Амарил

гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (бигуанид + производное сульфонилмочевины).

• Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой HD25 на одной стороне и риской на другой стороне. Таблетки бледно-желтого цвета, продолговатые, плоские, с разделительной риской на обеих сторонах, с гравировкой "NMN" и стилизованной "h" на двух сторонах Таблетки голубого цвета, продолговатые, плоские, с разделительной риской на обеих сторонах, с гравировкой "NMО" и стилизованной "h" на двух сторонах. Таблетки зеленого цвета, продолговатые, плоские, с разделительной риской на обеих сторонах, с гравировкой "NMM" и стилизованной "h" на двух сторонах Таблетки розового цвета, продолговатые, плоские, с разделительной риской на обеих сторонах, с гравировкой "NMK" и стилизованной "h" на двух сторонах

Препарат Амарил® М является комбинированным гипогликемическим препаратом, в состав которого входят глимепирид и метформин. Фармакодинамика глимепирида Глимепирид, одно из активных веществ препарата Амарил® М, представляет собой гипогликемическое средство для перорального применения, производное сульфонилмочевины III поколения. Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета- клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие). Влияние на секрецию инсулина. Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета- клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета- клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SURl). Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии производных сульфонилмочевины II поколения (например, глибенкламида). Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии. Экстрапанкреатическая активность Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие). Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями. Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ- зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии. Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь, приводит к стимуляции метаболизма глюкозы. Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез. Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов. Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие. Глимепирид повышает содержание эндогенного а-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Фармакодинамика метформина Метформин является гипогликемическим средством из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛНОНП). Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Фармакокинетика глимепирида При многократном приеме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 2,5 часа и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и Сmах, а также между дозой и AUC (площадью под кривой "концентрация - время"). При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости. Для глимепирида характерен очень низкий объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы крови (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин). После однократного приема глимепирида внутрь 58% принятой дозы выводится почками (в виде метаболитов), а 35% принятой дозы выводится через кишечник. Период полувыведения при плазменных концентрациях глимепирида в плазме крови, соответствующих многократному приему, составляет 5- 8 ч. После приема высоких доз период полувыведения несколько увеличивается. В моче и в кале выявляются два неактивных метаболита, образующиеся в результате метаболизма в печени, один из них является гидроксипроизводным, а другой - карбоксипроизводным. После приема внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составляет 3-5 ч и 5-6 ч, соответственно. Глимепирид проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер. Глимепирид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Сравнение однократного и многократного (2 раза в сутки) приема глимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях, а их вариабельность у разных пациентов была незначительной. Значимое накопление глимепирида отсутствовало. У пациентов разного пола и различных возрастных групп фармакокинетические показатели глимепирида являются одинаковыми. У пациентов с нарушением функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в плазме крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением глимепирида вследствие более низкого связывания его с белками плазмы крови. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида. Фармакокинетика метформина После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно- кишечного тракта достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Сmах, составляющая в среднем 2 мкг/мл, достигается через 2,5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы крови. Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции метформина. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При почечной недостаточности появляется риск кумуляции метформина. Фармакокинетика препарата Амарил® М с фиксированными дозами глимепирида и метформина Значения Сmах и AUC при приеме комбинированного препарата с фиксированными дозами (таблетка, содержащая глимепирид 2 мг + метформин 500 мг) соответствуют критериям биоэквивалентности при сравнении с этими же показателями при приеме той же комбинации в виде отдельных препаратов (таблетка глимепирида 2 мг и таблетка метформина 500 мг). Кроме этого было показано дозопропорциональное увеличение Сmах и AUC глимепирида при увеличении его дозы c 1 мг до 2 мг в комбинированных препаратах с фиксированными дозами при постоянной дозе метформина (500 мг) в составе этих препаратов. Кроме этого не наблюдалось никаких значимых различий в отношении безопасности, включая профиль нежелательных эффектов, между пациентами, принимавшими препарат Амарил® М 1 мг + 500 мг и пациентами, принимавшими препарат Амарил® М 2 мг + 500 мг.

