ПАКЛИТАКСЕЛ НАПРОД раствор для инъекций 30мг/5мл

Флаконы из коричкневого стекла, укупоренные резиновыми пробками и закрытые обжимными алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками.
По 1 флакону в картонной пачке с прилагаемой инструкцией по применению.
Размеры упаковок:
1 × 5 мл /30 мг паклитаксела.
1 × 16,7 мл /100 мг паклитаксела.
1 × 43,34 мл /260 мг паклитаксела.

Паклитаксел стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их структуру, нарушая их деполимеризацию. Это подавляет протекающую в норме реорганизацию сети микротрубочек, необходимую для осуществления клеточных функций в интерфазе и в период митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует патологическую сборку пучков микротрубочек в ходе всего клеточного цикла и множественных звездообразных скоплений микротрубочек в процессе митоза.

После внутривенного введения паклитаксел характеризуется двухфазным периодом снижения концентрации в плазме крови. Средний терминальный период полувыведения препарата варьирует от 3,0 до 52,7 часов, общий клиренс составляет от 11,6 до 24,0 л/ч/м2 и снижается с повышением концентрации паклитаксела в плазме крови. Средний равновесный объем распределения препарата составляет от 198 до 688 л/м2. После внутривенного капельного введения препарата в дозе 100 мг/м2 в течение 3 ч среднее значение Cmax составляет 1530 нг/мл, среднее значение AUC — 5619 нг·ч/мл, объем распределения — 291 л/м2.
При многократном повторе циклов терапии препарат не накапливается. Связывание паклитаксела с белками плазмы крови составляет 89–98%. Циметидин, ранитидин, дексаметазон и дифенгидрамин не оказывают влияния на степень связывания с белками.
От 1,3% до 12,6% введенной дозы выводится с мочой в неизменном виде. Паклитаксел преимущественно метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 CYP2C8, CYP3A4, CYP2C8 и CYP3A4. С калом выводится в среднем 34% введенной дозы в виде метаболитов. Параметры фармакокинетики паклитаксела при его введении в дозе 135 мг/м2 площади поверхности тела в виде 3-часовой инфузии у пациентов, получающих гемодиализ, сопоставимы с таковыми у пациентов, не получающих диализной терапии.

