Mahsulotning ko'rinishi saytdagi rasmdan farq qilishi mumkin.

KSTANDI kapsula 40 mg N112

Retseptli preparat
Kategoriya: - O'smaga qarshi
Ishlab chiqarilish joyi: - AQSh
Faol modda:enzalutamid
Количество в упаковке: - 112
Ishlab chiqaruvchi: - Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды произведено: Catalent Pharma Solutions, США вып.кк-ва: Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды
Noaniqliq haqida habar berish
O'zbekiston Sog'liqni Saqlash Vazirligi tomonidan 20.03.2020 da DV/X 07636/03/20 registratsion raqami bilan ro'yxatdan o'tgan

Mahsulot haqida tafsilotlar
Saytda e'lon qilingan ma'lumotlar mutaxassislar uchun mo'ljallangan. O'zingizni-o'zingiz davolash bilan shug'ullanmang. Sog'lig'ingizga zarar bermaslik uchun mutaxassis bilan maslahatlashishga ishonch hosil qiling!
KSTANDI kapsula 40 mg N112 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar

QO‘LLASH BO‘YICHAYO‘RIQNOMA

KSTANDI

XTANDI

 

Preparatning savdo nomi: Kstandi

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): enzalutamid

Dori shakli: kapsulalar

Tarkibi:

Bir kapsula quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 40 mg enzalutamid;

yordamchi moddalar: 905,81 mg kaprilokapril makrogol gliserid, 0,095 mg butilgid-roksianizol, 0,095 mg butilgidroksitoluol, 444,3 mg yumshoq gelli qobiq (260,6 mg jelatin, 90,3 mg sorbitol va sorbitan eritmasi, 90,3 mg gliserin, 3,1 mg titan dioksidi).

Ta‘rifi: oq yoki deyarli oq rangli, bir tomonida qora rangli «ENZ» markirovkasi bo‘lgan uzunchoq kapsulalar.

Farmakoterapevtik guruhi: antiandrogenlar

ATX kodi: L02BB04.

Farmakologik xususiyatlari

Ta‘sir mexanizmi

Prostata bezining xavfli o‘smasini rivojlanishi androgenlar mavjudligiga bog‘liq bo‘lib, o‘sma hujayralaridagi androgen reseptorlarning faolligini susaytirishiga ta‘sir etadi. Qon plazmasida androgenlar darajasini pastligiga yoki ularning miqdorini hatto aniqlab bo‘lmasligiga qaramay, o‘sma hujayralaridagi androgen reseptorlarning faolligi kasallikning rivojlanib borishiga yordam beradi. Androgen reseptorlar yordamida o‘sma xujayralarining o‘sishini rag‘batlantirilishi ularni hujayra yadrosiga translokasiyasini DNK bilan bog‘lanishini talab qiladi. Enzalutamid androgen reseptorlarining  kuchli ingibitori bo‘lib, androgen reseptorlarning signal yo‘lining bir necha bosqichlarini bloklaydi. Enzalutamid androgenlarni androgen reseptorlar bilan bog‘lanishini raqobatli susaytiradi, faollangan reseptorlarni yadroli translokasiyasini susaytiradi va hatto androgenlarga rezistent o‘sma hujayralarida ham androgen reseptorlarning oshiqcha ekspressiyasi sharoitlarida faollangan androgen reseptorlarni DNK bilan bog‘lanishini susaytiradi. Enzalutamid bilan davolash prostata bezining o‘sma hujayralarini o‘sishini susaytiradi va hujayralarning nobud bo‘lishini va o‘smaning regressiyasini kuchaytirishi mumkin. Klinika oldi tadqiqotlarda androgen reseptorlar agonistining enzalutamidga nisbatan faolligi aniqlanmagan.

Farmakodinamikasi

Klinik tadqiqotlarning III fazasi davomida pasientlarda dosetaksel bilan samarasiz ximioterapiyadan keyin, enzalutamidni qabul qilgan 54% pasientlarda, plasebo qabul qilgan 1,5% pasientlarga nisbatan, PSA darajasini dastlabki darajaga nisbatan kamida 50% pasayishi kuzatilgan.

Klinik samaradorligi va xavfsizligi

Enzalutamidning samaradorligi prostata bezining avj oluvchi metastatik raki bo‘lgan, kasallikni avj olishi antiandrogen terapiya [lyuteinlovchi gormoni rilizing gormoni (LGRG) ning analogi ishlatilganda yoki bilateral orxiektomiyadan keyin] fonida kuzatilgan pasientlar ishtirokida o‘tkazilgan ikkita randomizasiya qilingan, plasebo-nazoratli, ko‘p markazli klinik tadqiqotlarda [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] aniqlangan. PREVAIL tadqiqotida ximioterapiyani qo‘llash o‘tkazilgan davolashni qabul qilmagan pasientlar ishtirok etishgan; ayni paytda AFFIRM tadqiqotida, shungacha dosetakselni qo‘llash bilan davolangan pasientlar ishtirok etishgan. Barcha pasientlar LGRG analoglarini qabul qilishni davom ettirishgan yoki bilateral orxiektomiya operasiyasini o‘tkazishgan. Faol davolash guruhida Kstandi har 160 mg kundalik dozada peroral qo‘llanilgan. Ikkala klinik tadqiqotlarda nazorat guruhida pasientlar plasebo qabul qilishgan va ular prednizonni qabul qila olishgan, lekin qabul qilishlari shart bo‘lmagan (prednizon yoki uning ekvivalentining maksimal kundalik dozasi 10 mg ni tashkil qilgan).

Faqat PSA ning darajasini o‘zgarishi har doim ham klinik samaradorlikni belgilamaydi. Shunday qilib, ikkala tadqiqotda ham, pasientlar, ularda har bir tadqiqot uchun quyida belgilangandek tadqiqotdan chiqarilish mezonlariga muvofiq bo‘lgan belgilar paydo bo‘lguniga qadar buyurilgan davolashni qabul qilishni davom ettirishlari tavsiya qilingan.

MDV3100-03 (PREVAIL) tadqiqoti (ximioterapiya qabul qilmagan pasientlar)

Simptomlari bo‘lmagan yoki o‘rtacha namoyon bo‘lgan simptomlari bo‘lgan 1717 nafar pasient enzalutamidni 160 mg dozada kuniga 1 marta (N=872) qabul qilgan guruhga yoxud plaseboni kuniga 1 marta (N=845) 1:1 nisbatda randomizasiya qilinganlan. Visseral metastazlari bo‘lgan, anamnezida o‘rtacha va og‘ir yurak yetishmovchiligi (NYHA bo‘yicha 1 yoki 2 sinf) bor bo‘lgan pasientlar va tirishish bo‘sag‘asini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlarni qabul qilayotgan pasientlar ham tadqiqotga kiritilganlar. Anamnezida tirishishlari bo‘lgan yoki tirishishlarni yuz berishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan holatlari bo‘lgan pasientlar xamda prostata bezi raki bilan bog‘liq o‘rtacha yoki yaqqol og‘riqlari bo‘lgan pasientlar tadqiqotdan chetlashtirilganlar. Tadqiqotdagi davolash kasallikni avj olishigacha (radiografik progressiya, suyak tomonidan asoratlar yoki klinik progressiyagacha) va boshlangunicha yoxud sitotoksik ximioterapiyagacha yoxud boshqa tekshiriluvchi preparat bilan davolashgacha yoxud o‘zlashtirib bo‘lmaydigan toksiklik rivojlangunicha davom etgan.