Контроль за эффективностью лечения Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путём периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля. Лактоацидоз Лактоацидоз является редким, но тяжёлым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, очень низкая (около 0,03 случаев на 1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи лактоацидоза встречались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в том числе, с врождёнными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и/или хирургического лечения. Риск развития лактоацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек, а также с возрастом. Вероятность лактоацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. Частота развития лактоацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактоацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей. Диагностика лактоацидоза Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактоацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет > 5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактоацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован. В связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения препарата Амарил® М пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени. Кроме того приём препарата Амарил® М следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами. Прием метформина должен быть прерван на период 48 ч до и 48 ч после оперативного вмешательства с применением общей анестезии. Часто лактоацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения артериального давления и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач, должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента о необходимости информирования врача о возникновении таких симптомов. Для уточнения диагноза лактоацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. У пациентов, принимающих метформин плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы (но ниже 5 ммоль/л), не обязательно указывает на лактоацидоз. Ее повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ. Следует предположить наличие лактоацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии). Лактоацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае диагностирования лактоацидоза следует немедленно прекратить приём препарата АмарилФ М и приступить к общим поддерживающим мерам. Метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, поэтому при условии отсутствия гемодинамических нарушений, рекомендуется немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и к выздоровлению. Гипогликемия В первые недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (у пациентов, нежелающих или неспособных следовать рекомендациям врача, чаще всего у пациентов пожилого возраста; при недостаточном питании, нерегулярных приёмах пищи, при пропусках приёмов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях диеты; при употреблении алкогольных напитков, особенно в комбинации с пропуском приёмов пищи; при нарушении функции почек; при тяжёлых нарушениях функции печени; при передозировке глимепирида, при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, при некоторых нарушения функции щитовидной железы и недостаточности гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников); при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными средствами"), при применении глимепирида в отсутствии показаний. В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всякий раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию (см. раздел "Побочное действие"), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при вегетативной нейропатии или при одновременно проводимой терапии бета- адреноблокаторами: клонидином, резерпином, гуанетидином и другими симпатолитиками. Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны. По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжёлой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях - стационарного лечения. Общие указания Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приёма гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений. К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, в т. ч. патологически сильная жажда, сухая кожа и другие. Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т.д.), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении. В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с лихорадкой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию. Мониторинг функции почек Метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. При концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать препарат Амарил® М не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов с нормальной функцией почек следует проверять, как минимум, 1 раз в год, а у пациентов с концентрацией креатинина в крови на верхней границе нормы и у пациентов пожилого возраста 2-4 раза в год. У пациентов пожилого возраста снижение функции почек часто протекает бессимптомно. Следует соблюдать особую осторожность в случаях возможного ухудшения функции почек, например, при начале гипотензивной или диуретической терапии или приема НПВП. У пациентов пожилого возраста, также, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы. Одновременный приём других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики, включая почечный кровоток. Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ [например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением контрастного вещества] Контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения рентгенологических исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек; их применение ассоциируется с развитием лактоацидоза у пациентов, принимающих метформин (см. раздел "Противопоказания"). Если планируется проведение такого исследования, препарат Амарил® М необходимо отменить до проведения исследования или во время его проведения и не возобновлять прием глимепирида в последующие 48 ч после процедуры. Возобновить лечение препаратом Амарил® М можно только после повторного исследования функции почек и получения нормальных показателей почечной функции. Состояния, при которых возможно развитие гипоксии Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактоацидоза. Если у пациентов, принимающих Амарил® М, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат. Хирургические вмешательства При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 ч прекратить терапию препаратом Амарил®М (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приёме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный приём пищи и почечная функция не будет признана нормальной. Приём этанолсодержащих лекарственных препаратов и алкогольных напитков Этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостерегать пациентов от употребления препаратов и напитков, содержащих этанол, во время приёма препарата Амарил® М. Нарушение функции печени Поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактоацидоз, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата. Изменение в клиническом состоянии пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом Пациент с сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечётко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактоацидоза. В исследование должно включаться: определение содержания электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, определение концентрации глюкозы в крови и, если необходимо, рН крови, концентрации в крови лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза следует немедленно отменить прием препарата Амарил® М и применять другие препараты для поддержания гликемического контроля. Информация для пациентов Следует проинформировать пациентов о возможном риске и о пользе данного препарата, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете и выполнению регулярной физической нагрузки, регулярного контролирования концентрации глюкозы в крови, концентрации гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей, а также о риске развития гипогликемии, о её симптомах и лечении и о состояниях, предрасполагающих к её развитию. Концентрация витамина В12 в крови Длительное лечение метформином ассоциировалось со снижением сывороточных концентраций витамина В12, которое может вызвать развитие периферической нейропатии. Рекомендуется мониторинг концентрации витамина В12 в крови (см. раздел "Побочное действие"). Лабораторный контроль безопасности лечения Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови). При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приёме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на неё следует провести обследование для исключения дефицита витамина B12. У пациентов с гипотиреозом требуется регулярный мониторинг концентрации тиреотропного гормона в крови (см. раздел "Побочное действие"). Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами: Скорость реакций пациента может ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно, в начале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приёме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.

• глимепирид 1 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, краситель железа оксид красный (Е172). глимепирид 2 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132). глимепирид 3 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132). глимепирид 3 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е172). глимепирид 4 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, индигокармин (Е132). глимепирид 4 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), повидон 25 000, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, краситель железа оксид желтый (Е172), индигокармин (Е132). глимепирид микронизированный2 мг метформина гидрохлорид500 мг Вспомогательные вещества:лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (E171), воск карнаубский.

