Tresiba Fleks

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

TRESIBA^® FLEKSTACH^® 100 YeD/ml

TRESIBA^® FLEXTOUCH^® 100 U/ml

Preparatning savdo nomi: Tresiba^® FleksTach^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): insulin degludek

Dori shakli: 3 ml shpris-ruchkaga oldindan to‘ldirilgan 100 TB/ml in‘eksiyalar uchun eritma.

Tarkibi:

1 ml eritma quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: 100 TB insulin degludek* (3,66 mg insulin degludekga ekvivalent).

yordamchi moddalar: gliserol, fenol, metakrezol, rux asetati, xlorid kislotasi/natriy gidroksidi (rN ni muvofiqlashtirish uchun), in‘eksiya uchun suv.

*Saccharomyces cerevisiae shtammi yordamida rekombinant DNK biotexnologiyasi usuli bilan ishlab chiqariladi.

Bitta oldindan to‘ldirilgan shpris-ruchka 3 ml eritmada 300 TB insulin degludekni saqlaydi.

Ta‘rifi: tiniq, rangsiz eritma.

Farmakoterapevtik guruhi: qandli diabetni davolash uchun vositalar. Uzoq muddatli ta‘sir etuvchi insulinlar va ularning analoglari.

ATX kodi: A10AE06

Farmakologik xususiyatlari

Ta‘sir mexanizmi

Insulin degludek odam endogen insulini reseptori bilan spesifik tarzda bog‘lanadi va u bilan ta‘sirlashgan holda odam insulini ta‘siriga o‘xshash o‘zining farmakologik ta‘sirini amalga oshiradi.

Insulin degludekning gipoglikemik ta‘siri insulinni mushak va yog‘ hujayralari reseptorlari bilan bog‘lanishidan keyin to‘qimalar tomonidan glyukozani utilizasiya qilinishini oshishidan va bir vaqtda jigar tomonidan glyukozaning ishlab chiqarilishi tezligini pasayishidan kelib chiqadi.

Farmakodinamikasi

Tresiba^® preparati haddan tashqari uzoq muddatli ta‘sir etuvchi odam insulinining bazal analogi bo‘lib hisoblanadi; teri ostiga yuborilganidan keyin teri ostidagi depoda eruvchan multigeksamerlarni shakllantiradi. Depodan qon oqimiga insulin degludekning uzluksiz va uzaytirilgan so‘rilishi yuz beradi va u preparatning uzoq muddatli, yassi ta‘sir profilini va barqaror gipoglikemik ta‘sirini ta‘minlaydi (1-rasmga qarang). Insulin degludek dozasi sutkada bir marta yuborilgan pasientlarda preparatning gipoglikemik ta‘siriga doir 24 soatlik monitoring davri davomida Tresiba^® preparati insulin glargindan farqli ravishda birinchi va ikkinchi 12 soatlik davrlardagi ta‘siri o‘rtasida teng taqsimlanish hajmini (AUC_GIR,0-12h,SS/AUC_GIR,total,SS = 0,5) namoyon qilgan.

1-rasm. Glyukoza infuziyasining to‘g‘irlangan, muvozanat holdagi tezligi profili – O‘rtacha profili 0-24 soat – insulin degludek 100 TB/ml 0,8 TB/kg – 1987-son tadqiqot.

Tresiba^® preparati ta‘sirining davomiyligi dozalarning davolash diapazoni chegarasida 42 soatdan ortiqni tashkil etadi.

Preparatning qon plazmasidagi muvozanat konsentrasiyasiga preparat yuborilganidan keyin 2-3 kun o‘tgach erishiladi.

Insulin degludek muvozanat konsentrasiyasi holatida insulin glarginga nisbatan gipoglikemik ta‘sirning kundalik profillarining qat‘iy (4 marta) kamroq o‘zgaruvchanligini namoyon qiladi, ushbu o‘zgaruvchanlik dozalarning bitta intervali (AUC_GIR,τ,SS) davomida va soat 2 dan soat 24 gacha bo‘lgan vaqt davri (AUC_GIR2-24h,_SS) doirasida preparatning gipoglikemik ta‘sirini o‘rganish uchun o‘zgaruvchanlik koeffisienti (CV) qiymati bo‘yicha baholanadi, 1-jadvalga qarang.

