Ивабрадин - лекарственный препарат, замедляющий сердечный ритм.
Механизм действия ивабрадииа заключается в избирательном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по впутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih, каналами сетчатки глаза, сходными по строению с //-каналами сердца. Они участвуют в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятия путем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование If, каналов ивабрадином приводит к феномену изменения световосприятия (фотопсиям). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).
Основной фармакологический эффект ивабрадииа - дозозависимое урежеиие ЧСС. Анализ зависимости величины урежеиия ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадииа до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при
дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»).
При применении препарата в рекомендованных дозах степень урежепия ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин как в покое, так и при физической нагрузке, в результате этого снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на виутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательного инотронного эффекта) и процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
В исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза 15 сутки. Дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атепололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на I минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина также была подтверждена у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).
Не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимши,ной дозе амлоднпииа на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодинина (через 3-4 часа после приема внутрь) была доказана дополнительная эффективность ивабрадина.
В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось в течение 3-4 месяцев терапии. Во время лечения не было отмечено признаков снижения эффективности, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не наблюдалось. Антиангинальный и антиишемичсский эффекты ивабрадина были связаны как с дозозависимым урсженисм ЧСС, так и со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) как в покос, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, которые принимали ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции. Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бста-адрсноблокаторы и плацебо, но суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряжения на фоне применения ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения ХСН) па 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализаций но поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализаций но поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд/мин еще более значимо и достигает 73%. В целом, отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.
Нa фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСЫ II-IV функционального класса по классификации NYIIA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСП) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии ивабрадином.
Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, иола, функционального класса ХСЫ, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСЫ. наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.
Пациенты с симптомами ХСЫ с синусовым ритмом и с ЧСС нс менее 70 уд/мин получали стандартную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (А11Ф) и/или ангиотензина II рецепторов антагонисты (91%), диуретики (83%) и антагонисты альдостерона (60%).
Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.
Ыа фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСЫ по классификации NYHA.
У пациентов с ЧСС 80 уд/мип отмечено урежепие ЧСС в среднем на 15 уд/мин.