Pasientlarning ma‘lumotlari va kasallikning dastlabki xarakteristikalari davolash guruhlari orasida muvozanatga keltirilgan. Pasientlarning o‘rtacha yoshi 71 yoshni (oradagi farq 42-93 yosh) tashkil etdi, irqiy mansublik quyidagi taqsimlanishni tashkil etdi: 77% Yevropaliklar, 10% Osiyoliklar, 2% Afroamerikaliklar va 11% boshqa yoki noma‘lum irqlar bo‘ldi. Oltmish sakkiz foiz (68%) pasient ECOG hayot faoliyatini baholash shkalasi bo‘yicha 0 ballga va 32% pasient esa – ECOG  bo‘yicha 1 ballga ega bo‘lishgan. Og‘riqni qisqa so‘rovnoma (qisqartirilgan shakli) bo‘yicha baholashda og‘riqni dastlabki baholash ballari 67% pasientda 0-1 ballni (simptomlar bo‘lmagan) va 32% pasientda 2-3 ballni (o‘rtacha simptomlar) tashkil etgan (o‘tgan 24 soat ichida og‘riqni 0 dan 10 gacha bo‘lgan yomon varianti). Taxminan 45% pasientda tadqiqotning boshida yumshoq to‘qimalarning kasalligi va 12% pasientda visseral (o‘pka va/yoki jigarda) metastazlar aniqlangan.

Tarkibiy birlamchi nuqtalar bo‘lib, umumiy yashab qolish ko‘rsatkichi va radiografik progressiyasiz yashab qolish (RPYAQ) ko‘rsatkichi hisoblangan. Birlamchi nuqtalarga qo‘shimcha ravishda samaradorlik sitotoksik ximioterapiyani boshlanishigacha bo‘lgan vaqtga, yumshoq to‘qimalar tomonidan davolashga bo‘lgan eng yaxshi javobga, suyak tomonidan birinchi asoratgacha bo‘lgan vaqtga, PSA-javobga (dastlabki darajasidan ≥50% pasayishi), PSA-progressiyagacha bo‘lgan vaqtga va FACT-P shkalasi bo‘yicha umumiy ballni yomonlashishigacha bo‘lgan vaqtga qarab baholangan.

Radiografik progressiya PCWG2 mezonlarini (suyakdagi shikastlanishlar uchun) va/yoki RECIST v1.1 mezonlarini (yumshoq to‘qimalar shikastlanganda) qo‘llash yo‘li bilan ketma-ket nur bilan tekshirish orqali baholangan. RPYAQ ko‘rsatkichini baholashda radiografik progressiyani markazlashtirilgan baholash usuli ishlatilgan.

Umumiy yashab qolish ko‘rsatkichini oldindan rejalashtirilgan oraliq tahlili o‘tkazilganda, enzalutamid bilan davolash plaseboga nisbatan, o‘lim xavfini 29,4% ga pasaytirish bilan birga umumiy yashab qolish ko‘rsatkichini statistik ishonchli oshishiga olib kelishini ko‘rsatdi [xavflar nisbati (XN) =0,706 (95% II: 0,596; 0,837), r<0,0001]. Yashab qolish ko‘rsatkichini yangilangan tahlili 784 ta o‘lim holatidan keyin o‘tkazilgan. Yashab qolish ko‘rsatkichini yangilangan tahlil natijalari [(umumiy yashab qolish ko‘rsatkichining medianasi muvofiq ravishda 35,3 va 31,3 oyni tashkil etdi), xavflar nisbati (95% II) 0,77 (0,67, 0,88), r<0,0002)] oraliq tahlil natijalarini tasdiqladi [umumiy yashab qolish ko‘rsatkichining medianasi muvofiq ravishda 32,4 va 30,2 oyni tashkil etdi), xavflar nisbati (95% II) 0,71 (0,60, 0,84), r<0,00041)]. Yangilangan tahlilda enzalutamid qabul qilgan 52% pasient va plasebo qabul qilgan 81% pasient yashab qolish ko‘rsatkichini oshishi isbotlangan prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent rakini (PBKRR) davolashning keyingi variantlarini qabul qilishgan.

Radiografik progressiyasiz yashab qolish (RPYAQ) ko‘rsatkichini rejalashtirilgan tahlili o‘tkazilganda, enzalutamid guruhida radiografik progressiya yoki o‘lim xavfini 81,4% ga pasayishi bilan birga davolash guruhlari orasida statistik ishonchli yaxshilanish namoyish etilgan [xavflar nisbati (XN) =0,186 (95% II: 0,149; 0,231), r<0,0001]. Progressiya enzalutamid guruhidagi bir yuz o‘n sakkiz nafar (14%) pasientda va plasebo guruhidagi 321 nafar (40%) pasientda aniqlangan. RPYAQ medianasiga enzalutamid guruhida erishilmadi (95% II: 13,8, erishilmagan) va plasebo guruhida 3,9 oyni (95% II: 3,7, 5,4) tashkil etgan. RPYAQ ko‘rsatkichini bir xil yaxshilanishi barcha oldindan aniqlangan pasientlar (pasient yoshi, ECOG dastlabki holati, PSA va LDG ning dastlabki holati, tashhis qo‘yish vaqtida Glison bali, skrining o‘tkazilganda aniqlangan visseral kasallik) kichik guruhlarida kuzatilgan. Kuzatuv vaqtida tadqiqotchi tomonidan radiografik progressiyani baholashga asoslangan RPYAQ ko‘rsatkichini rejalashtirilgan tahlili o‘tkazilganda, enzalutamid guruhida radiografik progressiya yoki o‘lim xavfini 69,3% ga pasayishi bilan birga davolash guruhlari orasida statistik ishonchli yaxshilanish namoyish etilgan [XN =0,307 (95% II: 0,267; 0,353), r<0,0001]. RPYAQ medianasi enzalutamid guruhida 19,7 oyni va plasebo guruhida 5,4 oyni tashkil etdi.

Samaradorlikning tarkibiy birlamchi ko‘rsatkichlariga qo‘shimcha ravishda quyidagi prospektiv ayrim yakuniy nuqtalarga nisbatan statistik ishonchli yaxshilanishi namoyish etilgan.

Sitotoksik ximioterapiyani boshlanishigacha bo‘lgan vaqt medianasi enzalutamid guruhida 28,0 oyni va plasebo guruhida 10,8 oyni tashkil etdi (XN =0,350 (95% II: [0,303; 0,403], r<0,0001).

Dastlab kasallik aniqlangan va yumshoq to‘qimalar tomonidan ob‘ektiv javobga ega bo‘lgan enzalutamid guruhidagi pasientlar foizi plasebo guruhidagi 5,0% (95% II: 3,0, 7,7) ga nisbatan, 58,8% (95% II: 53,8, 63,7) ni tashkil etdi. Enzalutamid va plasebo guruhlari o‘rtasida yumshoq to‘qimalar tomonidan ob‘ektiv javobdagi mutloq farq 53,9% (95% II: 48,5%, 59,1%, r<0,0001) ni tashkil etdi. To‘liq javob plasebo guruhidagi 1,0% pasientga nisbatan, enzalutamid guruhidagi 19,7% pasientda aniqlangan bo‘lib, qisman javob esa, plasebo guruhidagi 3,9% pasientga nisbatan, enzalutamid guruhidagi 39,1% pasientda aniqlangan.

Enzalutamid suyak tomonidan birinchi asorat xavfini ishonchli ravishda 28% ga pasaytirgan [XN =0,718 (95% II: 0,610; 0,844), r<0,0001]. Suyak asorati nur bilan bilan davolash yoki prostata bezi raki tufayli suyak to‘qimalaridagi jarrohlik, patologik suyak sinishi, orqa miyani ezilishi yoki suyaklardagi og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishi sifatida ifodalangan. Tahlil 587 ta suyak asoratini o‘z ichiga olgan bo‘lib, ulardan 389 ta holat (66,3%) nur bilan davolashni, 79 ta holat (13,5%) – orqa miyani ezilishini, 70 ta holat (11,9%) – patologik suyak sinishini, 45 ta holat (7,6%) – suyaklardagi og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishini va 22 ta holat (3,7%) – suyak to‘qimalaridagi jarrohlikni tashkil etgan.