1-jadval. qandli diabetning 1-tipi bo‘lgan pasientlarda muvozanat konsentrasiyasi holatida Tresiba^® preparati va insulin glarginning gipoglikemik ta‘siri har kunlik profillarining o‘zgaruvchanligi

CV: ichki individual o‘zgaruvchanlik koeffisienti, foizlarda

SS: muvozanat holatida preparat konsentrasiyasi

AUC_GIR,2-24h: dozalar intervalining so‘ngi 22 soatida metabolik ta‘siri (ya‘ni, klemp-tadqiqotning yuborish davri davomida vena ichiga yuborilgan insulinning unga ta‘siri mavjud emas).

Tresiba^® preparatining yig‘indi gipoglikemik ta‘siri dozalar oshishi bilan ortib boradi.

Tresiba^® preparatining yig‘indi gipoglikemik ta‘siri preparatning turli – 100 TB/ml va 200 TB/ml dozalari uchun bir xil dozalarda yuborilganidan keyin bir xil bo‘ladi.

Keksa yoshdagi pasientlar va yosh pasientlarda Tresiba^® preparatining farmakodinamika ta‘sirlari o‘rtasida farqlar mavjud emas.

Klinik samaradorligi va xavfsizligi

26 hafta va 52 hafta davom etgan Treat-to-Target («maqsadga qadar davolash») strategiyasi bo‘yicha 11 ta xalqaro randomizasiyalangan, ochiq klinik tadqiqotlar o‘tkazilgan bo‘lib, ular umuman olganda Tresiba^® preparatini qabul qilgan qandli diabeti bo‘lgan 4275 nafar pasientni (qandli diabetning 1-tipi bo‘lgan 1102 nafar pasientni va qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan 3173 nafar pasientni) ichiga olgan parallel guruhlarda olib borilgan.

Tresiba^® preparatining samaradorligi qandli diabetning 1-tipi bo‘lgan pasientlarda (3-jadval), insulin bilan birinchi bor davolanayotgan, qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan pasientlarda (davolash boshlanishida, 4-jadval) va ilgari insulin bilan davolangan, qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan pasientlarda (insulin bilan davolashni jadallashtirilishi, 5-jadval) o‘rganilgan, bunda insulinni belgilangan vaqtda yuborish mumkin bo‘lgan yoki aksincha, dozani yuborish vaqti erkin bo‘lgan (6-jadval). Qiyosiy preparatlarining (insulin detemir, insulin glargin) HbA_1c ko‘rsatkichining dastlabki qiymatlardan tadqiqot yakunidagi qiymatlarigacha pasayishi yuzasidan Tresiba^® preparatidan ustun emasligi isbotlangan. Tresiba^® preparati qo‘llanilganida glikemik nazoratning yaxshilanishi insulinning boshqa preparatlaridagi nazoratdan qolishmagan bir vaqtda, sitagliptin bilan taqqoslanganda Tresiba^® preparati HbA_1c pasayishiga nisbatan statistik ahamiyatga ega ustunlikni ko‘rsatgan (5-jadval).

Qandli diabetning 1 va 2-tipi bo‘lgan pasientlar ishtirokidagi «maqsadga qadar davolash» prinsipi bo‘yicha yettita rejalashtirilgan klinik tadqiqotlar davomida olingan ma‘lumotlarning prospektiv meta-tahlili natijalari insulin glargin (etiketkadagi ko‘rsatmalarga muvofiq yuborilgan holda) bilan taqqoslanganda ancha past davolashga, pasientlarda tasdiqlangan gipoglikemiya epizodlari va tasdiqlangan tungi gipoglikemiya epizodlari rivojlanishi tez-tezligiga nisbatan Tresiba^® preparati bilan davolashning afzalligini namoyon qildi (2-jadval). Insulin glargin bilan davolashga nisbatan Tresiba^® preparati bilan davolash fonida gipoglikemiya epizodlari tez-tezligini pasayishi qon plazmasida och qoringa glyukoza konsentrasiyasining ancha past bo‘lgan o‘rtacha ko‘rsatkichida erishilgan.