• 1мг 2 мг 2 мг + 500 мг 3 мг 4 мг

• Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): очень часто (> 10 %), часто (> 1 %, 0,1 %, 0,01 %,

Взаимодействие глимепирида с другими лекарственными средствами Когда пациенту, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные средства, возможны нежелательные реакции: усиление или ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия. - С лекарственными средствами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9: Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома Р450 2С9 (изофермент CYP2C9). На его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9, например, рифампицина (риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CYP2C9, например, флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида). - С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и гипогликемические препараты для перорального применения, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты, производные кумарина, циклофосфамид,дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксети, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазо, пробенецид, противомикробные препараты - производные хинолона, салицилаты, сулъфинпиразон, кларитромицин, сульфаниламидные противомикробные препараты, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид. Повышение риска развития гипогликемии при одновременном применении данных препаратов с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида. - С лекарственными средствами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, глюкокортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестаген, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы. Риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида. - С блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином. Возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. - С бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и резерпином Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин могут ослаблять или полностью устранять реакции адренергической контррегуляции (реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию, направленные на повышение концентрации глюкозы в крови), что приводит ослаблению проявлений гипогликемии (делает ее развитие более незаметным для пациента и врача) и поэтому затрудняет ее своевременное выявление и лечение. - С этанолом Острое и хроническое употребление алкогольных напитков может, причем непредсказуемо, либо ослаблять, либо усиливать гипогликемическое действие глимепирида. - С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина. Глимепирид может как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина. С секвестрантами желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида из желудочно-кишечного тракта. В случае применения глимепирида, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама, никакого взаимодействия не наблюдается. Поэтому глимепирид необходимо принимать, по крайней мере, за 4 ч до приема колесевелама. Взаимодействие метформина с другими лекарственными средствами Нерекомендуемые комбинации - С этанолом При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов. - С йодсодержащими контрастными веществами Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 ч после него; возобновление приема метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек (см. раздел "Особые указания"). - С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин) Увеличение риска развития лактоацидоза (см. раздел "Особые указания"). Сочетания препаратов с метформином, которые требуют соблюдения осторожности - С глюкокортикостероидами (системными или для местного применения), бета2-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность. Следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов. - С гипотензивными лекарственными средствами Гипотензивные лекарственные средства, включая ингибиторы АПФ, могут изменять концентрацию глюкозы в крови. При необходимости, следует скорректировать дозу метформина. Однако следует учитывать, что при применении метформина в монотерапии в сочетании с ингибиторами АПФ развития гипогликемии не наблюдалось. - С фенпрокоумоном Метформин может уменьшать антикоагулянтный эффект фенпрокоумона. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг Международного Нормализованного Отношения (MHO). - С левотироксином натрия Левотироксин натрия может уменьшать гипогликемический эффект метформина. Рекомендуется мониторинг концентраций глюкозы в крови, особенно при начале лечения или при прекращении лечения препаратами гормонов щитовидной железы, при необходимости следует корректировать дозу метформина. - С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и т.д.), бета- адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО. В случае одновременного применения вышеуказанных препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия метформина. - С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероралъные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы "медленных" кальциевых каналов. В случае одновременного применения вышеуказанных препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно ослабление гипогликемического действия. Взаимодействия, которые следует принимать во внимание - С фуросемидом В клиническом исследовании взаимодействия метформина и фуросемида при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал Стах метформина в плазме крови на 22 %, a AUC на 15 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином Стах и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а период окончательного полувыведения снижался на 32 % без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует. - С нифедипином В клиническом исследовании взаимодействия метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное совместное применение метформина и нифедипина повышает Стах и AUC метформина в плазме крови на 20 % и 9 % соответственно, а также повышает количество метформина, выводящееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина. С катионными препаратами: амилорид, дикогсин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин. Катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях по взаимодействию метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60 %-ное увеличение максимальной плазменной концентрации и общей концентрации метформина в крови и 40 %-ное увеличение плазменной и общей AUC метформина. При однократном приеме изменений в периоде полувыведения не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приёма катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек. - С пропранололом, ибупрофеном - У здоровых добровольцев в исследованиях однократного приема метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

хранить при комнатной температуре 15-25 градусов

беречь от детей

• Глемаз

при острой передозировке, а также длительном лечении глимепиридом в чрезмерно высоких дозах возможно развитие тяжелой угрожающей жизни гипогликемии. Со стороны пищеварительной системы Со стороны системы кроветворения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг+500 мг - 30 шт в уп.

Препарат Амарил® М является комбинированным гипогликемическим препаратом, в состав которого входят глимепирид и метформин.

Фармакодинамика глимепирида

Глимепирид, одно из активных веществ препарата Амарил® М, представляет собой гипогликемическое средство для перорального применения, производное сульфонилмочевины III поколения.

Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета- клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие).

Влияние на секрецию инсулина.

Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета- клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета- клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SURl).

Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии производных сульфонилмочевины II поколения (например, глибенкламида).

Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.

Экстрапанкреатическая активность

Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие).

Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями. Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ- зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы А, что в свою очередь, приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.

Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения

внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в

свою очередь ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает

превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно

уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие. Глимепирид повышает содержание эндогенного а-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Фармакодинамика метформина

Метформин является гипогликемическим средством из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛНОНП).

Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию

углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.

рецептурные

• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет