ГЕМТЕРО 200/ГЕМТЕРО 1 лиофилизат 1г N1

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Не замораживать.

Распределение. Максимальная концентрация в плазме крови (в течение 5 мин после окончания инфузии) составляет 3,2 - 45,5 мкг / мл.

Объем распределения в центральной части организма у женщин - 12,4 л / 2 , у мужчин - 17,5 л / 2 . Объем распределения в периферической части организма - 47,4 л / 2 (одинаковый у женщин и мужчин). У женщин клиренс примерно на 25% ниже, чем у мужчин.

Период полувыведения составляет 42-94 мин в зависимости от пола и возраста пациентов. Для рекомендуемой схемы ввода вывода гемцитабина должно завершиться в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении каждую неделю аккумуляция гемцитабина отсутствует.

Метаболизм. Гемцитабин быстро метаболизируется в печени, почках, крови и других тканях с участием цитидиндезаминазы.

В процессе внутриклеточного метаболизма образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых dFdCDP и dFdCTP обладающие фармакологической активностью. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме крови или в моче.

Первичный метаболит 2'-деокси-2 ', 2'-дифторуридин (dFdU) является неактивным и обнаруживается в крови и моче.

Вывод. Системный клиренс гемцитабина варьировал от 29,2 до 92,2 л / ч / м 2 в зависимости от пола и возраста пациента (интериндивидуальний вариабельность показателей 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя и остается быстрым. При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг / м 2 поверхности тела путем 30-минутных инфузий нет необходимости снижать дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом.

Выведение с мочой. Менее 10% выводится с мочой в неизмененном виде гемцитабина. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л / ч / м 2 .

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92% до 98% дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% - с калом.

Кинетика dFdСТР. Этот метаболит оказывается в мононуклеарах периферической крови, поэтому приведенные ниже сведения касаются этих клеток. При введении гемцитабина в дозах от 35 до 350 мг / м 2 поверхности тела путем 30-минутных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdСТР пропорционально возрастает с 0,4 до 5 мкг / мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг / мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемость процесса образования этого метаболита.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU.
Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии в дозе 1000 мг / м 2 поверхности тела и составляет 28-52 мкг / мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0,07-1,12 мкг / мл без признаков кумуляции.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

91-98% гемцитабина трансформируется в dFdU.

Средний объем распределения dFdU в центральной камере - 18 л / м 2 (диапазон 11-22 л / м 2 ).

Средний объем распределения dFdU в равновесном состоянии (VSS) - 150 л / 2 (диапазон 96-228 л / 2 ).

Тканевый распределение - экстенсивный.

Средний клиренс dFdU - 2,5 л / ч / м2 (диапазон 1-4 л / ч / м 2 ).

Выведение с мочой - полностью.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом
При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика обоих препаратов не меняется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином
При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Нарушение функции почек
Легкая или умеренная почечная недостаточность (СКФ 30-80 мл / мин) существенно не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Противоопухолевое средство

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичнисть, в основном приводя к гибели клеток при синтезе ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1 / S-фазе цикла.

Гемцитабин (dFdC) претерпевает внутриклеточного метаболизма под действием нуклеозидкиназ с образованием дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатных нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатив, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента со стороны дифосфатнуклеозиду приводит к снижению концентраций дезоксинуклеотидив, в том числе dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенциювання).

Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов в цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы могут устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК, к цепей ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончания цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг, 1 г N1 (флаконы)

Со стороны системы крови и лимфатической системы:
- Очень часто лейкопения (нейтропения 3 степени в 19,3% больных, 4 степени - у 6% больных), тромбоцитопения, анемия.
Угнетение функций костного мозга преимущественно умеренной и средней тяжести и в основном влияет на количество гранулоцитов.
- Часто фебрильная нейтропения.
- Очень редко: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы:
- Очень редко: анафилактоидные реакции.

Метаболические нарушения и расстройства пищеварения:
- Часто анорексия.

Со стороны нервной системы:
- Часто: головная боль, бессонница, сонливость.

Сердечные расстройства:
- Редко инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы:
- Редко артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- Очень часто: удушье (в большинстве случаев легкой тяжести, которая быстро проходит без лечения).
- Часто: кашель, ринит.
- Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой тяжести, однако в отдельных случаях может потребоваться парентеральная терапия).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:
- Очень часто: тошнота, рвота.
- Часто: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.

Со стороны пищеварительной системы
- Очень часто : повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.
- Часто: повышение уровня билирубина.
- Редко: повышение активности гамаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей:
- Очень часто: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция.
- Часто: кожный зуд, усиленное потоотделение.
- Редко: язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи.
- Очень редко: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей
- Часто: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:
- Очень часто: гематурия, протеинурия легкой степени.

Эффекты общего характера и местные реакции:
- Очень часто гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна) отек / периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).
- Часто повышение температуры тела, астения, озноб.
- Редко реакции в месте введения (преимущественно легкой степени тяжести).

Травмы, отравления и осложнения процедур:
- Возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Постмаркетинговые исследования: единичные случаи (частоту появления нельзя оценить по имеющимся данным)
Со стороны нервной системы:
- Нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердца:
- Сердечная недостаточность, случаи инфаркта миокарда, аритмия.

Со стороны сосудов:
- Клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
- Отек легких, респираторный дистресс-синдром, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта:
- Ишемический колит.

Со стороны пищеварительной системы:
- Гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и смерть.

Со стороны кожи и подкожных тканей:
- Шелушение, буллезные высыпания на коже, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:
- Почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром

Травмы, отравления и осложнения при применении:
- Лучевые реакции.

Комбинированное применение при раке молочной железы
Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия) увеличивается, если гемцитабин применяют в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение частоты нежелательных явлений не ассоциируется с увеличением частоты инфекций или геморрагических осложнений. Усталость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще, если гемцитабин применяют в комбинации с паклитакселом. Усталость, которая не связана с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Удлинение времени инфузии и увеличение частоты дозирования показало увеличение токсичности.

Гематологическая токсичность
ГЕМТЕРО может подавлять функцию костного мозга, проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительная и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность
Применение ГЕМТЕРО у пациентов с метастазами в печень, а также гепатитом, алкогольной зависимостью или циррозом печени в анамнезе может вызвать ухудшение имеющейся печеночной недостаточности.

При лечении ГЕМТЕРО необходимо периодически контролировать функцию печени (включая проведение вирусологических анализов).

ГЕМТЕРО необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени из-за недостаточности данных клинических исследований относительно точного дозирования для этих групп больных.

Сердечно-сосудистая токсичность
Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Легочная токсичность
Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных я в ищ следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность
При лечении ГЕМТЕРО следует периодически контролировать функцию почек.

При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат нужно отменить. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены гемцитабина и пациент может потребовать гемодиализа.

ГЕМТЕРО необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек из-за недостаточности данных клинических исследований относительно точного дозирования для этих групп больных.

Фертильность
Исследование фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез. Мужчинам рекомендуется избегать зачатию в течение 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.

Натрий
Лекарственное средство содержит натрий. Это нужно принять во внимание пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации с цисплатином.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространенного аденокарциномы поджелудочной железы.

Немелкоклеточным раком легких . Гемцитабин назначают в комбинации с цисплатином как терапию первой линии у пациентов с локальнопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Возможность применения монотерапии с гемцитабином можно рассматривать для пациентов пожилого возраста или пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG.

Рак яичников. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином назначают для лечения локальнорозповсюдженого или метастатического эпителиального рака яичников пациентам с рецидивом заболевания после безрецидивного периода составлял не менее 6 месяцев, после терапии первой линии с препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцитабин в сочетании с паклитакселом назначают для лечения пациентов с неоперабельным локальнорецидивуючим или метастатическим раком молочной железы, в которых возник рецидив после предыдущей адъювантной / неадьювантнои химиотерапии. Предыдущая химиотерапия при отсутствии клинических противопоказаний должна включать антрациклины.

Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата, период кормления грудью.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили.

Лучевая терапия
Сопутствующая (проводят одновременно с применением гемцитабина или с интервалом 7 дней).
Развитие токсичности вследствие этой мультимодальной терапии зависит от многих различных факторов, в том числе дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы облучения, техники планирования радиотерапии, целевой ткани и целевого объема. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизуючу действие. Во время одного исследования, в ходе которого гемцитабин вводили в дозе 1000 мг / м 2 одновременно с применением терапевтических доз облучения грудной клетки в течение 6 недель без перерыва пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в форме тяжелого, потенциально угрожающего жизни воспаления слизистых оболочек, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, получавших большие объемы лучевой терапии (медиана терапевтических объемов 4795 см 3 ). Исследования, проводили спустя, например исследования среди пациентов с немелкоклеточным раком легких, свидетельствуют о целесообразности применения гемцитабина в низких дозах совместно с лучевой терапией с учетом прогнозируемой токсичности. Облучения грудной клетки в дозе 66 декабря применяли одновременно с гемцитабином (600 мг / м 2 , 4 раза) и цисплатином (80 мг / м 2 , дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим с точки зрения безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения для всех типов опухолей на сегодня не определен.