2-jadval. Gipoglikemiya epizodlari bo‘yicha ma‘lumotlar meta-tahlilining natijalari

^*Statistik jihatdan ishonchli

^aTasdiqlangan gipoglikemiya – bu qon plazmasida o‘lchangan glyukoza konsentrasiyasi < 3,1 mmol/l natijasi bilan tasdiqlangan yoki pasientga holatini tiklash uchun uchinchi shaxslarning yordami talab qilinganligidan dalolat beruvchi gipoglikemiya epizodi. Tasdiqlangan tungi gipoglikemiya – bu sutkaning soat nol va ertalabki soat olti o‘rtasidagi vaqt oralig‘ida yuzaga kelgan gipoglikemiya.

^bDavolashning 16-haftasidan keyin gipoglikemiya epizodlari.

Tresiba^® preparati bilan uzoq vaqt davomida davolashdan keyin insulinga antitelalarning klinik jihatdan hosil bo‘lishi aniqlanmagan.

3-jadval. qandli diabetning 1-tipi bo‘lgan pasientlarni davolashga doir klinik tadqiqotlarning natijalari

¹Sutkada bir marta yuboriladi + prandial insulinga bo‘lgan ehtiyojni ta‘minlash maqsadida insulin aspart

²Tasdiqlangan gipoglikemiya – bu qon plazmasida o‘lchangan glyukoza konsentrasiyasi < 3,1 mmol/l natijasi bilan tasdiqlangan yoki pasientga holatini tiklash uchun uchinchi shaxslarning yordami talab qilinganligidan dalolat beruvchi gipoglikemiya epizodi. Tasdiqlangan tungi gipoglikemiya – bu sutkaning soat nol va ertalabki soat olti o‘rtasidagi vaqt oralig‘ida yuzaga kelgan gipoglikemiya.

4-jadval. Insulinni birinchi bor (insulin bilan davolashning boshlanishida) qabul qilayotgan pasientlarda qandli diabetning 2-tipini davolashga doir klinik tadqiqotlarning natijalari

¹Sutkada bir marta yuboriladi + metformin ± dipeptidilpeptidaza-IV ingibitori

²Tasdiqlangan gipoglikemiya – bu qon plazmasida o‘lchangan glyukoza konsentrasiyasi
< 3,1 mmol/l natijasi bilan tasdiqlangan yoki pasientga holatini tiklash uchun uchinchi shaxslarning yordami talab qilinganligidan dalolat beruvchi gipoglikemiya epizodi. Tasdiqlangan tungi gipoglikemiya – bu sutkaning soat nol va ertalabki soat olti o‘rtasidagi vaqt oralig‘ida yuzaga kelgan gipoglikemiya.

5-jadval. qandli diabetning 2-tipini davolashga doir klinik tadqiqotlarning natijalari: chapda – ilgari bazal insulinni qabul qilgan pasientlar, o‘ngda – insulinni birinchi bor qabul qilayotgan pasientlar

¹Sutkada bir marta yuboriladi + prandial insulinga bo‘lgan ehtiyojni ta‘minlash maqsadida insulin aspart ± metformin ± pioglitazon

²Sutkada bir marta yuboriladi + metformin sulfonilmochevina preparati/glinid ± pioglitazon

³Tasdiqlangan gipoglikemiya – bu qon plazmasida o‘lchangan glyukoza konsentrasiyasi < 3,1 mmol/l natijasi bilan tasdiqlangan yoki pasientga holatini tiklash uchun uchinchi shaxslarning yordami talab qilinganligidan dalolat beruvchi gipoglikemiya epizodi. Tasdiqlangan tungi gipoglikemiya – bu sutkaning soat nol va ertalabki soat olti o‘rtasidagi vaqt oralig‘ida yuzaga kelgan gipoglikemiya.

6-jadval. qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan pasientlarda Tresiba^® preparatini dozalash vaqti o‘zgaruvchan bo‘lgan holda klinik tadqiqotlarning natijalari

¹Sutkada bir marta yuboriladi (asosiy kechki ovqatlanish bilan birga) + bitta yoki ikkita quyidagi gipoglikemik preparat: sulfonilmochevina preparati, metformin yoki dipeptidilpeptidaza-4 ingibitori.

