ГЕПАРИН НАТРИЯ раствор 5мл 5000ме/мл N10

рецептурные

Состав на одну ампулу

Действующее вещество:

гепарин натрия (в пересчете на сухое вещество) 5000 ME

Вспомогательные вещества:

бензиловый спирт 10 мг

натрия хлорид 3 мг

хлористоводородная кислота концентрированная или натрия гидроксид до pH 5,5-8.0

вода для инъекций до 1 мл

Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл по 5 мл в ампулы - 10 шт в уп.

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается in vitro и in vivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.

Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIa (тромбина), IXa, Ха, XIa, XIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, XIa. XIla и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина натрия с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность, содержащая З-О-сульфатированный глюкозамин).

Наибольшее значение имеет способность гепарина в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1,1. Гепарин натрия снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует, таким образом, развитию стаза. Гепарин натрия способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин натрия замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеинлипазу и, таким образом,

оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.

Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин (т. е. обладает антиаллергическим эффектом). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина остается неопределенным и недостаточно изученным.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без стойкого подъема сегмента ST) гепарин натрия в комбинации с ацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития инфаркта миокарда и снижает смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ гепарин натрия эффективен при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).

В высоких дозах гепарин натрия эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе. В малых дозах гепарин натрия эффективен для профилактики венозных тромбоэмболий, в т. ч. после хирургических операций.

После внутривенного введения действие гепарина натрия наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго - 3-6 ч. после подкожного введения действие гепарина натрия начинается медленно - через 40-60 мин, но длится 8 ч.

Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина натрия.

После внутривенного введения максимальная концентрация (Сmах) достигается практически сразу, после подкожного введения - через 2-4 часа. Связь с белками плазмы - до 95 %, объем распределения очень низкий и составляет 0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови).

Гепарин не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Период полувыведения гепарина (Т1/2) - 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); Т1/2 увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях. Выводится почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов. При введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

бесцветный или светло-желтого цвета прозрачный раствор.

Частота развития побочных эффектов: часто (1-10%), нечасто (0,1-1 %), редко (0.01-0,1 %), очень редко (менее 0.01 %), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Геморрагические осложнения: развиваются очень часто. Наиболее типичными являются кровотечения из органов ЖКТ, мочевыводящих путей, из мест введения гепарина натрия, из послеоперационных ран, а также кровоизлияния в областях, подвергающихся давлению. Также могут развиваться кровоизлияния в другие внутренние органы, в т. ч. в надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности), забрюшинное пространство, яичники. Более частое возникновение кровотечений отмечается у пациентов старше 60 лет (особенно у женщин).

Аллергические реакции: нечасто - гиперемия кожи, сыпь, кожный зуд и ощущение жжения в подошвах, боли в конечностях, гипертермия, крапивница, ринит, конъюнктивит, одышка, бронхоспазм, ангионевротический отек: очень редко - анафилактический шок. Реакции в месте введения: часто - раздражение, болезненность, гиперемия тканей, незначительная гематома и изъязвления в месте инъекций, нечасто - гистаминонодобные реакции (включая некроз кожи в месте инъекции), очень редко - кальциноз мягких тканей в месте введения (преимущественно у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ): тяжелая иммунная реакция,

обусловленная образованием антител и приводящая к необратимой агрегации тромбоцитов. Может развиться как на фоне терапии гепарином (редко), так и в течение нескольких недель после ее прекращения (очень редко). Клинические проявления: венозные и артериальная тромбозы (в т. ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз мозговых вен, инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз мезентериальных и почечных артерий, тромбоз артерий конечностей с развитием гангрены). Лабораторная диагностика: следует определять количество тромбоцитов перед назначением гепарина натрия, в первые сутки лечения, и затем каждые 2-3 суток в течение всего периода лечения (особенно с 6 по 14 день терапии).

В начале лечения гепарином натрия иногда может отмечаться проходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80x10?/л до 150х10?/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений, и лечение гепарином натрия может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения тромбоцитов ниже 80x10?/л или более чем на 50 % от исходного уровня, в таких случаях следует немедленно отменить гепарин натрия. В случае необходимости следует назначить альтернативную антитромботическую терапию. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

При возникновении ГИТ гепарин натрия следует немедленно отменить. Пациент должен быть предупрежден о том, что в будущем ему нельзя назначать нефракционированый гепарин и низкомолекулярные гепарины. Если пациент нуждается в антитромботической терапии, следует использовать другие препараты.

При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, приапизм.

На фоне терапии гепарином натрия могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности печеночных трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; гиперкалиемия, возвратная гиперлипидемия на фоне отмены гепарина натрия, ложное повышение концентрации глюкозы в крови и ложноположительный результат бромсульфалеинового теста).