Использовались следующие категории частоты встречаемости нежелательных эффектов: очень часто (≥1 из 10); часто (≥1 из 100, но <1 из 10); нечасто (≥1 из 1000, но <1 из 100); редко (≥1 из 10 000, но <1 из 1000); очень редко (<1 из 10 000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии
Очень часто: инфекции (преимущественно мочевыводящей системы и верхних дыхательных путей), в том числе с летальным исходом.
Нечасто: септический шок.
Редко: сепсис, перитонит, пневмония.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем
Очень часто: недостаточность функции костного мозга, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения.
Редко: фебрильная нейтропения.
Очень редко: острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром.
Неизвестно: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто: нетяжелые реакции гиперчувствительности (преимущественно гиперемия и кожные высыпания).
Нечасто: тяжелые реакции гиперчувствительности, требующие проведения терапии (например, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс- синдром, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, боли в грудной клетке, тахикардия, боли в животе, боли в конечностях, потливость и артериальная гипертензия). Редко: анафилактические реакции.
Очень редко: анафилактический шок.
Нарушения питания и обмена веществ
Очень редко: анорексия.
Неизвестно: синдром лизиса опухоли.
Психические нарушения
Очень редко: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: нейротоксичность (преимущественно периферическая нейропатия).
Редко: моторная нейропатия (приводящая к невыраженной слабости мышц в дистальных отделах конечностей).
Очень редко: автономная нейропатия (приводящая к кишечной непроходимости и ортостатической гипотензии), большие судорожные припадки, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень редко: нарушения со стороны зрительного нерва и/или зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших препарат в дозах, превышающих рекомендуемые.
Неизвестно: отек желтого пятна, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела.
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия
Очень редко: потеря слуха, ототоксичность, звон в ушах, головокружение.
Нарушения со стороны сердца
Часто: брадикардия.
Нечасто: кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда.
Редко: сердечная недостаточность.
Очень редко: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия.
Нарушения со стороны сосудистой системы
Очень часто: артериальная гипотензия.
Нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.
Очень редко: шок.
Неизвестно: флебит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Редко: диспноэ, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легкого, тромбоэмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность.
Очень редко: кашель.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто: тошнота, рвота, диарея, мукозит.
Редко: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит.
Очень редко: тромбоз сосудов брыжейки, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Очень редко: некроз печени, печеночная энцефалопатия (в обоих случаях отмечались летальные исходы).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто: алопеция.
Часто: транзиторные невыраженные изменения ногтей и кожи.
Редко: кожный зуд, кожные высыпания, эритема.
Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз (в период лечения пациенты должны защищать кисти и стопы от солнечного света).
Неизвестно: склеродермия.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто: артралгия, миалгия. Неизвестно: системная красная волчанка.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Часто: реакции в месте введения (в том числе локальный отек, боль, эритема, индурация, экстравазация, которая может приводить к гиподермиту, фиброзу и некрозу кожи).
Редко: астения, пирексия, дегидратация, отеки, недомогание.
Изменения лабораторных и инструментальных исследований
Часто: значительное повышение активности аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы.
Нечасто: значительное повышение концентрации билирубина. Редко: повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинированная терапия
Паклитаксел и цисплатин
При комбинировании паклитаксела с цисплатином имеется повышенный риск нейротоксичности, преимущественно в форме периферической нейропатии, особенно при введении в дозе 175 мг/м2 в течение 3 часов по сравнению с введением в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов. Периферическая нейропатия может отмечаться после первого цикла терапии и усугубляться по мере продолжения лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения уменьшаются или проходят в течение нескольких месяцев после отмены паклитаксела. Имеющаяся нейропатия, обусловленная ранее проводившейся терапией, не является противопоказанием к проведению терапии паклитакселом. При использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином по поводу опухолей женских половых органов возможно повышение риска почечной недостаточности по сравнению с использованием цисплатина в монотерапии.
Паклитаксел и трастузумаб
При комбинировании паклитаксела с трастузумабом возможно повышение частоты следующих нежелательных явлений по сравнению с использованием паклитаксела в монотерапии (вне зависимости от их связи с применением обоих препаратов): сердечная недостаточность, инфекция, озноб, повышение температуры тела, кашель, кожные высыпания, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, акне, простой герпес, случайные травмы, инсомния, ринит, синусит и реакции в месте введения.
Паклитаксел и доксорубицин
При комбинировании доксорубицина с паклитакселом у больных метастатическим раком молочной железы имеется повышенный риск развития нарушения сократимости сердечной мышцы (снижение фракции выброса левого желудочка на ≥20%). Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов. При введении трастузумаба в комбинации с паклитакселом пациентам, ранее получавшим антрациклины, возможно повышение частоты и степени тяжести нарушений функции сердца по сравнению использованием паклитаксела в монотерапии.

Паклитаксел должен использоваться только врачами, имеющими опыт использования цитостатиков.

Необходимо наличие соответствующего оборудования для экстренного купирования возможных тяжелых реакций гиперчувствительности.

Разведение концентрата должно выполняться только специально обученным персоналом в асептических условиях.

Персонал должен пройти обучение работе с цитостатиками. Беременные женщины не должны работать с паклитакселом.

Препарат токсичен и требует соблюдения специальных мер предосторожности при работе и утилизации.

Как и все другие цитостатики, паклитаксел должен использоваться с особой осторожностью: при работе с ним необходимо ношение защитной одежды, перчаток и маски.

Следует избегать попадания паклитаксела на кожу и слизистые. В случае попадания раствора паклитаксела на кожу необходимо немедленно промыть пораженную область водой с мылом. После местного воздействия возможно развитие покалывания, жжения и покраснения тканей. При попадании раствора паклитаксела на слизистые пораженную область рекомендуется обильно промыть водой и немедленно обратиться за медицинской помощью. После вдыхания препарата отмечались диспноэ, боли в грудной клетке, жжение в глотке и тошнота.

Весь неиспользованный остаток препарата и загрязненные им материалы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местных нормативных актов.
Учитывая возможность попадания и распределения крови или лимфы в окружающие ткани, в процессе введения препарата рекомендуется тщательный мониторинг области инфузии на предмет возможной инфильтрации.

Перед введением препарата Паклитаксел Напрод всем пациентам необходимо выполнение премедикации кортикостероидом, антигистаминным средством и антагонистом H₂-рецепторов, например, в следующем режиме:

Препарат	Доза	Сроки введения относительно введения Паклитаксела Напрод
Дексаметазон	20 мг, перорально* или внутривенно	Пероральный прием: приблизительно за 12 и 6 часов Внутривенное введение: за 30–60 минут
Дифенгидрамин**	50 мг, внутривенно	За 30–60 минут
Циметидин или	300 мг, внутривенно	За 30–60 минут
ранитидин	50 мг, внутривенно

* При саркоме Капоши — 8–20 мг.

**Или другой аналогичный антигистаминный препарат, например, хлорфенирамин.

Паклитаксел Напрод следует вводить с помощью системы со встроенным фильтром с диаметром пор ≤ 0,22 мкм.

Перед инфузией необходимо развести Паклитаксел Напрод в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы или смесью 5% раствора глюкозы и 0,9% раствора натрия хлорида до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

После разведения раствор может быть мутным.

Необходимо избегать контакта Паклитаксела Напрод, а также его растворов с контейнерами и устройствами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или содержащими его. Вспомогательное вещество препарата (касторовое масло полиоксиэтилированное) может приводить к выщелачиванию пластификатора диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из ПВХ.

Раствор для инфузий Паклитаксел Напрод должен храниться в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых контейнерах и вводиться с помощью инфузионных систем из полиэтилена (не содержащих ПВХ).

Использование фильтров с короткими входными и выходными патрубками, изготовленными из ПВХ, не приводит к значимому высвобождению ДЭГФ.

В редких случаях в процессе инфузии Паклитаксела Напрод (обычно в конце 24-часовой инфузии) отмечалось появление осадка. С целью снижения риска осаждения Паклитаксел Напрод должен использоваться в кратчайшие возможные сроки после разведения; следует также избегать чрезмерной вибрации и встряхивания. Перед использованием инфузионная система должна быть тщательно промыта. В процессе инфузии необходимо часто контролировать внешний вид раствора; при появлении осадка инфузию следует прекратить.

Поскольку Паклитаксел Напрод содержит этанол (401,66 мг/мл), возможно развитие эффектов последнего со стороны ЦНС и других систем организма.

При использовании в комбинации с цисплатином паклитаксел следует вводить первым.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить инфузию паклитаксела и начать симптоматическую терапию. Повторное введение препарата данному пациенту не допускается.

При введении препарата необходим частый контроль показателей крови. Паклитаксел Напрод не должен вводиться повторно до восстановления количества нейтрофилов до минимум 1500/мм³ (при СК — минимум 1000/мм³) и количества тромбоцитов до минимум 100 000/мм³ (при СК — минимум 75 000/мм³). В случае развития у пациента тяжелой нейтропении (снижения количества нейтрофилов <500/мм³ в течение 7 дней или более) либо тяжелой периферической нейропатии доза паклитаксела при следующих циклах терапии должна быть снижена на 20% (при СК — на 25%).

При развитии тяжелых нарушений проводимости во время инфузии паклитаксела необходимо начало соответствующей терапии и непрерывный мониторинг функции сердца в течение последующей терапии препаратом.

Рекомендуется частый мониторинг параметров жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии паклитаксела.

При использовании паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в качестве терапии метастатического рака молочной железы первой линии следует осуществлять тщательный мониторинг функции сердца. Перед началом терапии паклитакселом в этих комбинациях необходимо выполнить исходную оценку состояния сердца и проводить регулярный контроль функции сердца в течение всей длительности терапии (например, каждые 3 месяца). При выявлении нарушения функции сердца, даже бессимптомного, лечащий врач должен тщательно соотнести клиническую пользу продолжения терапии с потенциальным риском повреждения сердца, в том числе потенциально необратимого. В случае продолжения терапии мониторинг функции сердца должен быть более частым (например, каждые 1–2 цикла).

При использовании паклитаксела часто отмечается развитие периферической нейропатии, но она редко бывает в серьезной форме. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы паклитаксела во время последующих циклов терапии данным препаратом на 20% (при СК — на 25%).

При использовании паклитаксела, в том числе у пациентов, не получавших одновременно антибиотики, возможно развитие псевдомембранозного колита.

Сочетание лучевой терапии на область легких с терапией паклитакселом (вне зависимости от их последовательности) может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

У больных саркомой Капоши возможно развитие тяжелого мукозита. В таком случае необходимо снизить дозу паклитаксела на 25%.

Нужно соблюдать особую осторожность, чтобы предотвратить внутриартериальное введение паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости на животных при внутриартериальном введении он вызывал тяжелые местные реакции.

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени не должны получать паклитаксел.

Использование паклитаксела у детей младше 18 лет не рекомендуется.

Паклитаксел противопоказан при беременности. Пациенты обоего пола репродуктивного возраста и/или их половые партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в течение всей длительности периода терапии паклитакселом и минимум 6 месяцев после ее завершения. Пациентам мужского пола рекомендуется получить консультацию по поводу криоконсервирования семенной жидкости до начала терапии паклитакселом ввиду возможности развития бесплодия.

В период кормления грудью паклитаксел противопоказан.

Паклитаксел никоим образом не влияет на эту способность. Однако следует принимать во внимание, что Паклитаксел Напрод содержит этанол.

Рак яичника
Паклитаксел Напрод показан:
В качестве химиотерапии первой линии распространенного или резидуального
(>1 см) после лапаротомии рака яичника в комбинации с цисплатином.
В качестве химиотерапии метастатического рака яичника второй линии после отсутствия успеха стандартной терапии на основе препарата платины.
Рак молочной железы
Паклитаксел Напрод показан в качестве адъювантной терапии рака молочной железы с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах, после терапии комбинацией антрациклина и циклофосфамида (АС). Адъювантная терапия препаратом Паклитаксел Напрод должна рассматриваться как альтернатива продленному курсу химиотерапии AC. Паклитаксел Напрод в комбинации с трастузумабом показан в качестве терапии первой линии распространенного или метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 (+++ по данным иммуногистохимического исследования), а также при невозможности использования антрациклинов.
Паклитаксел Напрод в монотерапии показан для лечения метастатического рака молочной железы после констатации отсутствия эффекта или невозможности использования терапии на основе антрациклина.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого
Паклитаксел Напрод в комбинации с цисплатином показан у больных немелкоклеточным раком легкого, которым не планируется выполнение потенциально радикального оперативного вмешательства и/или лучевой терапии.
Саркома Капоши, ассоциированная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)
Паклитаксел Напроде показан при распространенной саркоме Капоши (СК), ассоциированной со СПИД, при отсутствии успеха ранее проводившейся терапии липосомальным антрациклином.

Паклитаксел противопоказан при:
Гиперчувствительности к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, особенно к макроголглицерола рицинолеату.
Беременности и грудном вскармливании.
У пациентов с исходным количеством нейтрофилов <1500/мм3 (при СК — <1000/мм3).
У больных саркомой Капоши с сопутствующими серьезными и неконтролируемыми инфекциями.

