Совместное применение аванафила с сильными ингибиторами CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) противопоказано.
У пациентов, получающих одновременное лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (в том числе эритромицином, ампренавиром, апрепитантом, дилтиаземом, флуконазолом, фосампренавиром, верапамилом), максимальная рекомендованная доза аванафила не должна превышать 100 мг, с интервалом не менее 48 часов между приемами.
Способ применения
Для перорального применения. Если Стендра принимается одновременно с пищей, начало действия может быть отложено.
Нитраты
Аванафил способствует усилению гипотензивного действия нитратов по сравнению с плацебо у здоровых людей. Назначение аванафила пациентам, принимающим любые формы органических нитратов или доноров окиси азота (например, амилнитрит) противопоказано. У пациента, принявшего аванафил, назначение нитратов в течение ближайших 12 часов возможно только по жизненным показаниям. При этом вероятность значительного и потенциально опасного падения кровяного давления увеличивается. В данном случае применение нитратов должно осуществляться под строгим медицинским контролем с соответствующим мониторингом кровяного давления.
Лекарственные средства, снижающие системное артериальное давление
Являясь сосудорасширяющим средством, аванафил может снизить системное артериальное давление. Если Авагра используется в комбинации с другим лекарственным средством, которое снижает системное артериальное давление, это может привести к симптоматической гипотонии (например, головокружению, сумеречному сознанию, обмороку или предобморочному состоянию).
Пациенты с обструкцией кровотока левого желудочка (например, с аортальным стенозом, гипертрофическим идиопатическим субаортальным стенозом) и пациенты с тяжелыми вегетативными нарушениями артериального давления могут быть особенно чувствительны к действию вазодилататоров, включая аванафил.
Альфа-блокаторы
У пациентов, получающих постоянное лечение доксазозином, средний максимум систолического давления, вычисленный с учетом плацебо, уменьшается в положении стоя и лежа на спине во время приема аванафила на 2,5 мм рт.ст. и 6,0 мм рт.ст. соответственно.
У пациентов, получающих постоянное лечение тамсулозином, средний максимум систолического давления, вычисленный с учетом плацебо, уменьшается в положении стоя и лежа на спине во время приема аванафила на 3,6 мм рт.ст. и 3,1 мм рт.ст. соответственно.
Антигипертензивные средства, отличные от альфа-блокаторов
Было проведено клиническое исследование с целью оценки потенцирующего влияния аванафила на снижение АД при воздействии отдельных гипотензивных лекарственных средств (амлодипина и эналаприла).
Результаты показали снижение среднего максимума АД в положении лежа на 2/3 мм рт.ст. по сравнению с плацебо у эналаприла и на 1 / -1 мм рт.ст. у амлодипина, когда аванафил назначался одновременно.
Наблюдалось статистически значимое снижение максимума диастолического давления в положении лежа на спине только при совместном приеме эналаприла и аванафила. Этот показатель возвращался к исходному уровню через 4 часа после приема аванафила.
В обеих группах, у одного испытуемого наблюдалось снижение артериального давления без признаков гипотонии, которое прекращалось в течение 1 часа от начала.
Аванафил не оказывал никакого влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин увеличил время достижения максимума и общее время действия аванафила на 28% и 60% соответственно.
Этиловый спирт
Потребление алкоголя в сочетании с аванафилом может увеличить возможность симптоматической гипотонии. Исследования показали, что средний максимум снижения диастолического артериального давления был значительно больше при введении аванафила в комбинации с алкоголем, чем при введении отдельно аванафила (на 3,2 мм рт.ст.) или отдельно спирта (на 5.0 мм рт.ст.).
Другие методы лечения эректильной дисфункции.
Безопасность и эффективность комбинирования аванафила и других ингибиторов ФДЭ-5 или других методов лечения эректильной дисфункции не изучались.
Влияние других веществ на аванафил.
Аванафил является субстратом, преимущественно метаболизируемым CYP3A4. Исследования показали, что лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4, могут увеличить время действия аванафила.
