ЛЕНЗЕТТО спрей 1,53мг/8,1мл N1

активное вещество: эстрадиола гемигидрат 1,58 мг/дозу (эквивалентно эстрадиолу 1,53 мг/дозу).

вспомогательные вещества: октисалат, спирт этиловый 96%.

Флакон темного стекла объемом 10 мл, содержащий 6,5 мл (56 доз) раствора, снабжен герметично закрытым насосом дозирующего действия с распылителем и белым активатором и помещен в аппликатор из полипропилена белого цвета с коническим купольным отверстием, закрывающимся съемной крышкой, имеющей с внутренней стороны впитывающую прокладку.               

1 аппликатор в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Лензетто – препарат для системной заместительной терапии эстрогенами, при применении которого происходит высвобождение эстрадиола – основного эстрогена, секретируемого яичниками. Действующее вещество, синтетический 17-бета-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека, замещает утраченную продукцию эстрогенов у женщин во время постменопаузы и смягчает симптомы менопаузы.

Всасывание

При нанесении препарата Лензетто на кожу среднее время высыхания составляет 90 сек (медиана составляет 67 сек).

Равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигается после 7-8 дней применения препарата Лензетто. После применения препарата утром концентрация эстрадиола в сыворотке крови остается относительно стабильной в терапевтическом диапазоне доз на протяжении 24 часов с максимальными значениями в интервале между 2 часами ночи и 6 часами утра.

Экспозиция эстрадиола возрастает с увеличением дозы (одно-, двух- и трехкратное нанесение соответственно), однако повышение несколько отличается в меньшую сторону от пропорциональной дозы изменения.

Нанесение солнцезащитного средства за один час до применения препарата Лензетто не оказывает значимого влияния на степень всасывания эстрадиола. В случае нанесения солнцезащитного средства спустя один час после применения препарата Лензетто степень всасывания эстрадиола снижается приблизительно на 10%.

Всасывание эстрадиола при нанесении препарата Лензетто на участки кожи бедер сопоставимо со степенью всасывания с внутренней поверхности кожи предплечий, однако ниже таковой при нанесении препарата на кожу живота.

Через 1 час после нанесения препарата Лензетто на внутреннюю поверхность предплечья 1 раз в сутки у женщин в постменопаузе не было выявлено значимой передачи эстрадиола при контакте внутренних поверхностей предплечий женщин и мужчин длительностью 5 минут. Отсутствует информация о передаче эстрадиола при контакте в течение одного часа после применения препарата.

При повышении температуры окружающей среды (35℃ в течении 4х часов) отмечается сопоставимые значения скорости и степени всасывания эстрадиола на уровне 10% по сравнению со значениями при комнатной температуре.

Распределение

Эстрогены циркулируют в крови преимущественно связанными с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином.

Метаболизм

Эстрадиол обратимо метаболизируется до эстрона, эстрадиол и эстрон – до эстриола (основной метаболит, выводимый почками). Эстрогены подвергаются энтерогепатической рециркуляции путем конъюгации с серной и глюкуроновой кислотой в печени, секреции конъюгатов с желчью в тонкую кишку и гидролизом в кишечнике с последующей реабсорбцией. У женщин в периоде постменопаузы значительная часть циркулирующих в крови эстрогенов представлена сульфатными конъюгатами, в частности, эстрона сульфатом, которые выступают в качестве циркулирующих источников для синтеза более активных эстрогенов.

Выведение

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся почками в виде сульфатных конъюгатов и конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Спустя более чем 1 неделю после прекращения лечения концентрации эстрадиола, эстрона, эстриола и эстриола сульфата возвращаются к исходным после достижения равновесного состояния.

Эстроген и его синтетический аналог

Спрей трансдермальный 1,53 мг/доза 8,1 мл N1 (аппликатор с дозатором)

Побочные действия

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1 000 до <1/100), редкие (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Таблица 1. Зарегистрированные нежелательные явления

В рамках пострегистрационного наблюдения зарегистрированы следующие нежелательные явления:

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

- Алопеция.

- Хлоазма.

- Изменение цвета кожи.

Риск развития рака молочной железы

- У женщин, принимающих комбинированные препараты эстрогена и прогестагена на протяжении более 5 лет, риск рака молочной железы в 2 раза выше.

- Повышение риска у женщин, принимающих эстроген в качестве монотерапии, значительно ниже, чем при применении комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов.

- Степень риска зависит от продолжительности лечения (см раздел «Особые указания»).

Риск развития рака эндометрия

Женщины в периоде постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет примерно 5 случаев на каждые 1000 женщин с интактной маткой, не получающих ЗГТ.

Женщинам с интактной маткой не рекомендуются применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстрогены, так как это повышает риск рака эндометрия (см. раздел «Особые указания»).