Цисплатин
В качестве химиотерапии рака яичника первой линии паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином, поскольку в противном случае отмечалось повышение риска миелосупрессии и снижение клиренса паклитаксела приблизительно на 20%. У пациентов, страдающих опухолями женских половых органов и получающих паклитаксел в комбинации с цисплатином, возможно повышение риска почечной недостаточности по сравнению с использованием цисплатина в монотерапии.
Доксорубицин
При коротком промежутке времени между введениями доксорубицина и паклитаксела возможно замедление элиминации доксорубицина и его активных метаболитов, поэтому паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.
Субстраты изоферментов цитохрома Р450
Следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела одновременно с ингибиторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазолом или другими имидазоловыми противогрибковыми средствами, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелом, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, индинавиром и нелфинавиром) ввиду возможного повышения значений экспозиции паклитаксела и усиления его токсичности. Одновременное применение паклитаксела с известными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, эфавирензом и невирапином) не рекомендуется ввиду возможности снижения значений экспозиции паклитаксела и его эффективности.
Циметидин
Премедикация циметидином не оказывает влияния на клиренс паклитаксела.
Ингибиторы протеазы
Нелфинавир и ритонавир, в отличие от индинавира, достоверно снижают системный клиренс паклитаксела. У пациентов, одновременно получающих ингибиторы протеазы, паклитаксел следует использовать с осторожностью.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке (с целью защиты от света), при температуре не выше 25°C.

Срок годности
В оригинальной упаковке: 2 года. После разведения: 24 часа при температуре 2–8°C.
С микробиологической точки зрения разведенный препарат должен быть использован непосредственно после восстановления или разведения, за исключением случаев, когда указанные операции осуществлялись в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение до 14 дней при хранении при температуре 2–8°C в защищенном от света месте или в течение до 7 дней — после разведения 5% раствором глюкозы, и в течение 5 дней — при разведении 0,9% раствором натрия хлорида при комнатной температуре без защиты от света. Ответственность за соблюдение сроков и условий хранения несет пользователь.

Препарат предназначен только для внутривенного введения и требует разведения.
Химиотерапия рака яичника первой линии
Хотя исследуются и другие режимы дозирования, рекомендуется комбинирование препарата Паклитаксел Напрод с цисплатином. Паклитаксел Напроод рекомендуется использовать в двух различных дозах, в зависимости от длительности инфузии: 175 мг/м2 площади поверхности тела, внутривенно, в течение 3 часов, затем — цисплатин (75 мг/м2), или 135 мг/м2, капельно, в течение 24 часов, затем — цисплатин (75 мг/м2). Между циклами терапии необходимо делать интервал длительностью 3 недели, в течении которого терапия не проводится.
Химиотерапия рака яичника второй линии
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов. Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
Адъювантная химиотерапия рака молочной железы
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов. Четыре цикла терапии повторяют с интервалами в
3 недели, после завершения терапии АС.
Химиотерапия рака молочной железы первой линии
При использовании в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) Паклитаксел Напрод следует вводить через 24 часа после него. Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 220 мг/м2, вводится внутривенно в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
При использовании в комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели. При использовании в комбинации с трастузумабом инфузию паклитаксела можно начинать на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или непосредственно после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение трастузумаба хорошо переносилось (подробная информация о способе введения трастузумаба приведена в инструкции по его применению).
Химиотерапия рака молочной железы второй линии
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов. Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
Терапия распространенного немелкоклеточного рака легкого
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 175 мг/м2 и вводится внутривенно, в течение 3 часов, затем вводится цисплатин в дозе 80 мг/м2. Циклы терапии повторяют с интервалами в 3 недели.
Саркома Капоши (СК), ассоциированная со СПИД
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел Напрод составляет 100 мг/м2 и вводится внутривенно капельно в течение 3 часов, циклы терапии повторяют с интервалами в
2 недели. Доза препарата Паклитаксел Напрод при последующих введениях определяется индивидуальной переносимостью терапии.
Пациенты, страдающие нарушением функции печени
Адекватные данные о рекомендациях по модификации дозы паклитаксела у пациентов, страдающих нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени не должны получать паклитаксел.
Использование у детей
Использование препарата Паклитаксел Напрод у детей младше 18 лет не рекомендуется ввиду отсутствия достаточных данных о его безопасности и эффективности в данной популяции пациентов.

Антидот паклитаксела для использования в случае передозировки не известен. Основными ожидаемыми проявлениями передозировки являются: миелосупрессия, периферическая нейропатия и мукозит. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Лечение определяется основными ожидаемыми проявлениями токсичности.
Передозировка у детей может ассоциироваться с острыми проявлениями токсичности этанола.