Yanuviya

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

YANUVIYA

JANUVIA

Preparatning savdo nomi: YANUVIYA

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): sitagliptin

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi:

Plyonka qobiq bilan qoplangan 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: sitagliptin fosfati monogidrati shaklida 100 mg sitagliptin;

yordamchi moddalar: mikrokristall sellyuloza, maydalanmagan suvsiz kalsiy fosfat digidrati, natriy kroskarmelloza, magniy stearati, natriy stearilfumarati.

tabletka qobig‘i (Opadray^® II: To‘q sariq 85 F 17438) polivinil spirti, titan dioksidi (Ye171), makrogol (polietilenglikol) 3350, talk, temir II oksidi (Ye172), temir III oksidi (Ye172) saqlaydi.

Ta‘rifi: dumaloq, ikki tomoni qavariq, to‘qsariq rangli plyonka qobiq bilan qoplangan, bir tomonida “277” gravirovkali va boshqa tomoni silliq tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: gipoglikemik vosita – dipeptidilpeptidaza 4 ingibitori.

ATX kodi: A10VN01.

Farmakologik xususiyatlari

Ta‘sir mexanizmi

YANUVIYA (sitagliptin) dipeptidilpeptidaza 4 (DPP-4) ingibitorlari deb nomlanuvchi peroral antigiperglikemik vositalar sinfiga kiradi, ular 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda faol inkretin gormonlar darajasini oshirish orqali glikemik nazoratni yaxshilaydi. Inkretinlar oilasi gormonlari, shu jumladan glyukagonga-o‘xshash peptid-1 (GO‘P-1) va glyukozaga qaram insulinotrop polipeptid (GIP), kun davomida ichakda ishlab chiqariladi, ularning darajasi esa ovqat qabul qilishga javoban oshadi. Inkretinlar glyukoza gomeostazini fiziologik boshqarilishida ishtirok etuvchi endogen tizimning bir qismi hisoblanadi. Qondagi glyukozaning darajasi normal yoki yuqori bo‘lganida GO‘P-1 va GIP siklik AMF bilan assosiasiyalangan xujayra ichki signal mexanizmlari hisobiga insulinning sintezini, shuningdek uni me‘da osti bezi beta-xujayralaridan ajralib chiqishini kuchaytiradi. Hayvonlardagi 2 tip qandli diabet modellarida GO‘P-1 yoki DPP-4 ingibitorlari bilan davolash, beta-xujayralarni glyukozaga sezuvchanligini yaxshilanishini va insulinning biosintezini va sekresiyasini rag‘batlantirilishini namoyish qilgan. Insulinning yuqori darajalarida to‘qima tomonidan glyukozaning yutilishi oshadi. Bundan tashqari, GO‘P-1 me‘da osti bezining alfa-xujayralari tomonidan glyukagonning sekresiyasini pasaytiradi. Insulinning darajasini oshishi fonida glyukagonning konsentrasiyasini pasayishi, jigar tomonidan glyukozaning ishlab chiqarilishini kamayishini chaqiradi, bu oqibatda qonda glyukozaning darajasini pasayishiga olib keladi. GO‘P-1 va GIP ning sanab o‘tilgan samaralari glyukozaga qaram hisoblanadi, ya‘ni qonda glyukozaning past konsentrasiyasida insulinning ajralib chiqishini rag‘batlantirilishi va glyukagon GO‘P-1 sekresiyasini pasayishi kuzatilmaydi. GO‘P-1 uchun ham, GIP uchun ham, agarda glyukozaning darajasi normal konsentrasiyadan yuqori bo‘lsa, unda insulinni ajralib chiqishi kuchayadi. Bundan tashqari, gipoglikemiyaga javoban GO‘P-1 glyukagonning normal ajralib chiqishiga ta‘sir qilmaydi. GO‘P-1 va GIP ning faolligi DPP-4 bilan cheklanadi, u inkretinlarni faol bo‘lmagan mahsulotlar hosil bo‘lishi bilan tez gidrolizga uchratadi. Sitagliptin DPP-4 fermenti tomonidan inkertinlarning gidrolizini oldini oladi, shu bilan GO‘P-1 va GIP ning faol shakllarining plazmadagi konsentrasiyalarini oshiradi. Inkretinlar darajasini oshirib sitagliptin insulinning glyukozaga qaram ajralib chiqishini kuchaytiradi va glyukagonning sekresiyasini kamayishiga yordam beradi. 2 tip qandli diabeti bo‘lgan giperglikemiyali pasientlarda insulin va glyukagonning darajalarining bu o‘zgarishlari glikolizasiyalangan gemoglobinni A1s (HbA1c) pasayishiga va nahorga va ovqat qabul qilgandan keyin glyukozaning konsentrasiyalarini kamayishiga olib kelishi mumkin. Sitagliptinning glyukozaga qaram ta‘sir mexanizmi, sulfonilmochevini hosilalarining ta‘sir mexanizmidan farq qiladi, ular xatto glyukozaning past darajasida ham insulinning sekresiyasini kuchaytiradilar va 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda va sog‘lom odamlarda gipoglikemiyaga olib kelishlari mumkin. Sitagliptin DPP-4 fermentning kuchli ta‘sir qiluvchi va selektiv ingibitori hisoblanadi va terapevtik konsentrasiyalarda unga yaqin DPP-8 yoki DPP-9 fermentlarini ingibisiya qilmaydi.