В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия, по результатам эпидемиологических исследований, варьирует от 5 до 55 дополнительно диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50-65 лет.

Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами в течение минимум 12 дней за цикл может предотвратить это повышение риска. Применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не повышало риск рака эндометрия (ОР 1,0 [0,8-1,2]).

Рак яичников

Применение монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связывают с небольшим повышением риска рака яичников (см. раздел «Особые указания»).

Выявлен повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (относительный риск (ОР) 1,43, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,31-1,56). Для женщин в возрасте от 50 до
54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводит приблизительно к
1 дополнительному случаю на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ, примерно у 2 женщин из 2000 диагностируют рак яичников в течение 5 лет.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3-3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ.

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте старше 60 лет.

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск ишемического инсульта при терапии комбинированными препаратами и только эстрогенами повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но так как исходный риск четко зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом

На фоне проведения лечения эстрогенами и/или прогестагенами также были зарегистрированы следующие нежелательные реакции: ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции, нарушение толерантности к глюкозе, депрессия, колебания настроения, раздражительность, обострение хореи, обострение эпилепсии, деменции, обострение бронхиальной астмы, холестатической желтухи, обострение желчнокаменной болезни, панкреатита, увеличение размера гемангиомы печени, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться и после отмены лекарственного препарата; многоформная эритема, геморрагическая сыпь, выпадение волос на голове, артралгия, галакторея, кистозно-фиброзные изменения тканей молочных желез, увеличение в размере лейомиомы матки, изменения количества цервикальной слизи, эрозия шейки матки, кандидоз влагалища, усиление имеющейся гипокальциемии (ранее выявленная патология).

Сообщения о нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата являются важным. Они позволяют постоянно проводить мониторинг соотношения «польза-риск» лекарственного препарата.

Специалистам здравоохранения необходимо сообщать о любой подозреваемой нежелательной реакции, используя национальную систему отчетности.

В случае возникновения каких-либо побочных реакций, как указанных в инструкции по медицинскому применению, так и не указанные в инструкции, пациентам необходимо обратиться за консультацией к врачу.

Специальные предупреждения и меры предосторожности

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Для лечения симптомов постменопаузы ЗГТ назначают только в тех случаях, когда имеющиеся симптомы оказывают выраженное влияние на качество жизни женщины. Во всех случаях необходима тщательная оценка риска и преимуществ минимум 1 раз в год. ЗГТ следует продолжать до тех пор, пока преимущества от применения препарата превышают риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении ранней менопаузы ограничены. Поскольку абсолютный риск у молодых женщин ниже, соотношение пользы и риска для них может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/динамическое наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует тщательно собрать медицинский и семейный анамнез. При этом следует провести физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. В ходе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частоту и характер которых необходимо подбирать индивидуально для каждой пациентки. Женщинам необходимо сообщать об изменениях в молочных железах врачу или медицинской сестре (см. ниже раздел «Рак молочной железы»). В соответствии с принятыми нормами скрининга следует проводить специальные исследования, в том числе маммографию, с учетом индивидуальных клинических показаний.

Состояния, требующие наблюдения

При наличии любых из перечисленных ниже состояний в настоящее время или в анамнезе, а также их обострении во время предыдущей беременности или при гормональной терапии пациентки должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо принимать во внимание, что при лечении препаратом Лензетто данные состояния могут возобновляться или становиться более выраженным, особенно:

- лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

- факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);

- факторы риска эстрогензависимых опухолей, например рак молочной железы у родственников 1 степени родства;

- артериальная гипертензия;

- заболевания печени (включая гепатоцеллюлярную аденому);

- сахарный диабет с ангиопатией или без нее;

- желчнокаменная болезнь;

- мигрень или тяжелые головные боли;

- системная красная волчанка (СКВ);

- гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

- эпилепсия;

- бронхиальная астма;

- отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и при следующих состояниях:

- желтуха или нарушение функции печени;

- значительное повышение артериального давления;

- появление мигренеподобной головной боли;

- беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительной монотерапии эстрогенами. Риск рака эндометрия повышается в 2-12 раз по сравнению с женщинами, не получавшими гормоны, и зависит от продолжительности лечения и дозы эстрогена. После прекращения лечения риск остается высоким в течение 10 лет.

Циклическое назначение прогестагенов на протяжении минимум 12 дней в месяц при
28-дневном цикле или непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном у женщин с сохранной маткой может предотвратить повышение такого риска.

Безопасность дополнительного назначения прогестагенов на фоне применения препарата Лензетто в отношении эндометрия не изучена.