Не сопутствующая (проводят с интервалом>7 дней).
Анализ данных не подтверждает усиление проявлений токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или через 7 дней после лучевой терапии, исключение составляет местная воспалительная реакция в области, ранее облучалась. Данные свидетельствуют о том, что начинать введение гемцитабина можно после того, как проходят острые лучевые реакции, или по меньшей мере через неделю после завершения лучевой терапии. Наблюдались лучевые поражения целевых тканей (эзофагит, колит, пневмонит) независимо от совместного применения гемцитабина.

Другие виды взаимодействия
Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного, потенциально смертельного заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Путь введения. Для внутривенного применения, после растворения лиофилизата. Раствор должен быть бесцветным или слегка желтого цвета.

Инфузии гемцитабина пациенты переносят хорошо, поэтому его можно вводить в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию немедленно прекращают и продолжают введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен находиться под наблюдением.

Рак мочевого пузыря (комбинированное применение)
Рекомендуемая доза гемцитабина 1000 мг / м 2 , которую вводят путем 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводится рекомендованная доза 70 мг / м 2 в 1-й день после гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы
ГЕМТЕРО следует вводить в виде инфузии в дозе 1000 мг / м 2 в течение 30 минут. 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующей недельным перерывом. Следующие циклы должны состоять из инъекций, проводимых один раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом каждого 4 недели. Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировки дозы в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Немелкоклеточным раком легких (монотерапия)
Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг / м 2 и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующей недельным перерывом. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Немелкоклеточным раком легких (комбинированная терапия с цисплатином)
Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1250 мг / м 2 площади поверхности тела и вводится в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день цикла (21 день). Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировки дозы в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Цисплатин применяли в дозах 75-100 мг / м 2 1 раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы (комбинированная терапия)
ГЕМТЕРО в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг / м 2 ) вводят в 1-й день в течение 3-часовой инфузии, после него вводят гемцитабин (1250 мг / м 2 ) в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, менее 1,5 х10 9 /1, до начала лечения комбинацией гемцитабин + паклитаксел.

Рак яичников (комбинированная терапия)
ГЕМТЕРО в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозе 1000 мг / м 2 путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводят карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг / мл / мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Мониторинг токсических явлений и коррекция доз препарата

Коррекция доз в связи с явлениями негематологической токсичности
Для контроля негематологической токсичности необходимо периодически обследовать пациентов и оценивать функцию печени и почек. Дозу гемцитабина можно снизить (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических явлений. Обычно при развитии тяжелых (3 или 4 степени) явлений негематологической токсичности, за исключением тошноты / рвоты, лечение гемцитабином приостанавливают или снижают дозу препарата в зависимости от назначения врача. Лечение гемцитабином можно продолжить только после исчезновения признаков токсических эффектов.

Коррекция доз в связи с явлениями гематологической токсичности
В начале курса лечения. Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо определять количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Лечение можно начинать, если количество гранулоцитов ≥1,500 (x 10 6 / l), а количество тромбоцитов - ≥ 100,000 (x 10 6 / l).

Инструкции по приготовлению раствора (при необходимости дальнейшего разведения)
Единственным разрешенным растворителем для восстановления стерильного порошка гемцитабина является раствор для инъекций натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) (без консервантов). Для растворения во флакон, содержащий 200 мг гемцитабина, добавляют 5 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%), не содержит консервантов, или 25 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%), не содержит консервантов, во флакон, содержащий 1000 мг. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (для флакона объемом 200 мг) или 26,3 мл (для флакона объемом 1000 мг) соответственно. Таким образом, получают раствор с концентрацией 38 мг / мл, которая учитывает объем замещения лиофилизированного порошка. Встряхивают для растворения. Можно проводить дальнейшее разведение стерильным раствором для инъекций натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%), не содержит консервантов. Приготовленный раствор представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-соломенного цвета раствор. Перед введением лекарственных средств для парентерального применения должны проходить визуальную оценку на наличие механических примесей и изменение цвета. В случае выявления механических примесей раствор не вводят. Приготовленный раствор хранить 24 часа.

Неиспользованный препарат или отходы материалов должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Нет ни одного известного антидота при передозировке гемцитабина. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г / м 2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под наблюдением, включающий соответствующий подсчет формулы крови, при необходимости ему следует назначить поддерживающую терапию.

Не рекомендуется для применения у детей из-за недостаточности данных о безопасности и эффективность.

Беременность
Исходя из результатов доклинических исследований, а также учитывая механизм действия гемцитабина, препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.

Нет достаточных данных относительно применения гемцитабина беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности препарата. Пациентки должны предотвращать беременности в период лечения гемцитабином и немедленно информировать врача, если это все же произошло.

Кормление грудью
Во время лечения гемцитабином кормления грудью необходимо прекратить. До сих пор неизвестно, выводится гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных реакций у детей, которых кормят грудью.