²Sutkada bir marta erkin vaqtda yuboriladi (dozalar o‘rtasidagi intervallar taxminan 8 – 40 soatni tashkil etadi) + bitta yoki ikkita quyidagi gipoglikemik preparat: sulfonilmochevina preparati, metformin yoki dipeptidilpeptidaza-4 ingibitori.

³Sutkada bir marta yuboriladi + bitta yoki ikkita quyidagi gipoglikemik preparat: sulfonilmochevina preparati, metformin yoki dipeptidilpeptidaza-4 ingibitori.

⁴Tasdiqlangan gipoglikemiya – bu qon plazmasida o‘lchangan glyukoza konsentrasiyasi < 3,1 mmol/l natijasi bilan tasdiqlangan yoki pasientga holatini tiklash uchun uchinchi shaxslarning yordami talab qilinganligidan dalolat beruvchi gipoglikemiya epizodi. Tasdiqlangan tungi gipoglikemiya – bu sutkaning soat nol va ertalabki soat olti o‘rtasidagi vaqt oralig‘ida yuzaga kelgan gipoglikemiya.

⁵Tresiba^® Fleks – Tresiba^® o‘rtasidagi tafovut

⁶Tresiba^® Fleks/Tresiba^® nisbati

Metformin bilan majmuada Tresiba^® preparati bilan davolangan qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan 57% pasientlarda o‘tkazilgan 104 haftalik klinik tadqiqotda HbA_1c < 7,0% bo‘lgan maqsadli ko‘rsatkichga erishilgan. Qolgan pasientlar esa 26 haftalik ochiq tadqiqotda ishtirok etishni davom ettirgan bo‘lib, ular liraglutid qo‘shilishi yoki insulin aspartni sutkada bir marta (asosiy ovqatlanish bilan birga) qo‘llash uchun randomizasiyalangan. Insulin degludek va liraglutid majmuasini qabul qilgan guruhda insulin dozasi gipoglikemiya rivojlanishi xavfini kamaytirish uchun 20% ga pasaytirilgan. Liraglutidni qo‘shilishi HbA_1c ko‘rsatkichining statistik jihatdan ahamiyatli ko‘proq (qiyosiy preparati qo‘llanilganida -0,40% ga nisbatan liraglutid qo‘llanilganida -0,73%, o‘rtacha qiymatlar hisoblangan) pasayishiga va tana vaznining (0,72 kg ga nisbatan -3,03, o‘rtacha qiymatlar hisoblangan) pasayishiga olib kelgan. Gipoglikemiya epizodlarining uchrash tez-tezligi (ekspozisiyaning bitta pasient-yiliga) insulin aspartning bir martalik dozasi qo‘shilishiga nisbatan liraglutid qo‘shilganida statistik jihatdan sezilarli past (8,15 ga nisbatan 1,0; nisbati: 0,13; 95% DI: 0,08 dan 0,21 gacha) bo‘lgan.