«Прорывное» кровотечение и «мажущие» выделения иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения. Если прорывное кровотечение и мажущие выделения отмечаются через некоторое время после начала терапии или продолжается после прекращения лечения, необходимо провести обследование и биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Монотерапия эстрогенами может приводить к предраковым или злокачественным изменениям очагов эндометриоза. Таким образом, необходимость дополнительного включения прогестагенов в схемы заместительной терапии следует оценивать у женщин с удаленной маткой из-за возможного наличия остаточных очагов эндометриоза.

Рак молочной железы

У женщин, принимающих эстроген в комбинации с прогестагеном или только эстроген, существует повышенный риск рака молочной железы, зависящий от продолжительности терапии.

Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия

Значимое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагенные препараты с целью ЗГТ, отмечалось через 3 (1-4) года после начала лечения.

Применение эстрогенов в качестве монотерапии

Не отмечено повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой, получающих ЗГТ только на основе эстрогена. Имеются некоторые данные о небольшом повышении риска рака молочной железы, который был значительнее ниже, чем у женщин, получавших эстроген-прогестагенную терапию.

Повышение риска проявляется в течение нескольких лет терапии, дополнительный повышенный риск рака молочной железы со временем снижается. Время, необходимое для снижения дополнительного риска до исходного уровня, зависит от длительности применения ЗГТ.  После применения ЗГТ в течение более 5 лет риск развития рака молочной железы может сохраняться в течение 10 лет и более.

Рак яичников

Частота рака яичников намного ниже частоты рака молочной железы.

Отмечается несколько более высокий риск у женщин, принимающих ЗГТ эстроген-содержащими или комбинированными эстроген- и прогестаген-содержащими препаратами, который возрастает в течение 5 лет применения и постепенно уменьшается после прекращения лечения.

Венозная тромбоэмболия

- При ЗГТ риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, повышается в 1,3-3 раза. Вероятность ВТЭ выше в первый год применения ЗГТ.

- Пациентки с анамнезом ВТЭ или диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может повысить этот риск, поэтому она противопоказана данной группе пациенток.

- К факторам риска ВТЭ относятся: прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), беременность/послеродовой период, СКВ и онкологические заболевания. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

- В послеоперационном периоде у всех пациенток следует принять профилактические меры в отношении ВТЭ. При предполагаемой длительной иммобилизации после планового оперативного вмешательства рекомендуется приостановить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение возобновляется после полного восстановления двигательной активности.

- Женщинам без анамнеза ВТЭ, но имеющих родственников 1 степени родства с анамнезом тромбоза и/или тромбоэмболии в молодом возрасте, должно быть предложено обследование (при скрининге выявляется только часть тромбофилических нарушений). ЗГТ противопоказана, если был выявлен тромбофилический дефект, не связанный с тромбозами у других членов семьи или если это «тяжелый» дефект (например, дефицит антитромбина, дефицит протеина S, протеина С или сочетание дефектов).

- При оценке показаний к назначению ЗГТ требуется тщательная оценка соотношения польза/риск у женщин, постоянно получающих антикоагулянты.

- При развитии ВТЭ следует прекратить прием препарата. При появлении первых симптомов тромбоэмболии (например, болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) пациентка должна немедленно обратиться к врачу.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Не получено доказательств, что ЗГТ (комбинированная или только эстрогенами) предотвращает развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.

Комбинированная ЗГТ терапия

Относительный риск ИБС в период лечения комбинированными эстроген-прогестагенными препаратами для ЗГТ незначительно повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста, частота дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низка в группе здоровых женщин в возрасте близком к началу менопаузы, но возрастает с возрастом.

Монотерапия эстрогенами

Повышения риска развития ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих ЗГТ эстрогенами, не выявлено.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта при терапии комбинированными препаратами и только эстрогенами повышается в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста или длительности менопаузы. Однако известно, что исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, поэтому общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом.

Нарушения зрения

У женщин, получающих лечение эстрогенами, были описаны случаи тромбоза сосудов сетчатки. Применение препарата должно быть немедленно прекращено в зависимости от результатов объективного обследования, то есть внезапной полной или частичной потери зрения или внезапного развития проптоза, диплопии или мигрени. При выявлении отека диска зрительного нерва или поражения сосудов сетчатки лечение эстрогенами следует полностью отменить.

Прочие состояния

Эстрогены способствуют задержке жидкости, поэтому пациенток с сердечной или почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать.

Женщинам с гипертриглицеридемией требуется тщательное наблюдение при ЗГТ эстрогенами или комбинированной ЗГТ, так как при применении эстрогенов наблюдались редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови с последующим развитием панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению суммарного уровня в крови тиреоидных гормонов, измеряемого по уровням связанного с белками йода (PBI), Т4 (колоночная хроматография или методом радиоиммуноанализа) или Т3 (методом радиоиммуноанализа). Снижение интенсивности захвата Т3 смолой отражает повышение уровня ТСГ. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Возможно повышение содержания других связывающих протеинов в плазме, например, кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению содержания циркулирующих кортикостероидных и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться концентрации других белков плазмы (субстрата ангиотензина/ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существует ограниченные данные о риске деменции у женщин, начавшие непрерывную комбинированную ЗГТ или ЗГТ эстрогенами в возрасте старше 65 лет.

