ГЕПАФЛЕКС таблетки 0,5мг N30

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Беречь от детей!

Лекарственная форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1,0 мг в контурно-ячейковых упаковках. СОСТАВ: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: энтекавира 0,5 мг или 1,0 мг. вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон К-30, крахмал кукурузный, тальк; состав оболочки: тальк, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000), касторовое масло, титана диоксид, твин-80 (полисорбат-80). Описание: Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Абсорбция.

У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5-1,5 часа. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (Сmах) и площади под кривой «концентрация - время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (Сmах) и минимальная (Cmin) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл, соответственно, при приеме 0,5 мг, и 8,2 и 0,5 нг/мл, соответственно, при приеме 1 мг.
При сравнении биодоступности у здоровых людей таблеток и раствора для приема внутрь биодоступность таблеток была равна 100%, т.е. эти две лекарственные формы взаимозаменяемы. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира или с легкой пищей отмечалось минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение Сmах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.

Распределение:
Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм и выведение:
Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450.
После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.
После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспотенциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный период полужизни составил примерно 24 часа.
Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62% -73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТР), имеющего внутриклеточный период полужизни 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТР прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-ТР, энтекавира-ТР ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) праймингНВУ полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК. Энтекавира-ТР является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз a, ft и 5 с Ki 18- 40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТР и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении у полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Со стороны пищеварительной системы:
- редко (>1/1000, <1/100): диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны центральной нервной системы:
- часто (>1/100, <1/10): головная боль, утомляемость;
- редко (>1/1000, <1/100): бессонница, головокружение, сонливость.
Со стороны иммунной системы:
- анафилактоидная реакция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- алопеция, сыпь.
Со стороны печени:
- повышение активности трансаминаз.
Со стороны обмена веществ:
- лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты:
- часто – снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм3;
- редко – почечная недостаточность.

При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.

Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость. Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза следует прекратить лечение препаратом.

Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в том числе энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в том числе фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией:
Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ.

Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией:
Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет.

Ламивудин резистентные пациенты:
Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудинрезистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости.

Общая информация для пациентов:
Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.

Каждая таблетка препарата содержит 130 мг (таблетки 0,5 мг) или 210 мг (таблетки 1 мг) лактозы. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не рекомендуется прием препарата.

Хронический гепатит В у взрослых с признаками вирусной репликации и повышением уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) или при наличии гистологических признаков воспалительного процесса в печени.

Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата.
Детский возраст до 18 лет.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств.

При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром дипивоксилом или тенофовиром дизопроксил фумаратом не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.
Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром дипивоксилом или тенофовиром дизопроксил фумаратом не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть, не менее чем через 2 часа после еды и не позднее, чем за 2 часа до следующего приема пищи). Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день. Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1,0 мг энтекавира один раз в день.

Случаи передозировки энтекавира не зарегистрированы.
В случае передозировки за пациентом должны проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости стандартная поддерживающая терапия.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Препарат должен приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения превышает потенциальный риск для плода.
Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени:
Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности, у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью.
Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови)

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени:
Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.