Общие свойства
Линезолид является синтетическим антибактериальным агентом, который относится к новому классу противомикробных препаратов, оксазолидинонов. Он обладает активностью in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно ингибирует синтез бактериальных белков с помощью уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединицы 50S) и предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является существенным компонентом процесса трансляции.
Постантибиотический эффект in vitro (ПАЭ) линезолида для Staphylococcus aureus составлял приблизительно 2 часа. При измерении на животных моделях ПАЭ in vivo составляло 3,6 и 3,9 часа для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно. В исследованиях на животных ключевым фармакодинамическим показателем эффективности было время, в течение которого уровень линезолидной плазмы превышал минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для инфицирующего организма.
Контрольные точки
Минимальные контрольные точки ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) для стафилококков и энтерококков, являются чувствительными при ≤ 4 мг/л и резистентными при> 4 мг/л. Для стрептококков (включая S. pneumoniae) контрольные точки являются восприимчивыми ≤ 2 мг/л и резистентными> 4 мг/л.
Невидоспецифические пограничные значения МИК: чувствительные при 2 мг/л и резистентными при > 4 мг/л. Эти значения были определены главным образом на основе показателей фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределений МИК конкретных видов. Они предназначены для использования только для организмов, которым не была назначена конкретная контрольная точка, и не для тех видов, где не рекомендуется тестирование на чувствительность.
Чувствительность
Распространенность приобретенной устойчивости может варьироваться географически и во времени для отдельных видов, и местная информация об устойчивости является желательной, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях, когда местная распространенность устойчивости вызывает сомнения в эффективности лекарственного средства, по крайней мере, относительно некоторых видов инфекций, необходимо обратиться за экспертной консультацией.
Категория |
Чувствительные микроорганизмы Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* коагулазонегативные стафилококки Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* стрептококки группы C стрептококки группы G Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus виды |
Устойчивые организмы Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria виды Enterobacteriaceae Pseudomonas виды |
* Клиническая эффективность была продемонстрирована для восприимчивых изолятов в одобренных клинических показаниях.
Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, не имеется достаточно данных для доказательства клинической эффективности.
Сопротивляемость
Кросс-резистентность
Механизм действия Линезолида отличается от механизма действия других классов антибиотиков. Исследования in vitro с клиническими изолятами (включая устойчивые к метициллину стафилококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки и устойчивые к пенициллину и эритромицину стрептококки) показывают, что линезолид обычно активен против организмов, которые устойчивы к одному или нескольким другим классам противомикробных агентов.
Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.
Как документировано с другими антибиотиками при использовании у пациентов со сложными для лечения инфекциями и/или в течение длительных периодов, наблюдается заметное снижение устойчивости к линезолиду. Сообщалось о резистентности к линезолиду у энтерококков, Staphylococcus aureus и коагулазоотрицательных стафилококках. Как правило, это связано с длительными курсами терапии и наличием протезных материалов или недренированных абсцессов. Важно отметить значимость системы борьбы с внутрибольничными инфекциями.
Информация из клинических испытаний
Исследования у детей:
В открытом исследовании эффективность линезолида (10 мг/кг каждые 8 ч) сравнивалась с ванкомицином (10-15 мг/кг каждые 6-24 ч) при лечении инфекций из-за предполагаемых или доказанных резистентных грамположительных патогенов (включая нозокомиальную пневмонию, осложненные кожные и структурные кожные инфекции, связанные с катетером бактериемия, бактериемия неизвестного происхождения и другие инфекции), у детей от рождения до 11 лет. Клинические показатели излечиваемости в клинически оцениваемой популяции составили 89,3% (134/150) и 84,5% (60/71) для линезолида и ванкомицина соответственно (95% CI: -4,9, 14,6).
Дозы
Лаен® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, могут использоваться в качестве начальной терапии. Пациенты, которые приступают к лечению парентерального препарата, могут быть переведены на пероральное применение, если это показано клинически. При таких обстоятельствах не требуется корректировка дозы, поскольку линезолид имеет пероральную биодоступность приблизительно 100%.
Рекомендуемая дозировка и длительность лечения для взрослых:
Продолжительность лечения зависит от патогена, места заражения и его тяжести, а также от клинического ответа пациента.
Максимальная продолжительность лечения - 28 дней. Безопасность и эффективность линезолида при применении периодом более 28 дней не установлены.
Рекомендации по дозировке для таблеток следующие:
Инфекции |
Дозировка |
Длительность лечения |
Нозокомиальная пневмония |
по 600 мг дважды в день |
10-14 дней подряд |
Внебольничная пневмония |
||
Сложные инфекции кожи и мягких тканей |
по 600 мг дважды в день |
Дети
Безопасность и эффективность линезолида у детей в возрасте (<18 лет) не установлена.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы не требуется
Нарушение функции почек
Коррекция дозы не требуется.
Острая почечная недостаточность (т.е. клиренс креатинина < 30 мл/мин):
Коррекция дозы не требуется. Из-за неизвестного клинического значения более высокого воздействия (до 10 раз) на два основных метаболита линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью линезолид следует использовать с особой осторожностью у этих пациентов и только тогда, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск.
Поскольку приблизительно 30% дозы линезолида выводится в течение 3 часов после гемодиализа, линезолид следует назначать после диализа у пациентов, получающих такое лечение. Основные метаболиты линезолида в некоторой степени удаляются гемодиализом, но концентрации этих метаболитов по-прежнему значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или легкой или умеренной почечной недостаточностью.
Поэтому линезолид следует использовать с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые подвергаются диализу и только тогда, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск.
На сегодняшний день нет опыта применения линезолида у пациентов с непрерывным, амбулаторным перитонеальным диализом или при альтернативных методах лечения почечной недостаточности (кроме гемодиализа).
Печёночная недостаточность
Коррекция дозы не требуется. Тем не менее, существуют ограниченные клинические данные, и рекомендуется, чтобы линезолид применялся у таких пациентов только тогда, когда предполагаемая польза перевешивает теоретический риск.
Способ применения
Рекомендуемая доза линезолида принимается внутрь дважды в день.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать во время или вне приема пищи.