Нанесение солнцезащитных средств на кожу

При нанесении солнцезащитных средств на кожу ранее чем через 1 час после применения препарата Лензетто степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. При нанесении солнцезащитных средств на кожу приблизительно за 1 час до применения препарата Лензетто степень всасывания эстрадиола не изменялась.

Повышение температуры кожи

Было изучено влияние повышения температуры окружающей среды при использовании препарата Лензетто, при этом для степени всасывания эстрадиола было выявлено различие на 10%. Данный эффект не был клинически значимым при ежедневном применении препарата Лензетто. Препарат Лензетто следует применять с осторожностью при условиях, связанных с повышенной температурой, то есть в сауне или при загаре.

Дети и подростки до 18 лет

В пострегистрационные сообщения были описаны случаи набухания и увеличения молочных желез у девочек препубертатного возраста, признаки преждевременного полового созревания, гинекомастии и увеличения размеров грудных желез у мальчиков препубертатного возраста после непреднамеренного контакта с препаратом Лензетто. В большинстве случаев изменения исчезали после прекращения контакта с препаратом Лензетто.

Врачу следует уделять особое внимание непреднамеренному опосредованному воздействию препарата Лензетто. Врач должен достоверно устанавливать причины нарушений полового развития у детей. При выявлении изменений молочных желез, возникших в результате непреднамеренного воздействия препарата Лензетто, врачу следует дополнительно обучить женщин, общающихся с детьми, правилам обращения с препаратом Лензетто. Женщины должны укрывать одеждой обработанные препаратом Лензетто участки кожи при возможном контакте с ними других лиц (особенно детей). При невозможности безопасного применения препарата Лензетто следует его отменить.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит 65,47 мг спирта (этанола) в каждой дозе, что эквивалентно 72,74% вес/объем. Это может вызвать ощущение жжения при нанесении на поврежденную кожу.

Продукты на спиртовой основе легко воспламеняются. Держать вдали от огня. Во время использования следует избегать контакта с открытым огнем, зажженной сигаретой или использования некоторых бытовых приборов (например, фена) до полного высыхания спрея.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Препарат Лензетто противопоказан во время беременности. При наступлении беременности во время применения препарата Лензетто лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства проведенных к настоящему моменту эпидемиологических исследований, относящихся к непреднамеренному воздействию на плод эстрогенов и прогестагенов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия.

Грудное вскармливание

Препарат Лензетто противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами

Исследования влияния препарата Лензетто на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при наличии симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в периоде постменопаузы (у женщин с отсутствием менструальных кровотечений в течение не менее 6 месяцев или женщин с хирургической менопаузой с сохраненной или удаленной маткой).

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

- Диагностированный, подозреваемый рак молочной железы или наличие его в анамнезе.

- Диагностированные, подозреваемые эстроген-зависимые злокачественные опухоли или их наличие в анамнезе (включая рак эндометрия).

- Кровотечение из влагалища неясной этиологии.

- Нелеченная гиперплазия эндометрия.

- Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочных артерий).

- Диагностированные тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

- Артериальные тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе (включая стенокардию, инфаркт миокарда).

- Острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе при наличии отклонений показателей функции печени.

- Порфирия.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

- Беременность.

- Период лактации.

- Детский возраст.

Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может возрастать при одновременном применении индукторов цитохрома Р450, например, противоэпилептических средств (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотиков (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир являются мощными ингибиторами цитохрома Р450, при одновременном применении со стероидными гормонами они ведут себя как индукторы. Препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут ускорять метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

При трансдермальном применении отсутствует эффект «первого прохождения», поэтому эстрогены и прогестагены в рамках ЗГТ будут в меньшей степени подвержены влиянию индукторов цитохрома Р450, чем при применении внутрь.

Ускоренный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности препарата Лензетто и изменению характера маточного кровотечения.

Исследования лекарственных взаимодействий с препаратом Лензетто не проводились.

Стеклянный флакон вместимостью 10 мл, снабженный герметично закрытым насосом дозирующего действия с распылителем и белым активатором, помещенный в корпус перламутрово-белого цвета с клапаном и отверстием в фиксаторе. Крышка содержит белую пластину, прикрепленную к внутренней части.

Симптомы: не выявлено выраженных побочных реакций после приема высоких доз эстрогенов. При передозировке эстрогенами могут возникать тошнота, рвота, болезненность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/чувство усталости и кровотечение «отмены».

Лечение: отмена препарата Лензетто, проведение симптоматической терапии.