlarda 8,3 oyni va plasebo qabul qilgan pasientlarda 2,9 oyni tashkil etdi (XN =0,404 95% II: [0,350; 0,466], r<0,0001). Tahlil xujjat bilan tasdiqlangan progressiyasiz 216 o‘lim holatini va 645 ta xujjat bilan tasdiqlangan progressiya holatini o‘z ichiga olgan bo‘lib, ulardan 303 tasi (47%) yumshoq to‘qimalarda progressiya bilan bog‘liq bo‘lgan, 268 tasi (42%) suyakdagi metastazlarni progressiyasi bilan bo‘lgan va 74 tasi (11%) yumshoq va suyak to‘qimalarini shikastlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan.

Birinchi suyak asoratini paydo bo‘lgunicha bo‘lgan vaqt medianasi (o‘rtacha vaqt) enzalutamid qabul qilgan pasientlarda 16,7 oyni, plasebo qabul qilgan pasientlarda esa – 13,3 oyni tashkil etdi (XN =0,688 95% II: [0,566; 0,835], r<0,0001). Suyakdagi asorat nur bilan davolash yoki suyak to‘qimalaridagi jarrohlik aralashuvi, suyaklarni patologik sinishi, orqa miya kompressiyasi yoki suyaklarda og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishi sifatida namoyon bo‘ladi. Tahlil 448 ta suyakdagi asoratni o‘z ichiga olgan bo‘lib, ulardan 227 tasi (62%) suyaklarni nur bilan davolashga, 95 tasi (21%) – orqa miya kompressiyasiga, 47 tasi (10%) – suyaklarni patologik sinishiga, 36 tasi (8%) – suyaklarda og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishi va 7 tasi (2%) – suyaklardagi operasiyalarga to‘g‘ri kelgan.

Abirateron qabul qilayotgan pasientlarda enzalutamidning samaradorligi o‘rganilmagan.

Keksa yoshdagi odamlar

Enzalutamid qabul qilgan pasientlardan klinik tadqiqotlarning III fazasida 1671 nafar pasientdan 1261 nafar (75%) pasient 65 yosh va undan katta yoshda, 516 nafar (31%) pasient 75 yosh va undan katta yoshda bo‘lgan. Mazkur keksa yoshdagi pasientlarda va yoshroq pasientlarda xavfsizlik va samaradorlikda xech qanday farqlanish bo‘lmagan.

Farmakokinetikasi

Enzalutamid suvda yaxshi eriydi. Ushbu preparatda enzalutamidni eruvchanligi makrogliseridlarning kaprilokaproli va emulgator/surfaktantni ishlatilgani tufayli oshgan. Klinika oldi tadqiqotlarda enzalutamidni eruvchanligi makrogliseridlardagi kaprilokaprolda eritilganda oshgan.

Enzalutamidning farmakokinetikasi prostata bezining raki bo‘lgan pasientlarda va sog‘lom ko‘ngillilarda o‘rganilgan. Bir marta og‘iz orqali qabul qilinganidan keyin enzalutamidning yarim chiqarilishini (T½) o‘rtacha davri 5,8 sutkani (2,8 kundan 10,2 kungachani) tashkil qiladi, muvozanat konsentrasiyasiga esa, taxminan bir oydan keyin erishiladi. Har kuni peroral yuborilganda enzalutamid bir martalik dozaga nisbatan taxminan 8,3 marta tezroq akkumulyasiyaga uchraydi. Qon plazmasidagi konsentrasiyasining sutkalik tebranishlari (cho‘qqidan minimumga 1,25 gacha bo‘lgan nisbati) juda oz. Enzalutamidni chiqarilishi, asosan jigar metabolizmi yo‘li orqali amalga oshiriladi va faol metaboliti hosil bo‘ladi, u enzalutamid kabi faol bo‘lib, plazmada taxminan enzalutamidning konsentrasiyasiga taxminan o‘xshash konsentrasiyada aylanib yuradi.

So‘rilishi

Pasientlarda enzalutamidning plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (S_max) ichga qabul qilinganidan keyin 1-2 soatdan so‘ng kuzatiladi. Odamlarda og‘irlik muvozanatini o‘rganish asosida, enzalutamidni peroral qabul qilinganida, enzalutamidni so‘rilishi kamida 84,2% darajasida baholanadi. Enzalutamid R-glikoprotein yoki BCRP ning efflyuks transportterlarini substrati hisoblanmaydi. Enzalutamid va uning faol metabolitining barqaror darajasi, Cmax o‘rtacha ko‘rsatkichi muvofiq ravishda
16,6 pg/ml (variasiya koeffisenti [CV] 23%) va 12,7 pg/ml (CV 30%) ni tashkil etadi.

Ovqat qabul qilish enzalutamidni so‘rilish darajasiga ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi. Klinik tadqiqotlarda Kstandi ovqat qabul qilishdan qatiy nazar qo‘llangan.

Taqsimlanishi

Bir marta peroral qabul qilinganidan keyin pasientlarda enzalutamidning o‘rtacha taqsimlanish hajmi 110 l (CV 29%) ni tashkil qiladi. Enzalutamidning taqsimlanish hajmi organizmdagi suyuqlikning miqdorini umumiy hajmidan ko‘p, bu periferik to‘qimalarda faol taqsimlanishini ko‘rsatadi.

Kemiruvchilarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, enzalutamid va uning faol metaboliti gematoensefalik to‘siq orqali o‘ta olishi mumkinligini ko‘rsatdi.

Enzalutamid plazma oqsillari bilan, birinchi navbatda albumin bilan 97-98% ga bog‘lanadi. Faol metaboliti plazma oqsillari bilan 95% ga bog‘lanadi. In vitro sharoitdagi tadqiqotlarda, enzalutamid va oqsillar bilan yuqori bog‘lanish xususiyatiga ega bo‘lgan boshqa preparatlar (varfarin, ibuprofen va salisil kislotasi) o‘rtasida plazma oqsillari bilan bog‘lanishda o‘rnini egallash holatlari aniqlanmagan.

Metabolizmi

Enzalutamid faol metabolizmga uchraydi. Odamning qon plazmasida ikkita asosiy metaboliti bo‘ladi: N-desmetil enzalutamid (faol) va karbon kislotasining hosila preparati (nofaol). Enzalutamid, faol metabolitining shakllanishida muhim rol o‘ynaydigan CYP2C8 va, kamroq darajada CYP3A4/5 fermentlari tomonidan metabolizmga uchraydi. In vitro sharoitdagi tadqiqotlarda N-desmetil enzalutamid karboksilesteraza 1 hisobiga karbon kislotasining metabolitigacha metabolizmga uchraydi, u ham shuningdek enzalutamidni karbon kislotasining metabolitigacha bo‘lgan metabolizmida uncha katta bo‘lmagan rol o‘ynaydi. N-desmetil enzalutamid in vitro sharoitlarda CYP fermentlari tomonidan metabolizmga uchramagan.

Klinik qo‘llash sharoitlarida enzalutamid CYP3A4 fermentining kuchli induktori, CYP2C9 va CYP2C19 fermentlarining o‘rtacha induktori hisoblanadi va CYP2C8 fermentiga klinik ahamiyatli ta‘sirga ega emas.

Chiqarilishi

Pasientlarda enzalutamidning o‘rtacha taxminiy klirensi soatiga 0,520 l dan 0,564 l gachani tashkil etadi.

Nishonlangan ¹⁴S-enzalutamid og‘iz orqali qabul qilinganida radiofaol dozaning taxminan 84,6% chiqarilgan: 71,0% buyraklar orqali chiqarilgan (birinchi navbatda nofaol metaboliti sifatida ahamiyatsiz miqdordagi enzalutamid bilan va faol metaboliti) va 13,6% ichak orqali chiqarilgan (enzalutamidning 0,39% dozasi o‘zgarmagan holda).

Laborator tadqiqotlardan olingan ma‘lumotlar, enzalutamid OATR1V1, OATR1V3 yoki OST1 uchun substrat hisoblanmasligini; N-desmetil enzalutamid R-glikoprotein yoki BCRP uchun substrat hisoblanmasligini ko‘rsatdi.

Laborator tadqiqotlardan olingan ma‘lumotlar, enzalutamid va uning faol metabolitlari klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda quyidagi transporterlar: OATR1V1, OATR1V3, OST2 ni ingibisiya qilmasligini ko‘rsatdi.

Proporsionallik

40 dan 160 mg gacha bo‘lgan dozalar diapazonida dozaning proporsionalligida jiddiy siljishlar kuzatilmaydi. Enzalutamid va uning faol metabolitining Cmin barqaror darajasining qiymatlari ayrim pasientlarda bir yildan ortiq davomiylikdagi davolash davomida o‘zgarmasdan qolib, konsentrasiyaning barqaror darajasiga erishilgandan keyin vaqtinchalik bir tekis farmakokinetikani namoyish etdi.

Alohida guruh pasientlaridagi farmakokinetikasining o‘ziga xosligi

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda enzalutamidni qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Zardob kreatininning darajasi >177 mkmol/l (2 mg/dl) bo‘lgan pasientlar klinik tadqiqotlardan chetlatilgan. Farmakokinetikaning populyasion tahliliga asoslanib, kreatinin klirensining qiymatlari >30 ml/min (Kokroft va Golt formulasi bo‘yicha) bo‘lgan pasientlar uchun dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi >30 ml/min) yoki buyrak yetishmovchiligini terminal bosqichi bo‘lgan pasientlarda enzalutamidning samaradorligi o‘rganilmagan, shuning uchun bu pasientlarni davolashda preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish tavsiya etiladi. Enzalutamidni, vaqti-vaqti bilan avj oluvchi gemodializ yoki doimiy ambulator peritoneal dializ yordamida ancha miqdorda chiqarilish ehtimoli kam.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Jigar yetishmovchiligi enzalutamid va uning faol metabolitining konsentrasiyasiga ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi. Shunday bo‘lsa-da, dori vositasining yarim chiqarilish davri sog‘lom pasientlarga qaraganda, og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda ikki marta ko‘proq bo‘lgan (4,7 kunga nisbatan 10,4 kun), bu ehtimol to‘qimalarda yuqori darajada taqsimlanishi bilan bog‘liq bo‘lsa kerak.