Другие нежелательные явления:

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: нечасто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы, нечасто - снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, часто - повышение содержания «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: часто - умеренная тромбоцитопения (содержание тромбоцитов (150-100)х10?/л), не связанная с выработкой антител и не сопровождающаяся тромбозами (может наблюдаться у 6-30 % пациентов, получающих гепарин); редко - обратимая эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - остеопороз (при длительном применении гепарина натрия), спонтанные переломы костей.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипоальдостеронизм (из-за угнетения синтеза альдостерона).

Со стороны водно-электролитного обмена, редко - обратимая задержка калия, метаболический ацидоз.

Прочие: нечасто - преходящая алопеция, очень редко - приапизм.

Лабораторные показатели: часто - обратимое у «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ); нечасто - повышение содержания свободных жирных кислот после отмены гепарина, повышение содержания тироксина в плазме крови, ложное снижение содержания холестерина, ложное повышение содержания глюкозы и неверные результаты бромсульфалеинового теста.

Перед плановыми хирургическими вмешательствами для уменьшения кровопотери во время операции и в послеоперационном периоде обычно рекомендуется отменить пероральные антикоагулянты (варфарин) и антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин) за 7 дней до операции. В качестве антитромботической терапии возможно назначение гепарина натрия в лечебных дозах. Введение гепарина натрия прекращается за 6 часов до операции и возобновляется через 6 часов после ее окончания.

Следует избегать внутримышечного введения гепарина натрия (из-за возможного возникновения гематом).

Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболевания, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ).

У лиц старше 60 лет (в особенности женщин) повышен риск кровотечений, в связи, с чем доза гепарина натрия у данной категории пациентов должна быть уменьшена.

Во время терапии гепарином натрия необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможное кровотечение (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т. п.).

При применении гепарина натрия у пациентов с артериальной гипертензией следует регулярно контролировать артериальное давление и проводить адекватную гипотензивную терапию.

Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует использовать препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортом и другими механизмами отсутствуют.

- профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии;

- профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий;

- профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т. ч. ассоциированных с митральными пороками сердца);

- лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома);

- острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ);

- инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий;

- профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т. ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе:

- профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе;

- обработка периферических венозных катетеров.

Повышенная чувствительность к гепарину или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время.

Кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск).

Гепарин натрия в терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови. Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела (так как в состав препарата входит бензиловый спирт).

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пациентам с поливалентной аллергией в анамнезе (в т. ч., бронхиальная астма).

При патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как:

-заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга;

-эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в т. ч. стресс-индуцированные), варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой;

-заболевания органов кроветворения и лимфатической системы: лейкозы,

гемофилии, тромбоцитопения, геморрагический диатез;

-заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепномозговая травма:

-злокачественные новообразования;

-врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для уменьшения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина).

Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угрожающий аборт, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением белковосинтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, детский возраст до 3-х лет (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной токсических и анафилактоидных реакций), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины). Применения гепарина натрия возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии перевешивает потенциальный риск.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности, отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением. Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение.

Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3-х месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин.

В случае необходимости применения в указанные периоды необходимо применять другие препараты гепарина натрия, не содержащие в качестве вспомогательного вещества бензиловый спирт.

Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин натрия не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Фармацевтическое взаимодействие: раствор гепарина натрия совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Раствор гепарина натрия несовместим со следующими растворами лекарственных средств: алтеплазы. амикацина, амиодарона, ампициллина натрия, бензилпенициллина натрия, ципрофлоксацина, цитарабина. дакарбазина, данорубицина, диазепама, добутамина, доксорубицина гидрохлорида, дроперидола, эритромицина, гентамицина сульфата, галоперидола лактата, гиалуронидазы, гидрокортизона натрия сукцината, декстрозы (глюкозы), идарубицина, канамицина сульфата, метициллина натрия, нетилмицина сульфата, опиоидов, окситетрациклина гидрохлорида, полимиксина В сульфата, промазина гидрохлорида, прометазина гидрохлорида, стрептомицина сульфата, сульфафуразола диэтаноламина, тетрациклина гидрохлорида, тобрамицина сульфата, цефалотина натрия, цефалоридина, ванкомицина гидрохлорида, винбластина сульфата, лабеталола гидрохлорида, никардипина гидрохлорида.

Фармакокинетическое взаимодействие: гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамином натрия, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами. Фармакодинамическое взаимодействие: антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т. ч. с антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фенилин, синкумар), тромболитическими препаратами (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) нестероидными противовоспалительными препаратами (фенилбутазон, ибупрофен, индометацин. диклофенак и др.), глюкокортикостероидами и декстраном. в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, сульфинпиразоном. пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.

Перед любыми хирургическими вмешательствами с применением гепарина не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты и антиагреганты, т. к. они могут усиливать кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде. Антикоагулянтное действие гепарина натрия уменьшается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может уменьшать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикостероидов и инсулина.

Дозировка

Передозировка