ГИЛАНТ ТАБЛЕТКИ 75мг N30

Код УВД: B01AC-04 . -Клопидогрел - пролекарственный препарат, одним из метаболитов которого является ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться ферментами CYP450 для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y12 тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Из-за необратимого связывания открытые тромбоциты подвержены влиянию на оставшуюся часть их жизни (приблизительно 7-10 дней), и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей обмену тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокирования усиления активации тромбоцитов высвобожденным АДФ.

Абсорбция

После однократного и многократного приема внутрь 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые уровни неизмененного клопидогрела в плазме (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема 75 мг) наблюдались примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.

Распределение

Клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются in vitro с белками плазмы крови человека (98% и 94%, соответственно). Связывание не является насыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрель метаболизируется в соответствии с двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразами и ведет к гидролизу до его неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), а другой опосредуется множеством цитохромов P450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксоклопидогреля. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Активный метаболит образуется в основном из CYP2C19 при участии нескольких других ферментов CYP, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит тиола, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тем самым подавляя агрегацию тромбоцитов.

Средняя максимальная концентрация активного метаболита вдвое выше после однократного введения ударной дозы клопидогрела 300 мг, чем после четырех дней приема поддерживающей дозы 75 мг. средняя максимальная концентрация появляется примерно через 30-60 минут после приема.

Выведение

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

Клопидогрел показан

• Взрослым пациентам, страдающим инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее чем 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее чем 6 месяцев) или установленным заболеванием периферических артерий.

• Взрослым пациентам, страдающим острым коронарным синдромом:

- Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым после чрескожного коронарного вмешательства устанавливают стент в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (ASA).

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов, прошедших медицинское лечение и подходящих для тромболитической терапии.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий

• Повышенная чувствительность к действующему компоненту или любому из вспомогательных веществ.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения: существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием лекарственных средств, связанный с риском кровотечения, следует назначать с осторожностью. 

Пероральные антикоагулянты: одновременный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечений. Хотя прием клопидогрела 75 мг / день не изменил фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МНО) у пациентов, длительно получающих варфарин, одновременный прием клопидогрела с варфарином увеличивает риск кровотечения из-за независимого воздействия на гемостаз. 

Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa. 

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет опосредованное клопидогрелом ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел усиливает эффект АСК на индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное введение 500 мг АСК два раза в день в течение одного дня не привело к значительному увеличению продолжительности кровотечения, вызванного приемом клопидогрела. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой, что приводит к повышенному риску кровотечения. Таким образом, одновременное применение следует назначать с осторожностью. Однако, клопидогрел и АСК применялись вместе до одного года. 

Гепарин: в клиническом исследовании, проведенном на здоровых людях, клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или изменения его воздействия на коагуляцию. Одновременное введение гепарина не влияло на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, что приводит к повышенному риску кровотечения. Таким образом, одновременный прием следует назначать с осторожностью.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрина или нефибринспецифических тромболитиков и гепаринов оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с АСК.

НПВП: в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременный прием клопидогрел и напроксена увеличивал скрытую кровопотерю со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия с другими НПВП в настоящее время неясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при применении всех НПВП. Следовательно, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 и клопидогрел, следует назначать одновременно с осторожностью.

СИОЗС: поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, одновременный прием СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая сопутствующая терапия: поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, можно ожидать, что использование лекарственных средств, которые ингибируют активность этого фермента, приведет к снижению уровней активного метаболита клопидогрела в препарате. Клиническое значение этого взаимодействия неясно. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

Лекарственные средства, которые являются сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, включают, например, омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП):

Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, вводимый одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемами двух препаратов, снижал экспозицию активного метаболита на 45% (ударная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением ингибирования агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол будет давать аналогичное взаимодействие с клопидогрелом.

Непоследовательные данные о клинических последствиях этого фармакокинетического (ФK)/ фармакодинамического (ФД) взаимодействия с точки зрения основных сердечно-сосудистых событий были получены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием омепразола или эзомепразола.

Менее выраженное снижение воздействия метаболитов наблюдалось при приеме пантопразола или лансопразола.

Концентрация активного метаболита в плазме была снижена на 20% (ударная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки. Это было связано со снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Эти результаты показывают, что клопидогрел можно назначать с пантопразолом.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудка, такие как блокаторы H2 или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Другие лекарственные средства: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими сопутствующими лекарственными средствами для изучения возможности фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. При совместном применении клопидогрела с атенололом, нифедипином или одновременно с атенололом и нифедипином клинически значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Более того, на фармакодинамическую активность клопидогрела не оказало существенного влияния совместное введение фенобарбитала или эстрогена.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменилась при совместном приеме с клопидогрелом. Антациды не влияли на степень абсорбции клопидогрела.

Данные исследования CAPRIE показывают, что фенитоин и толбутамид, метаболизируемые CYP2C9, можно безопасно назначать совместно с клопидогрелом.

Лекарственные препараты, субстрат CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида связано с ингибированием CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Из-за риска повышения концентрации в плазме следует с осторожностью назначать одновременный прием клопидогрела и препаратов, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Помимо конкретной информации о взаимодействии лекарственных средств, описанной выше, исследования взаимодействия с клопидогрелом и некоторыми лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромботическим заболеванием, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических испытаниях клопидогрела, получали различные сопутствующие лекарственные средства, включая диуретики, бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие холестерин, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb / IIIa без доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Возможны легкие кровотечения/синяки, расстройство желудка / боль, диарея и запор. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитал, что польза для вас выше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, принимающие этотпрепарат, не имеют серьезных побочных эффектов.

Позология

• Взрослые и пожилые пациенты

Клопидогрел следует назначать однократно в дозе 75 мг в сутки.

У пациентов с острым коронарным синдромом:

- Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом следует начинать с однократной ударной дозы 300 мг, а затем продолжать прием 75 мг один раз в день (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) 75-325 мг в день). Так как более высокие дозы АСК были связаны с более высоким риском возникновения кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают использование до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца.

- Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует назначать в виде однократной суточной дозы 75 мг, начинающейся с ударной дозы 300 мг в сочетании с АСК и с тромболитиками или без них. Пациентам старше 75 лет клопидогрел следует начинать без ударной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее четырех недель. Польза комбинации клопидогрел с АСК в течение более четырех недель в этих условиях не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел следует назначать однократно в дозе 75 мг в сутки. АСК (75-100 мг в день) следует начинать и продолжать в комбинации с клопидогрелом.

В случае пропуска дозы:

- Менее чем через 12 часов после обычного запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время.

- Более 12 часов: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.

• Пациенты детского возраста

Клопидогрель не следует применять детям из-за проблем с его эффективностью.

• Почечная недостаточность

Опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

• Печеночная недостаточность.

Опыт лечения ограничен у пациентов с умеренным заболеванием печени, у которых может быть кровоточащий диатез.

Способ применения

Для перорального применения

Передозировка после приема клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и последующим кровотечениям. Если наблюдаются кровотечения, следует рассмотреть вопрос о соответствующей терапии.

Поскольку клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности нет, желательно не использовать клопидогрел во время беременности в качестве меры предосторожности.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Исследования на животных показали экскрецию клопидогреля с грудным молоком. В качестве меры предосторожности нельзя продолжать кормление грудью во время лечения покрытыми пленочной оболочкой таблетками клопидогрела.

Фертильность