Farmakokinetikasi

Sitagliptinning farmakokinetikasi sog‘lom shaxslarda va 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda xar tomonlama o‘rganilgan. Sog‘lom shaxslarda 100 mg sitagliptin peroral qo‘llanganidan keyin, preparat qabul qilinganidan keyin 1-4 soat o‘tgach maksimal plazma konsentrasiyalariga (mediana T_max) erishish bilan preparatning tez so‘rilishi aniqlanadi. Sitagliptinning qon plazmasidagi AUC qiymati dozaga proporsional ravishda oshadi. Preparat 100 mg dozada bir marta peroral qabul qilinganidan keyin sog‘lom odamlarda qon plazmasida sitagliptinning AUC 8,52 mkmol x soatni tashkil qilgan. Smax 950 nmol ni tashkil qilgan, yakuniy yarim chiqarilish davri (t_1/2) 12,4 ni tashkil qilgan. 100 mg doza qabul qilgandan keyin muvozanat holatida, birinchi doza bilan solishtirganda qon plazmasidagi sitagliptinning AUC taxminin 14% ga oshgan. Sitagliptin AUC ning intra- va intersub‘ekt koeffisientlarining o‘zgaruvchanligi ahamiyatsiz bo‘lgan (5,8% va 15,1%). Sitagliptinning farmakokinetikasi, umuman, sog‘lom shaxslarda va 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda o‘xshash.

So‘rilishi

Sitagliptinning mutloq biokiraolishligi taxminan 87% ni tashkil qiladi. YANUVIYA preparati va yog‘larni katta miqdorda saqlovchi ovqatni bir vaqtda qabul qilish, preparatning farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi, YANUVIYA preparatini ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin.

Taqsimlanishi

Sitagliptin 100 mg dozada bir marta vena ichiga yuborilganidan keyin muvozanat holatida taqsimlanishining o‘rtacha xajmi sog‘lom odamlarda taxminan 198 l ni tashkil qiladi. Qon plazmasi oqsillari bilan qaytuvchan bog‘langan sitagliptinning fraksiyasi ozgina (38%).

Metabolizmi

Sitagliptin asosan o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi, metabolizmi esa ahamiyatli emas. Sitagliptinning taxminan 79% o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi.

[¹⁴C] sitagliptin peroral qabul qilinganidan keyin radiofaol preparatning taxminan 16% sitagliptinning metabolitlari ko‘rinishida chiqarilgan. 6 metabolitlarining izlari darajasi aniqlangan, ular kutilishicha, plazmada sitagliptinning DPP-4 ingibitorlik faolligiga ega emas. In vitro sharoitdagi tekshirishlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmiga javob beruvchi asosiy ferment CYP2C8 ishtirokidagi CYP3A4 ekanligi aniqlangan.

Chiqarilishi

Sog‘lom odamlar tomonidan [¹⁴C] sitagliptin peroral qabul qilinganidan keyin taxminan 100% qabul qilingan radiofaol preparat, preparat qabul qilinganidan keyin bir hafta davomida axlat (13%) va siydik (87%) bilan chiqarilgan. Sitagliptin 100 mg dozada peroral qo‘llanganidan keyin yarim chiqarilishining yakuniy davri taxminan 12,4 soatni tashkil qiladi; buyrak klirensi taxminan minutiga 350 ml ni tashkil qiladi.

