Блокирует альфа1-, бета1- и бета2-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером. Вазодилатирующий эффект связан главным образом с блокадой альфа1-адренорецепторов. Благодаря вазодилатации снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.
Сочетание вазодилатации и блокады бета-адренорецепторов приводит к следующим эффектам: у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и заболеваниями почек карведилол уменьшает резистентность почечных сосудов, при этом не происходит существенного изменения скорости клубочковой фильтрации, почечного плазмотока или экскреции электролитов. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание рук и ног, часто отмечаемое при приёме бета-адреноблокаторов, развивается редко.
Частота сердечных сокращений (ЧСС) снижается незначительно. Оказывает антиангинальное действие. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия, натрия и магния в плазме крови.
У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.
Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.
После приёма внутрь быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-1,5 ч после приёма внутрь и составляет 5-99 мкг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-) стереоизомера - 15%, для R(+) стереоизомера - 31%). Связь с белками плазмы крови - 98-99% (в основном за счёт R(+) стереоизомера, связанного с альбуминами). Объём распределения - около 2 л/кг.
Метаболизируется в печени (имеет эффект "первичного" прохождения через печень).
Реакции метаболизма протекают при участии изоферментов системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуются 3 активных метаболита, обладающих выраженным бета-адреноблокирующим действием. Основной метаболит - 4'-гидроксифенил-карведилол по бета-адреноблокирующей активности в 13 раз превосходит карведилол, при этом его концентрация в плазме крови составляет 10% от концентрации карведилола.
Период полувыведения (Т1/2) карведилола - 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выводится в основном через кишечник с желчью, почками выводится не более 2%. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.
У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизменённого препарата у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно.
Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе у пациентов с хро-нической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенёсших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления (АД) как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причём его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.
Пациенты с нарушением функции печени
У больных с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первичном" прохождении через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически выраженным нарушением функции печени (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты пожилого и старческого возраста
Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца пожилого или старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, гликозилированный гемоглобин (НЬА1) или дозу гипогликемических препаратов для приема внутрь. По некоторым данным было показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол повышает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.
Пациенты с сердечной недостаточностью
Исследования показывают, что у пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола значительно ниже по сравнению с клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.
Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто >1/10; часто >1/100, 1/1000, 1/10000,
Частота нежелательных явлений не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.
У больных с хронической сердечной недостаточностью
Со стороны центральной нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль (особенно в начале лечения или при изменении доз), астения (в том числе повышенная утомляемость), депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, периферические отёки (в том числе генерализованные, отеки промежности, нижних конечностей, задержка жидкости); нечасто - обострение течения хронической сердечной недостаточности (в период увеличения доз), синкопальные состояния (включая пресинкопальные), AV блокада II-III степени.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота.
Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, нарушение гликемического контроля.
Со стороны органов кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, тяжелые нарушения функции почек.
Лабораторные показатели: часто - гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия у больных сахарным диабетом.
Прочие: часто - нарушение зрения.
У больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца
Характер побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца аналогичен таковому при хронической сердечной недостаточности, однако частота их меньше.
Со стороны центральной нервной системы: часто - головокружение, головная боль, общая слабость (особенно в начале лечения или при изменении доз); нечасто - лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - постуральная гипотензия, брадикардия; нечасто - развитие или обострение течения хронической сердечной недостаточности, периферические отёки, стенокардия (боли в грудной клетке), AV блокада II-III степени, синкопальные состояния (особенно в начале терапии), нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома "перемежающейся" хромоты и синдрома Рейно).
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсические расстройства (в т.ч. тошнота, боль в животе, диарея); нечасто - запор, рвота.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных); редко - заложенность носа.
Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, дерматит и крапивница.
Со стороны обмена веществ: часто - манифестация латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетение контринсулярной системы.
Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания, очень редко - недержание мочи у женщин, обратимое после отмены препарата.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - снижение потенции.
Лабораторные показатели: очень редко - повышение активности "печёночных" трансаминаз.
Прочие: часто - боли в конечностях, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз; нечасто - нарушение зрения; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - гриппоподобный синдром, чихание, обострение течения псориаза, алопеция.
рецептурные
Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ишемической болезнью сердца, так как это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости, снижение дозы препарата Ведикардол® должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.
У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности, появление периферических отёков. При этом не следует далее увеличивать дозу препарата Ведикардол®, а увеличить дозу диуретиков вплоть до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда возникает необходимость уменьшить дозу препарата Ведикардол® или, в редких случаях, временно его отменить, что не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.
Ведикардол® с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV проводимости).
Ведикардол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 60 уд/мин дозу необходимо снизить или отменить препарат.
С осторожностью назначают Ведикардол® пациентам с тиреотоксикозом, поскольку карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза и маскировать симптомы гипогликемии, особенно тахикардию (о чем следует предупреждать больных с сахарным диабетом).
Рекомендуется регулярное мониторирование электрокардиограммы и артериального давления при одновременном назначении препарата Ведикардол® и блокаторов "медленных" кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилдиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.
В начале терапии препаратом Ведикардол® или при повышении дозы, особенно у пациентов пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение артериального давления, преимущественно при переходе из положения "лёжа" в положение "стоя", что требует коррекции дозы препарата.
При назначении препарата Ведикардол® пациентам с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипотензией (систолическое арте-риальное давление менее 100 мм рт.ст.), ишемической болезнью сердца и диффузными заболеваниями периферических сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата Ведикардол® подбирают в зависимости от функционального состояния почек.
Пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких, не получающим внутрь или ингаляционно бета2-адреномиметики, Ведикардол® назначают только в том случае, если преимущества от его применения превышают потенциальный риск. При наличии предрасположенности к бронхоспа-стическому синдрому при приёме препарата Ведикардол® в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале терапии и при увеличении дозы этих пациентов необходимо тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.
Осторожность необходима при назначении препарата Ведикардол® пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ведикардол® пациентам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.
Больным с анамнестическими указаниями на возможность возникновения и обострения псориаза при применении бета-адреноблокаторов, Ведикардол® можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.
В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии, следует предупредить хирурга-анестезиолога о предшест-вующей терапии препаратом Ведикардол®.
Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.
Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у больных стенокардией Принцметала. Опыта назначения препарата Beдикардол® таким пациентам нет. Хотя альфа-адреноблокирующие свойства препарата могут предотвратить подобную симптоматику, назначать Ведикардол® в таких случаях следует с осторожностью.
Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение секреции слёзной жидкости.
В период лечения следует избегать употребления алкоголя.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Повышенная чувствительность к карведилолу или другим компонентам препарата, острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств, атриовентрикулярная (AV) блокада II-III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма), клинически значимые нарушения функции печени, брадикардия (ЧСС менее 60 уд/мин), синдром слабости синусового узла, кардиогенный шок, тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.), тяжёлые формы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких, терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов, метаболический ацидоз, пациенты, получающие внутривенно терапию блокаторами "медленных" кальциевых каналов (типа верапамила или дилтиазема), из-за возможности развития тяжёлой брадикардии (менее 40 уд/мин) и артериальной гипотензии, феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены), непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, период грудного вскармливания.
С осторожностью:
AV блокада I степени, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, стенокардия Принцметала, феохромоцитома (при одновременном применения альфа-адреноблокаторов), депрессия, миастения, псориаз, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхоспазм в анамнезе, одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), почечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, отягощённый аллергологический анамнез (повышается чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций, снижается ответ на введение эпинефрина (адреналина)), беременность.
Беременность и лактация:
Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона, могут вызывать артериальную гипотензию, брадикардию и гипогликемию у плода. Препарат Ведикардол® не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости, если потенциальная польза для матери оправдывает риск для плода.
Поскольку карведилол выделяется с грудным молоком, во время терапии препаратом Ведикардол® грудное вскармливание необходимо прекратить.
Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приёме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может меняться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.
Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентрации R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола в плазме крови.
Карведилол может потенцировать действие других, одновременно принимаемых гипотензивных средств или препаратов, которые оказывают антигипертензивное действие (в т.ч. нитраты).
При одновременном приёме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего, и может увеличиваться время AV проведения.
Карведилол может потенцировать действие инсулина и гипогликемических средств для приёма внутрь, в том числе производных сульфонилмочевины, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют антигипертензивное действие карведилола.
Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы моноаминоксидазы), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.
При одновременном применении циклоспорина с карведилолом увеличивается концентрация циклоспорина, поэтому рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина.
Одновременное применение клонидина может потенцировать антигипертензивное действие и отрицательный хронотропный эффект карведилола. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.
Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный эффект и антигипертензивное действие карведилола.
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и антиаритмические средства (особенно I класса) на фоне приёма карведилола могут повышать риск нарушения атриовентрикулярной проводимости, провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. Внутривенное введение верапамила и дилтиазема одновременно с приёмом карведилола противопоказано.
У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижает клиренс S(-) стереоизомера карведилола, подавляя изофермент CYP2C9. Средняя концентрация R(+) стереоизомера карведилола не изменяется. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-) стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.
При одновременном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.
Нестероидные противовоспалительные препараты уменьшают антигипертензивное действие карведилола вследствие снижения продукции простагландинов.
Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма карведилола и его кумуляции. Это может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным об-разом, его метаболиты характеризуются длительным Т1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.
Поскольку бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров (агонистов бета-адренорецепторов), необходимо наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.