Enzalutamidning farmakokinetikasi dastlab yengil (N=6) yoki o‘rtacha (N=8) yoki og‘ir (N=8) jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha muvofiq ravishda A, V va S sinflari) bo‘lgan pasientlarda va jigar faoliyati normal bo‘lgan nazorat guruhidagi 22 pasientlarda o‘rganilgan. Enzalutamid 160 mg dozada bir marta peroral qabul qilinganidan keyin, yengil jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda enzalutamidning AUC va C_max qiymatlari nazorat guruhi bilan solishtirganda muvofiq ravishda 5% va 24% ga oshgan, o‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda esa enzalutamidning AUC va C_max qiymatlari muvofiq ravishda 29% ga oshgan va 11% ga pasaygan va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda esa – enzalutamidning AUC va C_max qiymatlari muvofiq ravishda 5% ga oshgan va 41% ga pasaygan. Bog‘lanmagan enzalutamidning yig‘indisi plyus bog‘lanmagan faol metabolit uchun, AUC va C_max qiymatlari nazorat guruhiga nisbatan, yengil buzilishlari bo‘lgan pasientlarda muvofiq ravishda 14% va 19% ga oshgan, o‘rtacha buzilishlari bo‘lgan pasientlarda AUC va C_max qiymatlari muvofiq ravishda 14% ga oshgan va 17% ga pasaygan va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda AUC va C_max qiymatlari muvofiq ravishda 34% ga oshgan va 27% ga pasaygan.

Irqiy mansubligi

Klinik tadqiqotlarda ishtirok etgan ko‘pchilik pasientlar (>84%) yevropaliklar bo‘lgan. Yaponiyada prostata bezi raki bo‘lgan pasientlarda farmakokinetikani o‘rganish yuzasidan o‘tkazilgan tadqiqot ma‘lumotlariga ko‘ra, yevropaliklar va yaponlar o‘rtasida farmakokinetikada klinik ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Boshqa irqlar o‘rtasida enzalutamidning farmakokinetikasini potensial farqlarini baholash uchun ma‘lumotlar yetarli emas.

Keksa odamlar

Yoshni enzalutamidning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘siri aniqlanmagan. Keksa odamlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

Qo‘llanilishi

Kstandi quyidagilarni davolash uchun qo‘llaniladi:

• ximioterapiyaga klinik ko‘rsatmalar yo‘qligida pasientlarda simptomsiz yoki o‘rtacha simptomlar bilan kechuvchi androgendeprivasion davolash fonida progressiyasi kuzatilgan prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent raki,
• pasientlarda dosetakselni o‘z ichiga olgan ximioterapiya vaqtida yoki ximioterapiyadan keyin kasallikni progressiyasi kuzatilgan prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent raki.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kstandi peroral qo‘llaniladi.

Dozalari

Kstandining tavsiya etilgan sutkalik dozasi kuniga 1 marta 160 mg ni (40 mg dan to‘rt

kapsula) tashkil qiladi. Kapsulalarni butunligicha, suv bilan yutish kerak, ularni ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin.

Jarrohlik kastrasiya operasiyasi o‘tkazilmagan pasientlarda davolanish vaqtida LGRG analogini qo‘llash bilan o‘tkaziladigan medikamentoz kastrasiya davom ettirilishi lozim.

Agar pasient odatdagi vaqtda Kstandini qabul qilishni o‘tkazib yuborgan bo‘lsa, belgilangan dozani odatdagi vaqtiga iloji boricha yaqinroq qabul qilishi kerak. Agar pasient preparatni qabul qilishni butun kun davomida o‘tkazib yuborgan bo‘lsa, davolashni keyingi kuni odatdagi sutkalik dozada tiklashi kerak.

Agar pasientda 3 darajali va yuqori toksiklik yoki xavfli noxush reaksiyalar rivojlansa, preparatni qabul qilishni bir xaftaga yoki simptomlar 2-daraja va pastroqqa pasaygunicha bekor qilish kerak, so‘ngra esa, agar bu afzal deb hisoblansa, qabul qilishni shu dozada yoki kamaytirilgan dozada (120 yoki 80 mg) qaytadan boshlash kerak.

CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash

Iloji boricha, CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar pasient bir vaqtda CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorini qabul qilishi kerak bo‘lsa, enzalutamidning dozasini kuniga bir marta 80 mg gacha pasaytirish kerak. Agar CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorini qo‘llash to‘xtatilgan bo‘lsa, enzalutamidning dozasini dastlabki darajasigacha oshirish kerak.

Maxsus pasientlar guruhi

Keksa odamlar uchun dozaga tuzatish kiritishga zarurat yo‘q.

Yengil, o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A, V va S sinflari) bo‘lgan pasientlarda enzalutamidning dozasiga tuzatish kiritishga zarurat yo‘q. Biroq og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparatni yarim chiqarilish davrini oshishi aniqlangan.

Yengil va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritishga zarurat yo‘q. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pa