Sitagliptinni chiqarilishi asosan faol naychalar sekresiyasi mexanizmi orqali buyraklardan chiqarilish yo‘li bilan amalga oshiriladi. Sitagliptin uchinchi tur (hOAT-3) odam organik anionlarning olib o‘tuvchisi uchun substrat hisoblanadi, u sitagliptinning buyrak orqali chiqarilish jarayoniga jalb qilingan bo‘lishi mumkin. Sitagliptinni tashilishida (hOAT-3) ning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Sitagliptin, shuningdek r-glikoproteinning substrati hisoblanadi, u ham sitagliptinning buyrak orqali chiqarilish jarayonida ishtirok etishi mumkin. Lekin, r-glikoproteinning ingibitori bo‘lgan siklosporin, sitagliptinning buyrak klirensini pasaytirmagan.

Alohida guruh pasientlaridagi farmakokinetikasi

Buyrak yetishmovchiligi. Bir martalik dozani qo‘llash bilan ochiq tadqiqot sog‘lom ko‘ngillilar nazorat guruhi bilan solishtirganda og‘irligi turli darajali surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda, YANUVIYA preparatining (50 mg) farmakokinetikasini o‘rganish maqsadida o‘tkazilgan. Tadqiqotga kreatinin klirensi ko‘rsatgichi bo‘yicha yengil (minutiga 50 dan 80 ml gacha), o‘rtacha (minutiga 30 dan 50 ml gacha) va og‘ir (minutiga 30 ml dan kam) buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar, shuningdek dializ o‘tkazilayotgan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi pasientlar kiritilgan. Kreatinin klirensi sutka davomidagi kreatininning buyrak klirensi ko‘rsatgichi bo‘yicha yoki Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha qon zardobidagi kreatininning konsentrasiyasining qiymatlarini ishlatish bilan aniqlangan.

                                 [140 – yosh (yillarda)] tana vazni (kg da) x0,85 ayollar uchun

                       KK= ———————————————————————————-

                                                     [72 x qon zardobidan kreatinin (mg/dl)]

Buyrak yetishmovchiligining yengil shakli bo‘lgan pasientlarda sog‘lom ko‘ngillilar nazorat guruhi bilan solishtirganda qon plazmasida sitagliptinning konsentrasiyasini klinik ahamiyatli oshishi aniqlanmagan. Sog‘lom ko‘ngillilar nazorat guruhi bilan solishtirganda qon plazmasida sitagliptinning AUC ni taxminan 2 marta oshishi o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda kuzatilgan va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar, shuningdek gemodializ o‘tkazilayotgan og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda qon plazmasida sitagliptinning AUC ni taxminan 4 marta oshishi aniqlangan. Sitagliptin gemodializda kuchsiz darajada chiqariladi (preparat qabul qilinganidan keyin 4 soat o‘tgach boshlangan 3-4 soatli dializ seansida 13,5%). Preparat buyrak faoliyati normal bo‘lgan pasientlar qon plazmasidagi sitagliptinning o‘xshash konsentrasiyalariga erishish uchun kerakli dozada ishlab chiqarilmasligi tufayli, YANUVIYA buyrak yetishmovchiligining o‘rtacha va og‘ir shakli bo‘lgan pasientlar yoki gemodializ o‘tkazilayotgan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi bo‘lgan pasientlar uchun tavsiya etilmaydi.

Jigar yetishmovchiligi. O‘rtacha og‘irlikdagi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 7-9 ballar) jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda sitagliptinning AUC va S_max o‘rtacha qiymatlari YANUVIYA preparati 100 mg dozada bir marta qabul qilinganidan keyin sog‘lom ko‘ngillilar nazorat guruhi bilan solishtirganda, muvofiq taxminan 21% va 13% ga oshgan. Bunday farqlar klinik ahamiyatli sifatida qaralmaydi. Yengil va o‘rtacha og‘irlikdagi jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda preparatning dozasiga tuzatish kiritishning xojati yo‘q.

Buyrak yetishmovchiligining og‘ir shakli (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan yuqori) bo‘lgan pasientlarda preparatni qo‘llashning klinik tajribasi yo‘q. Lekin, sitagliptin asosan buyrak orqali chiqarilishi oqibatida, jigar yetishmovchiligining og‘ir shaklida sitagliptinning farmakokinetikasiga ahamiyatli ta‘siri kutilmaydi.

