ТЕНОФОВИР ДИЗОПРОКСИЛ ФУМАРАТ/ЭФАВИРЕНЗ/ЭМТРИЦИТАБИН таблетки 300 мг/600 мг/200 мг N30

Фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин является противовирусным препаратом с высокоэффективным избирательным ингибированием репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат является солью фумаровой кислоты и сложного эфира бис-изопропоксикарбонилоксиметила, производным тенофовира. In vivo тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется в тенофовир, нециклический фосфонатный нуклеозид (нуклеотид) – аналог аденозин 5’-монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат оказывает ингибирующее действие на обратную транскриптазу ВИЧ-1. Тенофовира дизопроксила фумарат для преобразования в тенофовир вначале подвергается диэфирному гидролизу и последующему фосфорилированию клеточными ферментами до образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, и после встраивания в молекулу ДНК вызывает обрыв ее цепи. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз с кинетическими константами ингибирования (Кj), которые >200 раз выше, чем человеческие ДНК-полимеразы.

Ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ является субстратом для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентным ингибитором этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена включением его монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфат ламивудина обладает значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин in vitro обладают противовирусной активностью в отношении ретровирусов и гепаднавирусов.

Резистентность. Из культуры клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру. Эти вирусы имели замещение K65R в обратной транскриптазе и проявили 2-4-кратное уменьшение чувствительности к тенофовиру.

Среди некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы выявлена перекрестная резистентность. Замещение K65R после приема тенофовира также развивалось у некоторых ВИЧ-1 - инфицированных пациентов, получавших абакавир, диданозин или зальцитабин. Штаммы ВИЧ-1 с этим замещением также проявили снижение чувствительности к эмтрицитабину и ламивудину. Таким образом, у пациентов, инфицированных вирусом с замещением К65R, может возникать перекрестная резистентность к этим препаратам.

Мультинуклеозидная устойчивость штамма ВИЧ-1 с двойной заменой в локусе T69S снижает чувствительность к тенофовиру дизопроксилу фумарат (IC50 >10 раз).

Одна из причин развития резистентности ВИЧ-1 к ламивудину — появление изменений в M184V сайте вирусного генома, который тесно связан с активным сайтом обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться у больных, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Такие штаммы вируса характеризуются пониженной чувствительностью к ламивудину и слабой способностью к репликации. Штаммы ВИЧ, устойчивые к зидовудину, могут приобрести к нему чувствительность в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Ламивудин сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, имеющих М184V мутацию, резистентных к ламивудину. У штаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину. Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в локусе M184V.

Комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин показывает синергическую активность в отношении ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), к которым устойчивы штаммы ВИЧ-1 с K103N или Y181C мутациями. Применения данной комбинации следует избегать в лечении пациентов, длительное время получавших антиретровирусную терапию (АРТ), у которых выделены штаммы с мутацией К65R. Клиническая эффективность комбинации Тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина не изучалась у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В.

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Замещения M184V/I и/или K65R также проявлялись в штаммах ВИЧ-1, выделенных у пациентов, которых недавно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Таким образом, перекрестная резистентность среди этих препаратов может проявляться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба данные аминокислотные замещения.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой (300 мг/600 мг/200 мг) N30 (флаконы)

Для определения фармакокинетики Тенофовира дизопроксила фумарата и Ламивудина были использованы отдельные лекарственные формы этих активных веществ, принимаемых отдельно ВИЧ-инфицированными пациентами.

Всасывание
Тенофовира дизопроксила фумарат – водорастворимый диэфир тенофовира. При его пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. После перорального применения пациентами, инфицированными ВИЧ-1, натощак единичной дозы 300 мг максимальная концентрация в крови (Cmax) достигалась через 1,0  0,4 часа. Значения Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») составляли 296  90 нг/мл и 2 287  685 нг·час/мл, соответственно. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата пропорциональна дозе в пределах от 75 до 600 мг; повторное введение препарата не влияет на фармакокинетику.

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Время достижения максимальной концентрации (TC max) ламивудина в сыворотке составляет около 1 ч. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом в 12 ч) Cmax составляет 1-1.9 мкг/мл. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику.