Enzalutamid qabul qilgan pasientlarda, plasebo qabul qilgan pasientlarga nisbatan ishonchli ancha yuqori PSA-javob (dastlabki darajasidan ≥50% ga pasayishi sifatida belgilangan) aniqlangan, 3,5% ga qarshi 78,0%  (farq = 74,5%, r<0,0001).

PCWG2 mezonlari bo‘yicha PSA-progressiyasigacha bo‘lgan vaqt medianasi enzalutamid guruhidagi pasientlar uchun 11,2 oyni va plasebo guruhidagi pasientlar uchun 2,8 oyni tashkil etdi [XN =0,169 (95% II: 0,147; 0,195), r<0,0001].

Enzalutamid bilan davolash FACT-P shkalasi bo‘yicha plaseboga nisbatan ahvolni yomonlashish xavfini 37,5% ga pasaytirdi (r<0,0001). FACT-P shkalasi bo‘yicha ahvolni yomonlashishigacha bo‘lgan vaqt medianasi enzalutamid guruhida 11,3 oyni va plasebo guruhida esa, 5,6 oyni tashkil etdi.

CRPC2 (AFFIRM) tadqiqoti (ximioterapiya qabul qilgan pasientlar)

Prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent raki (PBKRR) bo‘lgan, dosetaksel qabul qilgan va LGRG analogini qo‘llagan yoki orxiektomiya o‘tkazgan pasientlarda enzalutamidning samaradorligi va xavfsizligi randomizasiya qilingan, plasebo-nazoratli ko‘p markazli klinik tadqiqotning III fazasida baholangan. 1199 nafar pasient 2:1 nisbatda enzalutamidni 160 mg dozada kuniga 1 marta qabul qilgan guruhga (N=800) yoxud plaseboni kuniga 1 marta qabul qilgan guruhga (N=399) randomizasiya qilingan. Pasientlar prednizonni qabul qilishlari mumkin bo‘lgan, lekin shart bo‘lmagan (prednizon yoki uning ekvivalentining maksimal kundalik dozasi 10 mg ni tashkil etadi). Har bir guruhga randomizasiya qilingan pasientlar davolashni kasallikni progressiyasigacha (radiografik progressiyani borligi yoki suyakda asoratni paydo bo‘lishi) va yangi tizimli o‘smaga qarshi davolash boshlangunicha, yoxud o‘zlashtirib bo‘lmaydigan toksiklik rivojlanguniga qadar, yoxud tadqiqotdan chiqarib yuborilguniga qadar davom ettirganlar.

Pasientlarning keyingi ma‘lumotlari va kasallikning dastlabki xarakteristikalari davolash guruhlari orasida muvozanatga keltirilgan. O‘rtacha yosh 69 yoshni tashkil etdi (farq 41-92 yosh bo‘ldi) va irq bo‘yicha taqsimlanish: 93% Yevropaliklar, 4% Afroamerikaliklar, 1% Osiyoliklar va 2% boshqa irqqa mansub pasientlarni tashkil etdi. 91,5% pasientlar hayot faoliyatini baholash yuzasidan ECOG shkalasi bo‘yicha 0-1 ballga ega bo‘lganlar, 8,5% pasientda esa ECOG bo‘yicha 2 ball bo‘lgan. 28% pasientda og‘riqni baholash bo‘yicha Qisqa so‘rovnoma (qisqartirilgan shakli) bo‘yicha ball ≥4 bo‘lgan (randomizasiyadan oldin 7 kun davomida aniqlangan, o‘tgan 24 soat davomida pasientlar tomonidan aniqlangan og‘riqning o‘rtacha eng yomon varianti). Ko‘pchilik (91%) pasientlarda suyakda metastazlar bo‘lgan, 23% da esa – o‘pka va/yoki jigarning visseral shikastlanishlari bo‘lgan. Pasientlarni tadqiqotga kiritishda, 41% pasientda faqat PSA darajasi bo‘yicha progressiya bo‘lgan bo‘lsa, ayni paytda 59% pasientda rentgenografik ko‘rsatkichlar bo‘yicha progressiya kuzatilgan. Ellik bir foiz (51%) pasient tadqiqotga kiritilgan vaqtda bisfosfonatlar qabul qilishgan.

AFFIRM tadqiqotidan tirishishlarni yuz berishiga zamin yaratuvchi tibbiy holatlari bo‘lgan pasientlar va tirishish bo‘sag‘asini pasaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlarni qabul qilgan pasientlar, shuningdek nazorat qilib bo‘lmaydigan gipertenziya, yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti yoki nostabil stenokardiya, yurak yetishmovchiligi (NYHA bo‘yicha III yoki IV sinf qon otilib chiqish fraksiyasi ≥45% bo‘lmagan), klinik yaqqol yurak qorinchalari aritmiyasi yoki AV-blokada (doimiy ritm haydovchisi bo‘lmagan holatda) kabi klinik og‘ir yurak-qon tomir kasalliklari bo‘lgan pasientlar chiqarilganlar.

Tadqiqot plasebo guruhidagi pasientlarga nisbatan, enzalutamid qabul qilgan pasientlarda umumiy yashab qolish ko‘rsatkichida statistik ishonchli ustunlikni namoyish etdi: yashab qolish medianasi muvofiq ravishda 18,4 va 13,6 ni tashkil etdi (XN =0,631 95% II: [0,529; 0,752], r<0,0001).

Enzalutamidni qo‘llash umumiy yashab qolish ko‘rsatkichini yaxshilanishiga qiymatlari plasebodan statistik ahamiyatli farq qilgan asosiy qo‘shimcha ikkinchi darajali tadqiqotlardagi baholash mezonlari (PSA-progressiya, kasallikni progressiyasisiz radiografik yashab qolish ko‘rsatkichi va suyak to‘qimalari tomonidan birinchi asoratgacha bo‘lgan vaqt) ham dalil bo‘laoladi.

PSA darajasini tasdiqlangan 50% yoki 90% ga pasayishi enzalutamid qabul qilgan 54,0% va 24,8% pasientlarda, va plasebo qabul qilgan 1,5% va 0,9% pasientlarda kuzatilgan (r<0,0001). Enzalutamid qabul qilgan pasientlarda PSA darajasini progressiyasigacha bo‘lgan vaqt medianasi (o‘rtacha vaqt) 8,3 oyni, va plasebo guruhidagi pasientlarda 3,0 oyni tashkil qilgan (r<0,0001).

Progressiyasiz radiografik yashab qolish ko‘rsatkichi (yumshoq to‘qimalar uchun 1.1 versiya bo‘yicha davolashga solid o‘smalarning javobini baholash mezonlari (RESICT) ni qo‘llagan holda tadqiqotchilarning bahosi va osteossintografiyada suyaklarni 2 va undan ortiq shikastlanishlarini paydo bo‘lishi) enzalutamid qabul qilgan pasientlarda 8,3 oyni va plasebo qabul qilgan pasientlarda 2,9 oyni tashkil etdi (XN =0,404 95% II: [0,350; 0,466], r<0,0001). Tahlil xujjat bilan tasdiqlangan progressiyasiz 216 o‘lim holatini va 645 ta xujjat bilan tasdiqlangan progressiya holatini o‘z ichiga olgan bo‘lib, ulardan 303 tasi (47%) yumshoq to‘qimalarda progressiya bilan bog‘liq bo‘lgan, 268 tasi (42%) suyakdagi metastazlarni progressiyasi bilan bo‘lgan va 74 tasi (11%) yumshoq va suyak to‘qimalarini shikastlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan.