Keksa yoshdagi pasientlar. Yoshga qarab preparatning dozasiga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q. Faza I va Faza II ma‘lumotlarini populyasion farmakokinetik tahlili asosida, sitagliptinning farmakokinetikasiga pasientlarning yoshi klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi. Keksa yoshdagi pasientlarda (65-80) qon plazmasidagi sitagliptinning konsentrasiyasi yoshroq pasientlardagiga qaraganda taxminan 19% ga yuqori bo‘lgan.

Bolalar. YANUVIYA preparatini bolalarda qo‘llash bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Jins. Jinsga qarab preparatning dozasiga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q. Faza I ma‘lumotlarining majmuaviy farmakokinetik tahlili va Faza I va Faza II ma‘lumotlarini populyasion farmakokinetik tahlili asosida jins sitaglipninning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Irq. Irqqa mansubligiga qarab preparatning dozasiga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q.

Faza I ma‘lumotlarining majmuaviy farmakokinetik tahlili va Faza I va Faza II ma‘lumotlarini populyasion farmakokinetik tahlili asosida, shu jumladan  oq tanli, lotin amerikalik, qora tanli, osiyo irqi, shuningdek boshqa irq guruhlari pasentlari,  irqi sitaglipninning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Tana vaznining indeksi (TVI). TVI ga qarab preparatning dozasiga tuzatish kiritishning zarurati yo‘q. Faza I ma‘lumotlarining majmuaviy farmakokinetik tahlili va Faza I va Faza II ma‘lumotlarini populyasion farmakokinetik tahlili asosida tana vaznining indeksi sitaglipninning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta‘sir ko‘rsatmaydi.

2 tip qandli diabet. 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda sitagliptinning farmakokinetikasi, umuman olganda, sog‘lom odamlar farmakokinetikasiga o‘xshash.

Qo‘llanilishi

Monoterapiya

YANUVIYA preparati 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda glikemiyaning nazoratini yaxshilash uchun parhez va jismoniy yuklamalarga qo‘shimcha sifatida ko‘rsatilgan.

Metformin bilan majmuada

YANUVIYA preparati shuningdek 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda glikemiyaning nazoratini yaxshilash uchun metformin bilan majmuada boshlang‘ich davolash sifatida yoki faqat bir preparat bilan parhez va jismoniy yuklama bilan birga glikemiyani adekvat nazorati ta‘minlanmaganida davolash uchun ko‘rsatilgan.

Sulfonilmochevina hosilalari bilan majmuada

YANUVIYA preparati 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda glikemiyaning nazoratini yaxshilash uchun sulfonilmochevina preparatlari bilan majmuada faqat bir preparat bilan parhez va jismoniy yuklama bilan birga glikemiyani adekvat nazorati ta‘minlanmaganida davolash uchun ko‘rsatilgan.

PPARγ agonistlari bilan majmuada

YANUVIYA preparati 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda glikemiyaning nazoratini yaxshilash uchun PPARγ agonistlari (ya‘ni tiazolidindion) bilan majmuada boshlang‘ich davolash sifatida yoki faqat bir preparat bilan parhez va jismoniy yuklama bilan birga glikemiyani adekvat nazorati ta‘minlanmaganida davolash uchun ko‘rsatilgan.

Metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan majmuada

YANUVIYA preparati 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda glikemiyaning nazoratini yaxshilash uchun metformin va sulfonilmochevina hosilalari bilan majmuada bu preparatlar, parhez va jismoniy yuklama bilan ikki tomonlama davolash glikemiyani adekvat nazorati ta‘minlanmaganida davolash uchun ko‘rsatilgan.

Metformin va PPARγ agonistlari bilan majmuada

YANUVIYA preparati 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda glikemiyaning nazoratini yaxshilash uchun metformin va PPARγ agonistlari (ya‘ni tiazolidindion) bilan majmuada bu ikkala preparatlar, parhez va jismoniy yuklama bilan davolash glikemiyani adekvat nazorati ta‘minlanmaganida davolash uchun ko‘rsatilgan

Insulin bilan majmuada

YANUVIYA preparati 2 tip qandli diabeti bo‘lgan pasientlarda glikemiyaning nazoratini yaxshilash uchun insulin bilan majmuada (metformin bilan yoki usiz) parhez va jismoniy yuklamaga qo‘shimcha sifatida ko‘rsatilgan.