Влияние пищи на всасывание при пероральном приеме
Влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не оценивалось. Применение Тенофовира дизопроксила фумарата после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ от 700 до 1000 Ккал, содержание жира 40 – 50 %) повышает пероральную биодоступность с одновременным повышением уровня AUC0‑ и Cmax тенофовира дизопроксила фумарата приблизительно на 40% и 14%, соответственно. Однако применение Тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира по сравнению с приемом натощак. Прием пищи замедляет достижение Cmax тенофовира приблизительно на 1 час. После введения повторных доз 300 мг Тенофовира дизопроксила фумарат один раз в день после еды, когда содержание пищи не контролировалось, максимальная концентрация (Cmax) и уровень абсорбции (AUC) тенофовира составляют 0,33  0,12 мкг/ мл и 3,32  1,37 мкг·час/мл, соответственно.

Прием ламивудина вместе с пищей увеличивает TCmax и снижает Cmax до 47%, однако, не влияет на общую степень абсорбции, поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекция дозы не требуется.

Таким образом, фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин рекомендуется принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение
In vitro связывание тенофовира с плазмой или сывороточными белками составляет менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в пределах концентрации тенофовира 0,01 - 25 мкг/мл. После внутривенного введения 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг тенофовира объем распределения в состоянии равновесия составляет 1,3  0,6 л/кг и 1,2  0,4 л/кг, соответственно.

Ламивудин в незначительной степени связывается с белками плазмы (35%). Ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентрации ламивудина в ликворе к его концентрации в сыворотке составляет приблизительно 1: 8.

Метаболизм и выведение
Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP. После однократного перорального приема дозы препарата терминальный период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 17 часов. После повторного приема доз Тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32  10 % принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Тенофовир выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.

Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими лекарственными средствами низка из-за малой степени метаболизма в печени (5-10%) и низкого связывания с белками плазмы. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции, а также посредством метаболизма в печени, с желчью (менее 10%). Активная форма ламивудина - внутриклеточный ламивудина трифосфат имеет более длительный период полувыведения (T1/2) из клеток- 16-19 ч по сравнению с T1/2 его из плазмы - 5-7 ч.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не была изучена у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением печени.

Фармакокинетика тенофовира после приема единичной дозы 300 мг изучалась у неинфицированных ВИЧ - пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени. Отсутствуют существенные изменения в фармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени, в сравнении с пациентами без таковых нарушений. Нет необходимости в изменении дозы для пациентов с нарушениями функции печени.

Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек
Фармакокинетика фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика тенофовира изменяется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, которая требует проведения диализа, Cmax и AUC0- тенофовира возрастают. Рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл / мин и у получающих перитонеальный или другие формы диализа не была изучена.

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, т.к. его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.

Фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <50 мл/мин). Требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови

Пациенты пожилого возраста: исследования по фармакокинетике с участием пожилых пациентов не проводились.

Очень часто:
- гипофосфатемия, гипокалиемия;
- головокружение;
- диарея, тошнота, рвота;
- сыпь;
- астения.

Часто:
- головная боль;
- абдоминальная боль, вздутие живота, метеоризм;
- повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Нечасто:
- панкреатит;
- рабдомиолиз, мышечная слабость;
- повышение креатинина в крови, протеинурия.

Редко:
- лактацидоз;
- гепатит, стеатоз печени;
- остеомаляция (проявляется болью в костях и может провоцировать переломы), миопатия;
- острая и хроническая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит, включая острый интерстициальный нефрит нефрогенный несахарный диабет.

Побочные действия, ассоциированные с Ламивудином
Часто:
- повышение концентрации молочной кислоты в сыворотке;
- головная боль, бессонница;
- тошнота, рвота, анорексия, боли в верхних отделах живота, диарея;
- сыпь, алопеция;
- артралгии, миалгии;
- кашель, жар, лихорадка, недомогание.

Иногда:
- транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ);
- нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Редко:
- лактоацидоз, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки;
- некротический панкреатит (возможен летальный исход), повышение
активности сывороточной амилазы;
- гепатит;
- рабдомиолиз.

Очень редко:
- аплазия эритроидного ростка костного мозга;
- парестезии;
- периферическая нейропатия.