Birinchi suyak asoratini paydo bo‘lgunicha bo‘lgan vaqt medianasi (o‘rtacha vaqt) enzalutamid qabul qilgan pasientlarda 16,7 oyni, plasebo qabul qilgan pasientlarda esa – 13,3 oyni tashkil etdi (XN =0,688 95% II: [0,566; 0,835], r<0,0001). Suyakdagi asorat nur bilan davolash yoki suyak to‘qimalaridagi jarrohlik aralashuvi, suyaklarni patologik sinishi, orqa miya kompressiyasi yoki suyaklarda og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishi sifatida namoyon bo‘ladi. Tahlil 448 ta suyakdagi asoratni o‘z ichiga olgan bo‘lib, ulardan 227 tasi (62%) suyaklarni nur bilan davolashga, 95 tasi (21%) – orqa miya kompressiyasiga, 47 tasi (10%) – suyaklarni patologik sinishiga, 36 tasi (8%) – suyaklarda og‘riqni davolash uchun o‘smalarga qarshi davolashni o‘zgarishi va 7 tasi (2%) – suyaklardagi operasiyalarga to‘g‘ri kelgan.

Abirateron qabul qilayotgan pasientlarda enzalutamidning samaradorligi o‘rganilmagan.

Keksa yoshdagi odamlar

Enzalutamid qabul qilgan pasientlardan klinik tadqiqotlarning III fazasida 1671 nafar pasientdan 1261 nafar (75%) pasient 65 yosh va undan katta yoshda, 516 nafar (31%) pasient 75 yosh va undan katta yoshda bo‘lgan. Mazkur keksa yoshdagi pasientlarda va yoshroq pasientlarda xavfsizlik va samaradorlikda xech qanday farqlanish bo‘lmagan.

Farmakokinetikasi

Enzalutamid suvda yaxshi eriydi. Ushbu preparatda enzalutamidni eruvchanligi makrogliseridlarning kaprilokaproli va emulgator/surfaktantni ishlatilgani tufayli oshgan. Klinika oldi tadqiqotlarda enzalutamidni eruvchanligi makrogliseridlardagi kaprilokaprolda eritilganda oshgan.

Enzalutamidning farmakokinetikasi prostata bezining raki bo‘lgan pasientlarda va sog‘lom ko‘ngillilarda o‘rganilgan. Bir marta og‘iz orqali qabul qilinganidan keyin enzalutamidning yarim chiqarilishini (T½) o‘rtacha davri 5,8 sutkani (2,8 kundan 10,2 kungachani) tashkil qiladi, muvozanat konsentrasiyasiga esa, taxminan bir oydan keyin erishiladi. Har kuni peroral yuborilganda enzalutamid bir martalik dozaga nisbatan taxminan 8,3 marta tezroq akkumulyasiyaga uchraydi. Qon plazmasidagi konsentrasiyasining sutkalik tebranishlari (cho‘qqidan minimumga 1,25 gacha bo‘lgan nisbati) juda oz. Enzalutamidni chiqarilishi, asosan jigar metabolizmi yo‘li orqali amalga oshiriladi va faol metaboliti hosil bo‘ladi, u enzalutamid kabi faol bo‘lib, plazmada taxminan enzalutamidning konsentrasiyasiga taxminan o‘xshash konsentrasiyada aylanib yuradi.

So‘rilishi

Pasientlarda enzalutamidning plazmadagi maksimal konsentrasiyasi (Smax) ichga qabul qilinganidan keyin 1-2 soatdan so‘ng kuzatiladi. Odamlarda og‘irlik muvozanatini o‘rganish asosida, enzalutamidni peroral qabul qilinganida, enzalutamidni so‘rilishi kamida 84,2% darajasida baholanadi. Enzalutamid R-glikoprotein yoki BCRP ning efflyuks transportterlarini substrati hisoblanmaydi. Enzalutamid va uning faol metabolitining barqaror darajasi, Cmax o‘rtacha ko‘rsatkichi muvofiq ravishda
16,6 pg/ml (variasiya koeffisenti [CV] 23%) va 12,7 pg/ml (CV 30%) ni tashkil etadi.

Ovqat qabul qilish enzalutamidni so‘rilish darajasiga ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi. Klinik tadqiqotlarda Kstandi ovqat qabul qilishdan qatiy nazar qo‘llangan.

Taqsimlanishi

Bir marta peroral qabul qilinganidan keyin pasientlarda enzalutamidning o‘rtacha taqsimlanish hajmi 110 l (CV 29%) ni tashkil qiladi. Enzalutamidning taqsimlanish hajmi organizmdagi suyuqlikning miqdorini umumiy hajmidan ko‘p, bu periferik to‘qimalarda faol taqsimlanishini ko‘rsatadi.

Kemiruvchilarda o‘tkazilgan tadqiqotlar, enzalutamid va uning faol metaboliti gematoensefalik to‘siq orqali o‘ta olishi mumkinligini ko‘rsatdi.

Enzalutamid plazma oqsillari bilan, birinchi navbatda albumin bilan 97-98% ga bog‘lanadi. Faol metaboliti plazma oqsillari bilan 95% ga bog‘lanadi. In vitro sharoitdagi tadqiqotlarda, enzalutamid va oqsillar bilan yuqori bog‘lanish xususiyatiga ega bo‘lgan boshqa preparatlar (varfarin, ibuprofen va salisil kislotasi) o‘rtasida plazma oqsillari bilan bog‘lanishda o‘rnini egallash holatlari aniqlanmagan.

Metabolizmi

Enzalutamid faol metabolizmga uchraydi. Odamning qon plazmasida ikkita asosiy metaboliti bo‘ladi: N-desmetil enzalutamid (faol) va karbon kislotasining hosila preparati (nofaol). Enzalutamid, faol metabolitining shakllanishida muhim rol o‘ynaydigan CYP2C8 va, kamroq darajada CYP3A4/5 fermentlari tomonidan metabolizmga uchraydi. In vitro sharoitdagi tadqiqotlarda N-desmetil enzalutamid karboksilesteraza 1 hisobiga karbon kislotasining metabolitigacha metabolizmga uchraydi, u ham shuningdek enzalutamidni karbon kislotasining metabolitigacha bo‘lgan metabolizmida uncha katta bo‘lmagan rol o‘ynaydi. N-desmetil enzalutamid in vitro sharoitlarda CYP fermentlari tomonidan metabolizmga uchramagan.

Klinik qo‘llash sharoitlarida enzalutamid CYP3A4 fermentining kuchli induktori, CYP2C9 va CYP2C19 fermentlarining o‘rtacha induktori hisoblanadi va CYP2C8 fermentiga klinik ahamiyatli ta‘sirga ega emas.

Chiqarilishi

Pasientlarda enzalutamidning o‘rtacha taxminiy klirensi soatiga 0,520 l dan 0,564 l gachani tashkil etadi.

Nishonlangan 14S-enzalutamid og‘iz orqali qabul qilinganida radiofaol dozaning taxminan 84,6% chiqarilgan: 71,0% buyraklar orqali chiqarilgan (birinchi navbatda nofaol metaboliti sifatida ahamiyatsiz miqdordagi enzalutamid bilan va faol metaboliti) va 13,6% ichak orqali chiqarilgan (enzalutamidning 0,39% dozasi o‘zgarmagan holda).

Laborator tadqiqotlardan olingan ma‘lumotlar, enzalutamid OATR1V1, OATR1V3 yoki OST1 uchun substrat hisoblanmasligini; N-desmetil enzalutamid R-glikoprotein yoki BCRP uchun substrat hisoblanmasligini ko‘rsatdi.

Laborator tadqiqotlardan olingan ma‘lumotlar, enzalutamid va uning faol metabolitlari klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda quyidagi transporterlar: OATR1V1, OATR1V3, OST2 ni ingibisiya qilmasligini ko‘rsatdi.

Proporsionallik

40 dan 160 mg gacha bo‘lgan dozalar diapazonida dozaning proporsionalligida jiddiy siljishlar kuzatilmaydi. Enzalutamid va uning faol metabolitining Cmin barqaror darajasining qiymatlari ayrim pasientlarda bir yildan ortiq davomiylikdagi davolash davomida o‘zgarmasdan qolib, konsentrasiyaning barqaror darajasiga erishilgandan keyin vaqtinchalik bir tekis farmakokinetikani namoyish etdi.