Qo‘llash usuli va dozalari

YANUVIYA preparatining tavsiya etilgan dozasi monoterapiyada yoki metformin, sulfonilmochevina hosilalari, insulin (metformin bilan yoki usiz), PPARγ agonistlari (ya‘ni tiazolidindion), metformin plyus sulfonilmochevina hosilalari, yoki metformin plyus PPARγ agonisti bilan majmuada sutkada bir marta 100 mg ni tashkil qiladi. YANUVIYA preparatini ovqat qabul qilishdan qat‘iy nazar qabul qilish mumkin.

YANUVIYA preparati sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan majmuada qo‘llanganida, sulfonilmochevina hosilalari yoki insulinning dozasini pasaytirish, sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin induksiyalagan gipoglikemiya paydo bo‘lishi xavfini pasayishiga olib kelishi mumkin (“Maxsus ko‘rsatmalar, Sulfonilmochevina hosilalari yoki insulin bilan majmuadagi gipoglikemiya” bo‘limlariga qarang).

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Buyrak yetishmovchiligining yengil shakli (kreatinin klirensi (KK) ≥50 ml/min, taxminan zardobda erkaklarda kreatininning ≤1,7 mg/dl va ayollarda ≤1,5 mg/dl darajaga to‘g‘ri keluvchi) bo‘lgan pasientlar uchun YANUVIYA preparatining dozasiga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

YANUVIYA preparati muvofiq dozada ishlab chiqarilmasligi tufayli, bu preparat buyrak yetishmovchiligining o‘rtacha yoki og‘ir (KK <50 ml/min, taxminan zardobda erkaklarda kreatininning >1,7 mg/dl va ayollarda >1,5 mg/dl darajaga to‘g‘ri keluvchi) shakli bo‘lgan pasientlar uchun yoki gemodializ yoki peritoneal dializ o‘tkazish zarurati bo‘lgan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi pasientlar uchun tavsiya etilmaydi. YANUVIYA preparatini qo‘llashni boshlashdan oldin va keyinchalik vaqti-vaqti bilan buyrak faoliyatini baholash tavsiya etiladi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profilini qisqacha ta‘rifi

Jiddiy nojo‘ya reaksiyalar, shu jumladan pankreatit va o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalarini, haqida xabar berilgan.

Preparat sulfonilmochevina (4,7%-13,8%) va insulin (9,6%) bilan bir vaqtda qo‘llanganida gipoglikemiya haqida xabar berilgan. Davomiyligi 2 yilgacha bo‘lgan 11 katta klinik tadqiqotlarda taxminan 3 200 pasientlar YANUVIYA preparati bilan sutkada 100 mg dozada monoterapiya yoki metformin, sulfonilmochevina (metformin bilan/usiz), insulin (metformin bilan/usiz) yoki PPARγ agonisti (metformin bilan/usiz) bilan majmuada davolanganlar. Bu tadqiqotlardan 9 tasining birlashtirilgan tahlilida, agar preparat sutkada 100 mg qo‘llangan bo‘lsa nojo‘ya reaksiyalar paydo bo‘lishi sababli preparatni bekor qilish ko‘rsatgichi 0,8% ni va davolashning boshqa tartiblarida 1,5% ni tashkil qilgan.

Nojo‘ya reaksiyalar ro‘yxati

Quyida a‘zolar tizimi sinfi va tez-tezligi bo‘yicha nojo‘ya reaksiyalar (1-jadval) keltirilgan. Tez-tezligi quyidagicha belgilangan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha), kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha), juda kam hollarda (<1/10000) va noma‘lum (mavjud bo‘lgan ma‘lumotlar bo‘yicha aniqlash mumkin emas).

1–jadval. Plasebo-nazoratli klinik tadqiqotlarda va postmarketing qo‘llash davrida kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalar tez-tezligi.

* tez-tezligidan kelib chiqib, o‘zaro aloqasi sababidan qat‘iy nazar.

† postmarketing kuzatuv davomida identifikasiya qilingan nojo‘ya reaksiyalar.

‡ “Maxsus ko‘rsatmalar” bo‘limiga qarang.

Klinik tadqiqotlarda leykositlar miqdorini neytrofillarning miqdorini oshishi hisobiga biroz oshishi kuzatilgan (leykositlar miqdoridagi farq – dastlabki miqdori bilan solishtirganda taxminan 200 xujayra/mkl; leykositlarning o‘rtacha dastlabki miqdori – taxminan 6 600 xujayra/mkl). Bunday o‘zgarishlar ko‘pchilik tadqiqotlarda kuzatilgan, lekin xammasida ham