Липодистрофия и нарушения метаболизма
Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением/накоплением жировой ткани тела (липодистрофия), включая висцеральное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), потеря жировой ткани на конечностях, увеличение молочных желез и кушингоидный тип ожирения) у пациентов, инфицированных ВИЧ. Отдаленные последствия этих событий в настоящее время неизвестны.

Связь между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липодистрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы является гипотетичной. Высокий риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами: пожилой возраст, факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов, например, большая продолжительность антиретровирусного лечения и связанные с ним метаболические нарушения. Клиническое наблюдение должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует принять решение о контроле уровня глюкозы и липидов в сыворотке крови натощак. Нарушение жирового обмена следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Митохондриальная дисфункция
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов показали себя в качестве факторов различных митохондриальных повреждений как in vitro, так и іn vіvo. Поступали сообщения о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги іn utero и в постнатальном периоде. Поступали сообщения об основных побочных реакциях, таких как гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют преходящий характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, неадекватное поведение). До сих пор точно не известно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Каждый ребенок, на которого влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, должен обследоваться лабораторно и клинически и в случае появления соответствующих признаков и/или симптомов пройти полный медицинский осмотр для выявления возможных митохондриальных нарушений. Эти результаты не касаются действующих национальных рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или аггравации симптомов. В основном такие реакции наблюдаются при назначении КАРТ в первые несколько недель или месяцев терапии. Важным примером являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов иммунная система может реагировать развитием воспалительного процесса на неактивные или условно-патогенные (оппортунистические) инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез). Любые симптомы воспаления должны быть при необходимости оценены, и назначено соответствующее лечение.

Остеонекроз
Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительного КАРТ. Пациенты должны быть предупреждены о том, что нужно обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, ощущении скованности в суставах или затруднении движения.

Костная система
Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) необходимо мониторировать у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с патологическим переломом в анамнезе или риском остеопении. Хотя эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D не изучалась, применение этих препаратов может быть полезным для всех пациентов. Если есть подозрение на побочную реакцию со стороны костей, необходимо обратиться за соответствующей консультацией. При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о снижении МПКТ в области поясничного отдела позвоночника и бедра, клинически значимых переломах (за исключением пальцев рук и ног), выраженном повышении уровня биохимических маркеров костного метаболизма (сывороточная костно-специфическая щелочная фосфатаза, сывороточный остеокальцин, сывороточный С-телопептид, N-телопептид мочи), увеличении уровня паратиреоидного гормона и 1,25- дигидрокси витамина D в сыворотке. Были сообщения о случаях остеомаляции (ассоциированные с проксимальной почечной тубулопатией) при применении тенофовира дизопроксила фумарата.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1
Следует избегать назначения препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин пациентам, инфицированным штаммами ВИЧ-1 с мутациями K65R или M184V/І.

Пациенты пожилого возраста.
Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая возрастающую частоту нарушения печеночной, почечной или сердечной функций, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.

Предупреждение: гематологическая токсичность, миопатия, лактацидоз, обострение гепатита В.
Были зарегистрированы случаи лактоацидоза и гепатомегалии с жировой дистрофией печени, включая случаи со смертельным исходом, при использовании аналогов нуклеозидов, в том числе Ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата. При появлении клинических/ лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или явных признаков гепатотоксичности необходимо прекратить лечение. Были зарегистрированы случаи острого обострения гепатита B у пациентов одновременно инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1), которые перестали использовать ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарата. Необходимо тщательно контролировать функции печени у этих пациентов и, при необходимости, начать лечение гепатита В.

Одновременное применение с другими препаратами
Поскольку препарат Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин является фиксированной комбинацией, он не может назначаться одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любые из его активных ингредиентов, а именно: ламивудин (Эпивир, Зеффикс и др.) или тенофовира дизопроксила фумарат (Виреад и др.). Из-за одинаковых свойств ламивудин не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов, например, эмтрицитабином и с препаратами, содержащими ламивудин, в том числе Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир или Зеффикс (ламивудин), Эпзиком (абакавира сульфат/ламивудин), Тризивир (абакавира сульфат/ламивудин/зидовудин).