Bolalar va o‘smirlar

Tresiba^® preparatining samaradorligi va xavfsizligi 1 tipdagi qandli diabeti bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda (n=350) 26 hafta davom etgan va keyingi 26 haftalik uzaytirish davri bilan (n=280) o‘tkazilgan randomizasiyalangan (1:1) nazorat qilinadigan klinik tadqiqotlarda o‘rganilgan. Tresiba^® preparati guruhiga 1 yoshdan 5 yoshgacha bo‘lgan 43 nafar bola, 6 yoshdan 11 yoshgacha bo‘lgan 70 nafar bola va 12 yoshdan 17 yoshgacha bo‘lgan 61 nafar o‘smir kiritilgan. Qiyosiy preparati (insulin detemir sutkada bir yoki ikki marta) qo‘llanilishi bilan taqqoslanganda Tresiba^® preparati sutkada bir marta qo‘llanilganida 52-haftada dastlabki qiymatlarga nisbatan HbA_1c ko‘rsatkichining o‘xshash pasayishi va qon plazmasida och qoringa glyukoza (POG) ko‘rsatkichining yaqqol ifodalangan pasayishi ko‘rsatilgan. Ushbu natijaga Tresiba^® preparati insulin detemirning sutkalik dozasidan 30% ga kam sutkalik dozada qo‘llanilganida erishilgan. Og‘ir gipoglikemiya (Xalqaro bolalar va o‘smirlarda qandli diabetni o‘rganish jamiyatining (ISPAD) ta‘rifi; 0,33 ga nisbatan 0,51), tasdiqlangan gipoglikemiya (54,05 ga nisbatan 57,71) va tasdiqlangan tungi gipoglikemiya (7,60 ga nisbatan 6,03) epizodlarining uchrash tez-tezligi (ekspozisiyaning bitta pasient-yiliga bo‘lgan holatlar) insulin detemir va Tresiba^® preparati qo‘llanilishida bir xil bo‘lgan. Har ikkala davolash guruhida 6 yoshdan 11 yoshgacha bo‘lgan bolalarda tasdiqlangan gipoglikemiya epizodlarining uchrash tez-tezligi boshqa yosh guruhlariga qaraganda yuqori bo‘lgan. Tresiba^® preparati guruhida 6 yoshdan 11 yoshgacha bo‘lgan bolalarda og‘ir gipoglikemiya epizodlarining ancha yuqori tez-tezligi kuzatilgan. Ketoz bilan kechadigan giperglikemiya epizodlarining uchrash tez-tezligi insulin detemir bilan davolashga nisbatan Tresiba^® preparati qo‘llanilganida sezilarli darajada past, muvofiq ravishda 1,09 va 0,68 bo‘lgan. Tresiba^® preparati qo‘llanilganida nojo‘ya reaksiyalar va xavfsizlikning standart ko‘rsatkichlari bilan bog‘liq hech qanday holatlar aniqlanmagan. Antitelalarning ishlab chiqilishi kam hollarda uchragan va klinik ahamiyatga ega bo‘lmagan. Qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan o‘smirlarda olingan samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha ma‘lumotlar qandli diabetning 1-tipi bo‘lgan o‘smirlar va kattalarda hamda qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan kattalarda olingan ma‘lumotlar asosida ekstrapolirizasiya qilingan. Olingan natijalar qandli diabetning 2-tipi bo‘lgan o‘smirlarni davolash uchun Tresiba^® preparatini tavsiya qilishga imkon beradi.

Farmakokinetikasi

So‘rilishi

Teri ostiga yuborilganidan keyin teri osti-yog‘ to‘qimasida insulin deposini yaratadigan eruvchan barqaror multigeksamerlarining hosil bo‘lishi yuz beradi. Multigeksamerlar insulin degludek monomerlarini ajratgan holda asta-sekin dissosasiyalanadi, natijada preparatni qon oqimiga sekin va uzaytirilgan kelishi yuz beradi.

Qon plazmasida Tresiba^® preparatining muvozanat konsentrasiyasiga preparat yuborilganidan keyin 2-3 kun o‘tgach erishiladi.

Insulin degludekni har kuni sutkada bir marta yuborilganida uning 24 soat davomida ta‘siri birinchi va ikkinchi 12 soatlik intervallari o‘rtasida teng taqsimlanadi (AUC_GIR,0-12h,SS/AUC_GIR,τ,SS = 0,5).

Taqsimlanishi

Insulin degludekning qon plazmasi oqsillari (albumin) bilan bog‘liqligi >99% ni tashkil etadi.

Metabolizmi

Insulin degludekning parchalanishi odamdagi insulin parchalanishiga o‘xshashdir. Barcha hosil bo‘ladigan metabolitlar faol emas.

Chiqarilishi

Teri ostiga in‘eksiyadan keyin Tresiba^® preparatining yarim chiqarilish davri teri osti to‘qimasidan uning so‘rilishi tezligi bilan aniqlanadi. Tresiba^® preparatining yarim chiqarilishi davri taxminan 25 soatni tashkil etadi va dozaga bog‘liq bo‘lmaydi.

Proporsionallik

Teri ostiga yuborilganida qon plazmasidagi yig‘indi konsentrasiyalari davolash dozalari diapazonida yuborilgan dozasiga proporsional bo‘ladi. Tresiba^® 100 TB/ml preparati va Tresiba^® 200 TB/ml preparati taqqoslanganida bioekvivalentlilik talablariga rioya qilinishi (AUC_{IDeg, τ, SS} va C_{max,IDeg, SS} asosida) namoyon qilingan.

Jins

Tresiba^® preparatining farmakokinetik xususiyatlarida pasientlarning jinsiga bog‘liq holda farqlar aniqlanmagan.