Ингибиторы CYP3A4.
Кетоконазол (400 мг в день), селективный и мощный ингибитор CYP3A4, при совместном применении с однократной дозой 50 мг аванафила, увеличивает его Cmax и AUC в 3 и в 14 раз соответственно, и продляет период его полужизни примерно до 9 часов.
Ритонавир (600 мг два раза в день), мощный ингибитор CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9, при совместном применении с однократной дозой 50 мг аванафила, увеличивает его Cmax и AUC в 2 и в 13 раз соответственно, и продляет период его полужизни примерно до 9 часов.
От других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, вориконазола, кларитромицина, нефазадона, саквинавира, нелфинавира, индинавира, атаназавира и телитромицина) можно ожидать подобных эффектов. Поэтому совместное назначение аванафила с мощными CYP3A4 ингибиторами противопоказано.
Эритромицин (500 мг два раза в день), умеренный ингибитор CYP3A4, при совместном применении с однократной дозой 200 мг аванафила, увеличивает его Cmax и AUC в 2 и в 3 раза соответственно, и продлевает период его полужизни примерно до 8 часов. От других умеренных ингибиторов CYP3A4 (например, ампренавира, апрепитанта, дилтиазема, флуконазола, фосампренавира и верапамила) можно ожидать подобных эффектов. Поэтому максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг не более одного раза в 48 часов для пациентов, одновременно принимающих умеренные CYP3A4 ингибиторы.
Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы CYP3A4, в том числе грейпфрутовый сок, по-видимому, увеличивают время действия аванафила. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема грейпфрутового сока в течение 24 часов до принятия аванафила.
CYP3A4 субстрат
Амлодипин (5 мг ежедневно) при совместном применении с однократной дозой 200 мг аванафила увеличивает его Cmax и AUC на 28% и 60% соответственно. Эти изменения не считаются клинически значимыми.
Не наблюдалось влияния однократной дозы аванафила на уровень амлодипина в плазме.
Хотя специфические взаимодействия аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (оба являются субстратами CYP3A4) не изучались, взаимодействия между ними не ожидается.
Индукторы цитохрома P450.
Возможное влияние CYP индукторов, особенно индукторов CYP3A4 (например, босентана, карбамазепина, эфавиренца, фенобарбитала и рифампицина) на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и CYP индуктора не рекомендуется, поскольку это может снизить эффективность аванафила.
Влияние аванафила на другие лекарственных средства
Ингибирование цитохрома P450
В исследованиях in vitro и в микросомах печени человека аванафил показал незначительные возможности для лекарственного взаимодействия с CYP1A1 / 2, 2A6, 2B6 и 2E1. Кроме того, метаболиты аванафила (М4, М16 и M27) также продемонстрировали минимальное ингибирование CYPs 1A1 / 2A6, 2, 2В6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Основываясь на этих данных, от аванафила не ожидается значительного влияния на другие лекарственные средства, метаболизируемые этими ферментами.
Данные in vitro выявили возможные взаимодействия аванафила с CYPs 2C19, 2C8 / 9, 2D6 и 3A4, а дальнейшие клинические исследования с использованием омепразола, росиглитазона и дезипрамина не выявили соответствующие им клинические взаимодействия с CYPs 2C19, 2C8 / 9 и 2D6.
Индукция цитохрома P450
Возможность индукции CYP1A2, CYP3A4 и CYP2B6 аванафилом оценивалась in vitro на первичных человеческих гепатоцитах. Исследования не выявили потенциального взаимодействия при клинически значимых концентрациях.
Переносчики.
Результаты исследований in vitro показали у аванафила небольшие возможности действия в качестве Р-gp субстрата и P-gp ингибитора с дигоксином в качестве субстрата в концентрации ниже, чем рассчитанная концентрация в кишечнике.
Возможность аванафила изменять транспортировку других лекарственных средств, опосредованных Р-gp, неизвестна.
Влияние аванафила на других переносчиков неизвестно.