Лактацидоз
Лактацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при применении нуклеозидных аналогов в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. В большинстве случаев указанные явления наблюдались у женщин. Факторы риска: избыточная масса тела и длительное применение нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия): симптомы со стороны органов пищеварения (тошнота, рвота, боль в животе), беспричинное недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (одышка) или неврологические симптомы (в том числе двигательная слабость).

Лактацидоз приводил к высокой смертности и мог быть связан с панкреатитом, недостаточностью функции печени или почек. Лактацидоз обычно возникал через несколько месяцев после начала лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прервано при регистрации симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро растущих уровней аминотрансфераз.

Следует с осторожностью назначать прием аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с избыточной массой тела), страдающему гепатомегалией, гепатитом или имеющему любой другой фактор риска в связи с заболеванием печени и жировым гепатозом (в том числе в результате применения определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя). Однако об указанных явлениях также сообщалось у пациентов без наличия известных факторов риска. Одновременное инфицирование гепатитом С и сопутствующее лечение альфа-интерфероном и рибавирином составляет особый риск.

Пациенты с повышенной степенью риска должны находиться под особым контролем.

Оппортунистические инфекции
Прием препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Передача ВИЧ
Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечение препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через половые контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности, что и до начала лечения.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ и ВГВ или ВГС
Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам, инфицированным ВИЧ-1, рекомендуется исследование на наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С, проходившие лечение и получавшие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи обязаны обращаться к действующим нормативным документам по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального лечения болезни у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуется также обращаться к инструкциям по применению препаратов.

Ламивудин и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ во время фармакодинамических исследований. Ограниченный клинический опыт позволяет предположить, что ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат в данной комбинации активны против ВГВ при применении их в качестве антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Обострения гепатитов могут наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Такие обострения наблюдали и у пациентов, инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ, причем прежде всего они определялись повышением активности АЛТ в сыворотке крови в сочетании с повторным появлением ДНК ВГВ. У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печени тяжелой степени, в том числе с недостаточностью или декомпенсацией функции печени. ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные также и ВГВ, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением, по крайней мере, в течение четырех месяцев после прерывания лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин. Нет достаточных свидетельств того, что возобновление приема тенофовира дизопроксила фумарата или ламивудина влияет на обострение гепатита после курса лечения.

Никаких исследований о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы, что наблюдалось головокружение во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Пациенты должны быть проинструктированы, что если они испытывают эти симптомы, они должны избегать потенциально опасных работ, таких, как вождение или эксплуатация машин.

- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (такими как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы).

Перед назначением препарата, следует убедиться, что у пациентов ранее не наблюдалось неудачного вирусологического ответа на любую предшествующую КАРТ, отсутствуют мутации, сопровождающиеся выраженной резистентностью к одному из компонентов, содержащихся в фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин.

- повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;
- наследственная непереносимость галактозы/лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
- почечная недостаточность с КК менее 50мл/мин;
- беременность и период лактации;
- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата с фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не проводились. Так как фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин содержит ламивудин и тенофовира дизопроксила фумарат, может проявиться любое взаимодействие активных веществ отдельно друг с другом. Фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не следует принимать совместно с другими препаратами, содержащими любой из активных веществ этой комбинации. Из-за сходства с ламивудином, фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не следует применять совместно с другими аналогами цитидина, таким как эмтрицитабин. Фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий, проведенные in vitro и in vivo, показали низкий потенциал для CYP450 –промежуточных взаимодействий, включая ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат с другими препаратами.

Не рекомендованные совместные применения
Атазанавир/ритонавир
Нет достаточных данных для рекомендации по дозированию комбинации атазанавира/ритонавира с фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин. Поэтому не рекомендуется совместное применение атазанавира/ритонавира с фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин.

Диданозин
Не рекомендуется применение фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин и диданозина.

Лекарственные средства, выводимые почками
Так как ламивудин и тенофовир преимущественно выводятся почками, применение фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин с препаратами, которые понижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке ламивудина, тенофовира и/или препарата, принятого одновременно. Следует избегать применения фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарата и Ламивудин при одновременном или недавнем приеме с нефротоксическими препаратами, например, аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, валацикловиром, валганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2, ацикловиром, адефовира дипивоксилом.