Alohida guruh pasientlaridagi farmakokinetikasining o‘ziga xosligi

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda enzalutamidni qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Zardob kreatininning darajasi >177 mkmol/l (2 mg/dl) bo‘lgan pasientlar klinik tadqiqotlardan chetlatilgan. Farmakokinetikaning populyasion tahliliga asoslanib, kreatinin klirensining qiymatlari >30 ml/min (Kokroft va Golt formulasi bo‘yicha) bo‘lgan pasientlar uchun dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi >30 ml/min) yoki buyrak yetishmovchiligini terminal bosqichi bo‘lgan pasientlarda enzalutamidning samaradorligi o‘rganilmagan, shuning uchun bu pasientlarni davolashda preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish tavsiya etiladi. Enzalutamidni, vaqti-vaqti bilan avj oluvchi gemodializ yoki doimiy ambulator peritoneal dializ yordamida ancha miqdorda chiqarilish ehtimoli kam.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Jigar yetishmovchiligi enzalutamid va uning faol metabolitining konsentrasiyasiga ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi. Shunday bo‘lsa-da, dori vositasining yarim chiqarilish davri sog‘lom pasientlarga qaraganda, og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda ikki marta ko‘proq bo‘lgan (4,7 kunga nisbatan 10,4 kun), bu ehtimol to‘qimalarda yuqori darajada taqsimlanishi bilan bog‘liq bo‘lsa kerak.

Enzalutamidning farmakokinetikasi dastlab yengil (N=6) yoki o‘rtacha (N=8) yoki og‘ir (N=8) jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha muvofiq ravishda A, V va S sinflari) bo‘lgan pasientlarda va jigar faoliyati normal bo‘lgan nazorat guruhidagi 22 pasientlarda o‘rganilgan. Enzalutamid 160 mg dozada bir marta peroral qabul qilinganidan keyin, yengil jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda enzalutamidning AUC va Cmax qiymatlari nazorat guruhi bilan solishtirganda muvofiq ravishda 5% va 24% ga oshgan, o‘rtacha jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda esa enzalutamidning AUC va Cmax qiymatlari muvofiq ravishda 29% ga oshgan va 11% ga pasaygan va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda esa – enzalutamidning AUC va Cmax qiymatlari muvofiq ravishda 5% ga oshgan va 41% ga pasaygan. Bog‘lanmagan enzalutamidning yig‘indisi plyus bog‘lanmagan faol metabolit uchun, AUC va Cmax qiymatlari nazorat guruhiga nisbatan, yengil buzilishlari bo‘lgan pasientlarda muvofiq ravishda 14% va 19% ga oshgan, o‘rtacha buzilishlari bo‘lgan pasientlarda AUC va Cmax qiymatlari muvofiq ravishda 14% ga oshgan va 17% ga pasaygan va og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda AUC va Cmax qiymatlari muvofiq ravishda 34% ga oshgan va 27% ga pasaygan.

Irqiy mansubligi

Klinik tadqiqotlarda ishtirok etgan ko‘pchilik pasientlar (>84%) yevropaliklar bo‘lgan. Yaponiyada prostata bezi raki bo‘lgan pasientlarda farmakokinetikani o‘rganish yuzasidan o‘tkazilgan tadqiqot ma‘lumotlariga ko‘ra, yevropaliklar va yaponlar o‘rtasida farmakokinetikada klinik ahamiyatli farqlar aniqlanmagan. Boshqa irqlar o‘rtasida enzalutamidning farmakokinetikasini potensial farqlarini baholash uchun ma‘lumotlar yetarli emas.

Keksa odamlar

Yoshni enzalutamidning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘siri aniqlanmagan. Keksa odamlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi.

Qo‘llanilishi

Kstandi quyidagilarni davolash uchun qo‘llaniladi:

  • ximioterapiyaga klinik ko‘rsatmalar yo‘qligida pasientlarda simptomsiz yoki o‘rtacha simptomlar bilan kechuvchi androgendeprivasion davolash fonida progressiyasi kuzatilgan prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent raki,
  • pasientlarda dosetakselni o‘z ichiga olgan ximioterapiya vaqtida yoki ximioterapiyadan keyin kasallikni progressiyasi kuzatilgan prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent raki.

Qo‘llash usuli va dozalari

Kstandi peroral qo‘llaniladi.

Dozalari

Kstandining tavsiya etilgan sutkalik dozasi kuniga 1 marta 160 mg ni (40 mg dan to‘rt

kapsula) tashkil qiladi. Kapsulalarni butunligicha, suv bilan yutish kerak, ularni ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin.

Jarrohlik kastrasiya operasiyasi o‘tkazilmagan pasientlarda davolanish vaqtida LGRG analogini qo‘llash bilan o‘tkaziladigan medikamentoz kastrasiya davom ettirilishi lozim.

Agar pasient odatdagi vaqtda Kstandini qabul qilishni o‘tkazib yuborgan bo‘lsa, belgilangan dozani odatdagi vaqtiga iloji boricha yaqinroq qabul qilishi kerak. Agar pasient preparatni qabul qilishni butun kun davomida o‘tkazib yuborgan bo‘lsa, davolashni keyingi kuni odatdagi sutkalik dozada tiklashi kerak.

Agar pasientda 3 darajali va yuqori toksiklik yoki xavfli noxush reaksiyalar rivojlansa, preparatni qabul qilishni bir xaftaga yoki simptomlar 2-daraja va pastroqqa pasaygunicha bekor qilish kerak, so‘ngra esa, agar bu afzal deb hisoblansa, qabul qilishni shu dozada yoki kamaytirilgan dozada (120 yoki 80 mg) qaytadan boshlash kerak.

CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llash

Iloji boricha, CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorlari bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar pasient bir vaqtda CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorini qabul qilishi kerak bo‘lsa, enzalutamidning dozasini kuniga bir marta 80 mg gacha pasaytirish kerak. Agar CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorini qo‘llash to‘xtatilgan bo‘lsa, enzalutamidning dozasini dastlabki darajasigacha oshirish kerak.

Maxsus pasientlar guruhi

Keksa odamlar uchun dozaga tuzatish kiritishga zarurat yo‘q.

Yengil, o‘rtacha va og‘ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A, V va S sinflari) bo‘lgan pasientlarda enzalutamidning dozasiga tuzatish kiritishga zarurat yo‘q. Biroq og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparatni yarim chiqarilish davrini oshishi aniqlangan.

Yengil va o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritishga zarurat yo‘q. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda va buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlarda preparat ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak.

Preparatni bolalarda prostata bezining metastatik kastrasion-rezistent rakini davolash uchun qo‘llash mumkinligi to‘g‘risida ma‘lumotlar yo‘q.

Ehtiyotkorlik bilan

Tirishishlarni rivojlanish xavfi

Tutqanoq xurujlari yoki boshqa moyillik omillari, shu jumladan lekin cheklanmasdan,  bosh miya jarohatlari, insult, bosh miyaning birlamchi o‘smalari yoki bosh miyaga metastazlar, alkogolizm bo‘lgan pasientlarda Kstandini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Bundan tashqari, tirishish bo‘sag‘asini pasaytiruvchi dori vositalari bilan bir vaqtda davolanayotgan pasientlarda, tirishishlarni rivojlanish xavfi yuqori bo‘lishi mumkin.

Orqaga qaytuvchan ensefalopatiya sindromi

Pasientlar tomonidan Kstandi preparatini qo‘llash vaqtida orqa qaytuvchan ensefalopatiya sindromi (PRES) ni rivojlanishi to‘g‘risida kamdan-kam xabarlar qayd etilgan. Orqa qaytuvchan ensefalopatiya sindromi – bu tirishishlar, bosh og‘rig‘i, ongni chalkashishi, ko‘rlik kabi tez rivojlanuvchi simptomlar va gipertenziya bilan kechuvchi yoki kechmaydigan boshqa ko‘rish xamda nevrologik buzilishlar bilan xarakterlanishi mumkin bo‘lgan kam uchraydigan nevrologik kasallikdir. Orqa qaytuvchan ensefalopatiya sindromi tashhisi bosh miya tomografiyasi natijalari, eng yaxshisi MRT natijalari bilan tasdiqlangan bo‘lishi lozim. Tashhis tasdiqlanganda Kstandi preparatini qabul qilishni to‘xtatish tavsiya qilinadi.

Buyrak yetishmovchiligi

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarga preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak, chunki bu guruh pasientlarda enzalutamidning ta‘siri o‘rganilmagan.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi

Dori vositasining yarim chiqarilish davri og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda kuzatiladi, bu ehtimol, to‘qimalarda taqsimlanishini oshishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Bu kuzatilgan holatning klinik ahamiyati noma‘lumligicha qolmoqda. Shunday bo‘lsa-da barqaror konsentrasiyalarga erishish uchun uzoq vaqt talab etilishi mumkin, va shu bilan birga maksimal farmakologik samaraga erishishgacha bo‘lgan vaqt, shuningdek fermentlar induksiyasi boshlanishi va pasayishigacha bo‘lgan vaqt oshishi mumkin.

Yaqinda o‘tkazilgan yurak-qon tomir kasalliklari

III faza tadqiqotiga chap qorinchadan otilib chiqayotgan qon hajmi (CHQOCHQX) 45% dan ortiq, bradikardiyasi yoki nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziyasi bo‘lgan pasientlardan tashqari, yaqinda miokard infarktini o‘tkazgan (keyingi 6 oy davomida) yoki nostabil stenokardiyasi bo‘lgan (oxirgi 3 oy davomida), Nyu-York kardiologlar assosiasiyasi (NYHA) shkalasi bo‘yicha III yoki IV sinfi yurak yetishmovchiligi, pasientlar kiritilmagan. Bunday pasientlarga Kstandi preparatini buyurishda buni e‘tiborga olish kerak.

Androgendeprivasion davolash QT intervalini uzaytirishi mumkin.

Uzaygan QT intervali bo‘lgan yoki shunga olib keluvchi omillari bo‘lgan pasientlarda va QT intervalini uzaytirishi mumkin bo‘lgan preparatlar bilan yondosh davolash qabul qilayotgan pasientlarda, shifokorlar Kstandi preparatini buyurishdan oldin foyda va xavf nisbatini, shu jumladan “piruet” tipidagi yurak qorinchalari taxikardiyasini yuz berishi mumkinligini baholashi lozim.

Ximioterapiya bilan birga qo‘llanilishi

Sitotoksik ximioterapiya bilan bir vaqtda Kstandini qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Enzalutamidni bir vaqtda buyurilishi vena ichiga yuboriladigan dosetakselning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmagan; biroq dosetakselni qabul qilish bilan bog‘liq neytropeniyani tez-tezligini oshishini inkor etish mumkin emas.

Yordamchi moddalari

Kstandi sorbitol (Ye420) saqlaydi. Kam uchraydigan fruktozani nasliy o‘zlashtiraolmasligi bo‘lgan pasientlar bu dori preparatini qabul qilmasliklari kerak.

O‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari

Enzalutamid qo‘llanganda quyidagi simptomlar, shu jumladan, lekin cheklanmagan holda tilni shishi, lablarni shishi va tomoqni shishi kabi simptomlar bilan namoyon bo‘luvchi allergik reaksiyalar kuzatilgan.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Eng ko‘p uchraydigan noxush reaksiyalari asteniya/toliqish, “qizib ketishlar”, bosh og‘rig‘i va gipertoniya bo‘lgan. Boshqa muhim noxush reaksiyalar yiqilishlar, nopatologik sinishlar, kognitiv buzilishlar va neytropeniyani o‘z ichiga olgan.

Tirishishlar enzalutamid guruhida 0,4% pasientda va plasebo guruhida 0,1% pasientda kuzatilgan. Enzalutamid bilan davolashda orqa qaytuvchan ensefalopatiya sindromining kam uchraydigan holatlari kuzatillgan.

Quyida klinik tadqiqotlar davomida kuzatilgan nohush reaksiyalari keltirilgan va tez-tezligi bo‘yicha taqsimlangan. Uchrash tez-tezligi mezonlari quyidagicha taqsimlangan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam (<1/10000 gacha), noma‘lum (mavjud ma‘lumotlar asosida baholashning iloji yo‘q). Barcha nohush reaksiyalar har bir guruhda jiddiyligini kamayishi tartibida keltirilgan.

A‘zolar tizimiTez-tezligi
Qon yaratish va limfatik tizimi tomonidan buzilishlartez-tez emas: leykopeniya neytropeniya

noma‘lum*: trombositopeniya

Immun tizimi tomonidan buzilishlarnoma‘lum*: tilni shishi, lablarni shishi, tomoqni shishi

 

Tizimli buzilishlarjuda tez-tez: asteniya/toliqish
Ruhiy buzilishlartez-tez: qo‘rquv xissi

tez-tez emas: vizual gallyusinasiyalar

Nerv tizimi tomonidan buzilishlarjuda tez-tez: bosh og‘rig‘i

tez-tez: xotirani yomonlashishi, xotirani yo‘qotish, diqqatni buzilishi, notinch oyoqlar sindromi

tez-tez emas: kognitiv buzilishlar, tirishishlar

noma‘lum*: orqa qaytuvchan ensefalopatiya sindromi

Reproduktiv tizim va sut bezi tomonidan buzilishlartez-tez: ginekomastiya
Yurak qon-tomir tizimining faoliyatini buzilishijuda tez-tez: “qizib ketishlar”, gipertoniya

noma‘lum*: QT intervalini uzayishi

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlartez-tez: terini quruqligi, terini qichishishi

noma‘lum*: toshma

Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlartez-tez: sinishlar**

noma‘lum*: mialgiya, mushak spazmi, mushak kuchsizligi, belda og‘riq

Jarohatlar, zaharlanishlar va tekshirish muolajalari oqibatidagi asoratlar  tez-tez: yiqilishlar

* Postmarketing davrda olingan xabarlar

** Patologik sinishlardan tashqari har qanday sinishlar.

Tirishishlar

Klinik tadqiqotlarning III fazasi davomida tirishishlar enzatulamidni 160 mg dozada har kuni qabul qilgan 1671 nafar pasientdan 7 nafar (0,4%) pasientda va plasebo qabul qilgan 1 pasientda (<0,1%) aniqlangan. Doza tirishishlarni rivojlanish xavfining muhim prediktori hisoblanadi, bu xususda klinika oldi tadqiqotlarining ma‘lumotlari va dozani oshirish yuzasidan o‘tkazilgan tadqiqotlarning ma‘lumotlari dalolat beradi. Tadqiqotlarning III fazasini ikkala guruhidan anamnezida tirishishlari bo‘lgan yoki tirishishlarni yuz berish xavf omillari bo‘lgan pasientlar chiqarib yuborilgan.

AFFIRM tadqiqotida o‘tkazilgan ximioterapiyadan so‘ng sutkada 160 mg enzatulamid qabul qilgan 800 pasientdan olti nafarida (0,8%) tirishishlar kuzatilgan, ayni paytda plasebo qabul qilgan pasientlarda esa, tirishishlar kuzatilmagan. Bu pasientlarning ayrimlarida tirishishlarni rivojlanish xavfini oshirishi mumkin bo‘lgan, potensial yordam beruvchi omillar mavjud bo‘lgan. PREVAIL tadqiqotida ximioterapiya qabul qilmagan, sutkada 160 mg enzatulamid qabul qilgan 871 pasientdan bir pasientda (0,1%) va plasebo qabul qilgan bir pasientda (0,1%) tirishishlar kuzatilgan.

Enzatulamidni tirishish bo‘sag‘asini pasaytirishi mumkin bo‘lgan mexanizmi noma‘lum. Biroq in vitro sharoitdagi tadqiqotlarning ma‘lumotlari bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin, ular enzatulamid va uning faol metaboliti GAMK-reseptorlarining xlor kanallari bilan bog‘lanishini va uning faolligini ingibisiya qilishi mumkinligini ko‘rsatdi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Faol komponentga yoki preparatning yordamchi moddalaridan birontasiga o‘ta yuqori sezuvchanlik.

Ayollar va 18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Enzalutamid fermentlarning kuchli induktori bo‘lib, ko‘pchilik tez-tez ishlatiladigan dori vositalarining samaradorligini pasayishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun, enzalutamid bilan davolashni boshlashda, bir vaqtda qo‘llanadigan dori vositalarining tahlilini o‘tkazish kerak. Enzalutamidni ko‘pchilik metabolizmda qatnashuvchi fermentlar yoki tranporterlarning sezgir substratlari bo‘lgan dori vositalari bilan, agar ularning terapevtik ta‘siri pasient uchun katta ahamiyatga ega bo‘lsa, shuningdek agar samaradorligi yoki plazmadagi konsentrasiyasi asosida dozaga tuzatish kiritishning iloji bo‘lmasa, bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak.

Varfarin va kumaringa o‘xshash antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar Kstandi CYP2C9 fermenti tomonidan metabolizmga uchraydigan antikoagulyant (masalan, varfarin yoki asenokumarol) bilan birga ishlatilayotgan bo‘lsa, xalqaro normallashgan nisbatni (XNN) qo‘shimcha nazorati talab qilinadi.

CYP2C8 ingibitorlari

CYP2C8 fermenti enzalutamidning chiqarilishi va uning faol metabolitini shakllanishida muhim rol o‘ynaydi. Enzalutamid bilan davolanish vaqtida CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorlarni (masalan, gemfibrosil) qabul qilishdan saqlanish, yoki ularni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. CYP2C8 ning kuchli ingibitori gemfibrozilni (600 mg dan kuniga ikki marta) peroral qo‘llangandan so‘ng sog‘lom erkak pasientlarda enzalutamidning AUC ko‘rsatkichi 326% ga oshgan, ayni paytda enzalutamidning Cmax ko‘rsatkichi 18% ga kamaygan. Bog‘lanmagan enzalutamid plyus bog‘lanmagan faol metabolitning yig‘indisida AUC ko‘rsatkichi 77% ga oshgan, ayni paytda Cmax ko‘rsatkichi 19% ga kamaygan. Enzalutamid bilan davolanish vaqtida CYP2C8 fermentining kuchli ingibitorlarni (masalan, gemfibrosil) qabul qilishdan saqlanish, yoki ularni ehtiyotkorlik bilan ishlatish kerak. Agar pasientlarda CYP2C8 ning kuchli ingibitorlarni birga qo‘llash zarurati bo‘lsa, enzalutamidning dozasini kuniga bir marta 80 mg gacha pasaytirish kerak.

CYR3A4  ingibitorlari

CYR3A4 fermenti enzalutamidning metabolizmida ahamiyatsiz rol o‘ynaydi. Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan CYR3A4 fermentining kuchli ingibitori itrakonazol (200 mg kuniga bir marta) qabul qilinganidan keyin, enzalutamidning AUC ko‘rsatkichi 41% ga oshgan, ayni paytda Smax esa o‘zgarmagan. Bog‘lanmagan enzalutamid plyus bog‘lanmagan faol metabolitning yig‘indisida AUC ko‘rsatkichi 27% ga oshgan, ayni paytda Cmax ko‘rsatkichi esa yana o‘zgarmagancha qolgan. Kstandini CYR3A4 ingibitorlari bilan birga qo‘llanganida, dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

CYP2C8 va CYR3A4 induktorlari

CYP2C8 fermentining o‘rtacha induktori va CYR3A4 fermentining kuchli induktori bo‘lgan rifampisin preparatini (600 mg dan kuniga bir marta har kuni) peroral qo‘llangandan so‘ng sog‘lom ko‘ngillilarda enzalutamid plyus faol metabolitning AUC ko‘rsatkichi 37% ga pasaygan, Cmax ko‘rsatkichi esa o‘zgarmagan. Kstandini CYP2C8 yoki CYR3A4 induktorlari bilan birga qo‘llanganda dozaga tuzatish kirtish talab etilmaydi.

Fermentlarning induksiyasi

Enzalutamid fermentlarning kuchli induktori bo‘lib, ko‘pchilik fermentlar va transporterlarning sintezini oshiradi, shuning uchun u fermentlarning substratlari yoki transporterlari hisoblangan ko‘pchilik oddiy dori vositalari bilan o‘zaro ta‘sirga kirishadi. Plazmadagi konsentrasiyasini pasayishi jiddiy bo‘lishi va klinik samarasini yo‘qolishiga yoki kamayishiga olib kelishi mumkin. Shuningdek faol metabolitlarini hosil bo‘lishini oshish xavfi ham mavjud. Hosil bo‘lishi qo‘zg‘alishi mumkin bo‘lgan fermentlarga jigar va ichakdagi CYP3A fermenti, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 va uridin-5-difosfat glyukuronoziltransferaza kiradi. Shuningdek transport oqsili R-glikoproteinni va boshqa transporterlarning, shuningdek, masalan, ko‘p sonli doriga rezistentlik oqsili – 2 (MRP2) oqsili, sut bezi rakiga rezistentlik oqsili (VCRP) va organik anion- transporter polipeptidi 1V1 (OATR1V1) ning induksiyasi kuzatilishi mumkin.

In vivo sharoitdagi tadqiqotlar enzalutamidni CYP3A4 ning kuchli induktori va CYP2C9 va CYP2C19 ning o‘rtacha induktori ekanligini ko‘rsatadi. Prostata bezi raki bo‘lgan bemorlarda enzalutamidni (160 mg kuniga bir marta) birga qo‘llash, midazolamning (CYP3A4 ning substrati) AUC ko‘rsatkichini 86% ga pasayishiga, S-varfarinning (CYP2C9 ning substrati) AUC ko‘rsatkichini 56% ga pasayishiga va omeprazolning (CYP2C19 ning substrati) AUC ko‘rsatkichini 70% ga pasayishiga olib kelgan. Shunngdek UGT1A1 fermentini induksiyasi yuz berishi mumkin. Prostata bezining KKR bo‘lgan pasientlar ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda Kstandini (160 mg dan kuniga bir marta) qabul qilish, vena ichiga (v/i 75 mg/m2 har 3 haftada) yuboriladigan dosetakselning farmakokinetikasiga ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmagan. Dosetakselning AUC ko‘rsatkichi 12% ga pasaygan [o‘rtacha geometrik nisbat (O‘GN) = 0,882 (90% li II: 0,767, 1,02)], ayni paytda Smax esa 4% ga pasaygan [O‘GN = 0,963 (90% li II: 0,864, 1,11)].

Shuningdek metabolizm yoki faol transport jarayonida chiqarilishiga uchraydigan ayrim dori vositalari bilan preparat o‘zaro ta‘sirga kirishadi. Agar ularning terapevtik samarasi pasient uchun katta ahamiyatga ega bo‘lsa va samaradorligi yoki plazmadagi konsentrasiyasining nazorati asosida dozaga tuzatish kiritish oson bo‘lmasa, bu dori vositalarini qabul qilishdan saqlanish yoki ularni ehtiyotkorlik bilan ishlatish kerak. Parasetamol qabul qilingandan so‘ng jigarni shikastlanish xavfi, ferment induktorlari bir vaqtda yuborilgan pasientlarda yuqoriroq ekanligi taxmin qilinadi.

Preparat bilan o‘zaro ta‘sirga kirishishi mumkin bo‘lgan dori vositalari guruhiga cheklanmagan holda quyidagilar kiradilar:

  • Analgetiklar (masalan, fentanil, tramadol)
  • Antibiotiklar (masalan, klaritromisin, doksisiklin)
  • O‘smalarga qarshi preparatlar (masalan, kabazitaksel)
  • Antikoagulyantlar (masalan, asenokumarol, varfarin)
  • Tutqanoqqa qarshi vositalar (masalan, karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproat kislotasi)
  • Neyroleptiklar (masalan, galoperidol)
  • Beta-blokatorlar (masalan, bisoprolol, propranolol)
  • Kalsiy kanallarining blokatorlari (masalan, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
  • Yurak glikozidlari (masalan, digoksin).
  • Kortikosteroidlar (masalan, deksametazon, prednizolon)
  • OITV-infeksiyasini davolash uchun viruslarga qarshi preparatlar (masalan, indinavir, ritonavir)
  • Uyqu vositalari (masalan, diazepam, midazolam, zolpidem)
  • CYP3A4 fermenti ishtirokida metabolizmga uchraydigan statinlar (masalan, atorvastatin, simvastatin)
  • Tireoid vositalar (masalan, levotiroksin)

Enzalutamidning barcha induksion imkoniyatlari davolash boshlanganidan keyin taxminan 1 oy o‘tgach, enzalutamidning plazmadagi barqaror konsentrasiyasiga erishilganidan keyin namoyon bo‘lishi mumkin. CYP3A4, CYP2S9, CYP2S19, CYP1A2 yoki UGT1A1 fermentlarining substratlari bo‘lgan dori preparatlarini qabul qilayotgan pasientlarda, enzalutamid bilan davolashning birinchi oyi davomida farmakologik o‘zaro ta‘sirni mumkin bo‘lgan pasayishini (yoki faol metabolitlari hosil bo‘lgan holda o‘zaro ta‘sirni oshishini) baholash kerak. Enzalutamidning davomli yarim chiqarilish davrini (5,8 sutka) hisobga olib, fermentlarning hosil bo‘lishiga ta‘siri enzalutamidni qo‘llash to‘xtatilganidan keyin bir oy va ko‘proq vaqt davomida saqlanishi mumkin. Enzalutamid bilan davolash to‘xtatilganida yondosh qo‘llanadigan dori vositalarining dozasini asta-sekin pasaytirish talab qilinishi mumkin.

CYP1A2 va CYP2A8 fermentlaring substratlari

Enzalutamid (160 mg dan kuniga bir marta) kofein (CYP1A2 ning substrati) yoki pioglitazon (CYP2A8 ning substrati) ning AUC yoki Cmax ko‘rsatkichida klinik ahamiyatli o‘zgarishlar chaqirmagan. Pioglitazonning AUC ko‘rsatkichi 20% ga oshgan, ayni paytda Cmax ko‘rsatkichi 18% ga pasaygan. Kofeinning AUC va Cmax ko‘rsatkichlari muvofiq ravishda 11% va 4% ga pasaygan. Agar CYP1A2 va CYP2A8 fermentlarning substratlari Kstandi bilan birga qo‘llanilsa, dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

R-glikoprotein substratlari

In vitro sharoitidagi tadqiqotlar enzalutamid R-glikoproteinning efflyuksli transporterining ingibitori bo‘lishi mumkinligini ko‘rsatadi. Enzalutamidni in vivo sharoitida R-glikoproteinning substratlariga ta‘siri baholanmagan, lekin klinik qo‘llash sharoitlarida enzalutamid yadroli pregnan-reseptorining (pregnan-X-reseptori) faollanishi orqali R-glikoproteinning induktori bo‘lishi mumkin. R-glikoproteini uchun substrat bo‘lgan tor terapevtik diapazonli dori preparatlarni (masalan, kolxisin, dabigatron eteksilat, digoksin) Kstandi bilan bir vaqtda qo‘llanganida ehtiyotkorlik bilan ishlatish kerak, plazmadagi optimal konsentrasiyasini bir maromda tutib turish uchun esa, dozaga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Sut bezi rakiga rezistentlik oqsillari (BCRP), ko‘p sonli doriga rezistentlik oqsili – 2 (MRP2) oqsillari, 3 turdagi odam organik anionlarini transporteri (OFTZ) va odam organik kationlari 1 transporteri (OST1) substratlari

Laborator tekshirishlarining ma‘lumotlari asosida, BCRP va MRP2 (ichakda), shuningdek 3 turdagi odam organik anionlarini transporteri (OFTZ) va odam organik kationlari 1 transporteri (OST1) (tizimli) ingibisiya qilinishini inkor etib bo‘lmaydi. Nazariy jihatdan, bu transporterlarning induksiyasi bo‘lishi ham mumkin, va hozirgi vaqtda yig‘indi samara noma‘lum.

QT intervalini uzaytiruvchi preparatlar

Androgendeprivasion terapiya QT intervalini uzaytirishi mumkinligi tufayli, Kstandini QT intervalini uzaytiruvchi preparatlar bilan, shuningdek “piruet” turidagi yurak qorinchalari taxikardiyasini yuz berishini chaqirishi mumkin bo‘lgan, IA sinfi antiaritmik preparatlari (masalan, xinidin, dizopiramid) yoki III sinfi antiaritmik preparatlari (masalan, amiodaron, sotalol, dofetilid, ibulitid), metadon, moksifloksasin, neyroleptiklar va boshqalar bir vaqtda qo‘llanilishi sinchkov baholanishi lozim.

Enzalutamidning ta‘siriga ovqatni ta‘siri

Ovqat iste‘mol qilish enzalutamidning ta‘sir darajasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi. Klinik tadqiqotlarda Kstandini ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar qo‘llangan.

Maxsus ko‘rsatmalar

Homiladorolik va emizish davrida qo‘llanishi

Homiladorolik va laktasiya

Ayollarda Kstandi preparatini qo‘llash mumkin emas.

Erkaklar va ayollar uchun kontrasepsiya

Enzalutamid va uning metabolitlarini spermada mavjudligi xaqida ma‘lumotlar yo‘q. Agar pasient homilador ayol bilan jinsiy aloqada bo‘lsa, enzalutamid bilan davolanish vaqtida va keyin 3 oy davomida prezervativni ishlatish talab qilinadi. Agar pasient tug‘ruq yoshidagi ayol bilan jinsiy aloqada bo‘lsa, davolanish vaqtida va keyin 3 oy davomida kontrasepsiyaning boshqa samarali usullari bilan bir qatorda prezervativ ishlatishi kerak. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar preparatning reproduktiv toksikligini ko‘rsatgan.

Urug‘lantirish qobiliyati

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar enzalutamidni erkak kalamushlar va itlarning reproduktiv tizimiga ta‘sir qilishini ko‘rsatgan.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri

Enzalutamid avtomobilni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga o‘rtacha ta‘sirga ega bo‘lishi mumkin, chunki ruhiy va nevrologik buzilishlar, shu jumladan tirishishlar, qayd qilingan. Tirishishlari va anamnezida boshqa moyillik omillari bo‘lgan pasientlar, avtomobilni xaydashda yoki mexanizmlarni boshqarishdagi xavf xaqida ogohlantirilgan bo‘lishlari kerak. Enzalutamidni avtomobilni boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘sirini aniqlash maqsadida tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tganidan so‘ng ishlatilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Enzalutamidning antidoti mavjud emas. Doza oshirib yuborilgan holda enzalutamid bilan davolashni to‘xtatish va 5,8 sutka yarim chiqarilish davrini hisobga olgan holda umumiy choralarni ko‘rish kerak. Doza oshirib yuborilganidan keyin pasientlarda tirishishlarni rivojlanish xavfi yuqori bo‘lishi mumkin.

Chiqarilish shakli

Kapsulalar 40 mg.

28 kapsuladan PVX/PXTF alyumin folga blisterda. 1 blisterdan karton g‘ilofda.          4 karton g‘ilofdan (112 kapsula) tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutida.

Saqlash sharoiti

30oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Shifokor resepti bo‘yicha.

Ulashish:

Fikr qoldirish
Baho:
              
Matnni kiriting

Ismingiz
Fikr-mulohazangiz moderator tekshiruvidan so'ng nashr etiladi

Mahsulot bo'yicha savolingiz bormi?

Savol qoldirish