Взаимодействия, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом
Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина ведет к повышению системного действия диданозина. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, которые получают комбинацию тенофовира дизопроксила фумарата с диданозином, относительно побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактоацидоз). У пациентов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат с диданозином 400 мг в сутки, наблюдалась супрессия количества CD4 клеток. Взрослым с массой тела более 60 кг дозу диданозина следует снизить до 250 мг. Отсутствуют данные о регулировании дозы диданозина у пациентов с массой тела менее 60 кг.

При одновременном применении: тенофовира дизопроксила фумарат и диданозин ЕС можно принимать натощак или с легкой пищей (<400 ккал, 20% жира). Применения буферных таблеток диданозина с тенофовира дизопроксила фумаратом следует проводить натощак.

Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышать концентрации тенофовира. AUC тенофовира увеличилась примерно на 30%, когда тенофовир дизопроксил фумарат вводили с лопинавиром / ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациенты, получающие атазанавир/ритонавир и тенофовира дизопроксила фумарат или лопинавир/ритонавир и тенофовира дизопроксила фумарат, должны находиться под наблюдением на случай тенофовир - ассоциированных нежелательных реакций. Пациентам, у которых развились побочные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, следует прекратить применение препарата.

Эмтрицитабин, ламивудин, индинавир, эфавиренз, нелфинавир и саквинавир (в комбинации с ритонавиром): взаимодействие с тенофовир дизопроксил фумаратом не приводит к каким-либо клинически значимым взаимодействиям.

Тенофовира дизопроксила фумарат уменьшает площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и минимальную концентрацию (Cmin) атазанавира. При совместном назначении с тенофовира дизопроксила фумаратом рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Атазанавир без ритонавира не следует применять одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Тенофовир в основном выводится почками посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Одновременное применение его с препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира или применяемого одновременно с ним препарата из-за конкуренции за этот путь выведения. Примерами могут служить адефовира дипивоксил, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, но этим перечнем ситуация не ограничивается. Более высокие концентрации тенофовира дизопроксила фумарата могут усиливать тенофовир - ассоциированные нежелательные реакции, включая нарушение работы почек.

Взаимодействия, связанные с ламивудином
Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами крайне низка из-за ограниченного метаболизма, связывания с белками плазмы и почти полного почечного клиренса.

Метаболизм ламивудина не предполагает CYP3A, что делает маловероятным взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются этой системой (например, PIs).

Ламивудин выводится из организма преимущественно путем активной канальциевой секреции через систему транспорта органических катионов. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, имеющими такой же механизм выведения, например с триметопримом. Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин и зальцитабин), как зидовудин, не выводятся при помощи этого механизма и вряд ли взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно путем активной почечной секреции через систему транспорта органических анионов или посредством клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение Cmax зидовудина в плазме, при этом AUC существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160/800 мг (ко-тримоксазол) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 % (за счет взаимодействия с триметопримом). Однако, при отсутствии нарушения функции почек снижения дозы ламивудина не требуется. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Взаимодействие ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола, назначаемого для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза, не изучено.

При одновременном назначении ламивудина и залцитабина ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего. В связи с этим данная комбинация препаратов не рекомендуется.

Хранить при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте!

СРОК ГОДНОСТИ:
2 года от даты производства. Не использовать после истечения срока годности.

Взрослые
Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин составляет 300 мг/300 мг - внутрь 1 таблетка 1 раз в день, запивая достаточным количеством воды, вне зависимости от приема пищи (или во время еды). В исключительных случаях пациентам, имеющим особые трудности при глотании, Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин можно принимать, растворив таблетку, не менее в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Дети и подростки до 18 лет
Таблетки Тенофовира дизопроксила фумарата, Ламивудина не должны назначаться детям и подросткам, пока не появятся новейшие данные о безопасности и эффективности у пациентов до 18 лет. Поэтому комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин 300мг/300мг не рекомендуются детям и подросткам до 18 лет.

Пожилые
Нет точных данных по коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Почечная недостаточность
Фиксированная комбинация Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <50 мл/мин). Требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени коррекции дозы не требуется, если только нарушение функции печени не сопровождается почечной недостаточностью.

Если прекращается применение фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин пациентами с ко-инфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ), их следует тщательно наблюдать на выявление симптомов обострения гепатита.

Рекомендации при пропуске дозы, прерывании или отмене терапии
Важно принимать фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин регулярно, соблюдая режим приема дозы, избегая пропуска приема. Следует предупредить пациентов, что если они забыли принять фиксированную комбинацию Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин, следует принять пропущенную дозу немедленно в случае, если интервал до приема дозы следующего дня не менее 12 часов. В случае менее 12 часов следует предупредить пациентов не принимать пропущенную дозу и принять следующую дозу в обычное время. Если необходимо прервать терапию фиксированной комбинацией Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин, или необходима коррекция дозы, возможен отдельный прием тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. В связи с индивидуальной изменчивостью фармакокинетических параметров и возможным развитием резистентности вируса, необходима консультация врача относительно рекомендаций по антиретровирусной терапии (АРТ) с учетом всех причин для прерывания.

Если пациента вырвало в течение 1 часа после приема таблеток Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин следует принять вторую таблетку. Если пациента вырвало более часа назад с момента приема таблеток Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин, не следует принимать вторую таблетку.

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.

Ламивудин
Симптомы: сообщалось об одном случае проглатывания взрослым 6 граммов ламивудина, но не было отмечено никаких клинических признаков или симптомов, результаты гематологических тестов также оставались нормальными.

Лечение: отсутствуют известные антидоты ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Ламивудин: поскольку незначительное количество ламивудина выводится через гемодиализ (4 часа), непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ и автоматический перитонеальный диализ, не известно, дает ли непрерывный гемодиализ клинические преимущества в случае передозировки ламивудином. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением и получать стандартную поддерживающую терапию по мере необходимости.

Тенофовир дизопроксила фумарат
Симптомы: существует ограниченное количество клинических данных о применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую дозу тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг. Во время одного исследования 8 пациентов принимали 600 мг тенофовира дизопроксила фумарата в течение 28 дней. Не были зарегистрированы серьезные побочные реакции. Реакции при применении более высоких доз неизвестны.

Лечение: в случае передозировки пациент должен находиться под контролем на предмет наличия токсических признаков и получать стандартную поддерживающую терапию, при необходимости. Тенофовир эффективно выводится из организма через гемодиализ с коэффициентом экстракции примерно 54%. После применения одной 300 мг дозы тенофовира дизопроксила фумарата во время 4-часового сеанса гемодиализа выводилось примерно 10% введенной дозы тенофовира.

Контрацепция
Женщины детородного возраста, принимающие препарат Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин, должны предохраняться от беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин (например, гормональные контрацептивные средства). Женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин.

Беременность и период лактации
Не рекомендуется прием фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин во время беременности в виду отсутствия адекватных и хорошо контролирумых исследований эффективности и безопасности фиксированной комбинации Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин и его компонентов у беременных женщин.

Поскольку существует двойной риск передачи ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния активных компонентов препарата на младенца, матерей следует информировать о недопустимости кормления грудью при применении фиксированной комбинации.

У пациентов, страдающих серьезными заболеваниями печени, не изучалась фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин. Поэтому необходимо принять меры предосторожности при назначении препарата пациентам с заболеваниями печени. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени тяжести заболевания печени с периодическими интервалами.

У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин с потенциальным риском выраженной гепатотоксичности. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.

Пациентам, которые лечатся другими лекарственными препаратами, вызывающими интоксикацию печени, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

Пациентам с известным или предположительным анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и пациентам, получавшим лечение другими препаратами, оказывающими токсическое влияние на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных со стойким повышением активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз выше верхней границы нормы пользу от продолжения лечения препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

Ламивудин и тенофовир выделяются, в основном, почками. Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой недостаточностью почек. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата, чего нельзя достичь при назначении фиксированной комбинации. Следует избегать применения препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение Тенофовира дизопроксила фумарата и Ламивудина и нефротоксических препаратов неизбежно (аминогликозиды, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) возникали при приеме тенфовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом Тенофовира дизопроксила фумарат и Ламивудин, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) в течение первого года терапии, а затем - каждые три месяца. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов, имеющих риск нарушения функции почек, следует принимать решение о более частом мониторинге функции почек.