ВИКТОЗА раствор для инъекций 6мг/мл

Раствор для подкожного введения, 6 мг/мл. По 3 мл в картриджи из стекла I гидролитического класса, укупоренные диском из бромбутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнем из бромбутиловой резины с другой. Картридж запаян в пластиковую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 1, 2 или 3 пластиковых одноразовых шприц-ручки для многократных инъекций в картонной пачке. В каждой шприц-ручке (3 мл) содержится 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг лираглутида.

Лираглутид представляет собой аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам п/к 1 раз в сутки.

Длительный T_1/2 препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к ДПП-4 и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Лираглутид взаимодействует с рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень цАМФ. Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую ткань при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела.

Рецепторы ГПП-1 представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. Исследования с участием людей и на животных показали, что активация лираглутидом рецепторов ГПП-1 может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты, в т.ч. уменьшать воспаление. Исследования на животных показали, что лираглутид замедляет развитие атеросклероза.

Исследования на экспериментальных моделях животных с преддиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета (СД). Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с СД. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Препарат Виктоза^® обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с СД типа 2 (СД2).

Глюкозозависимая секреция инсулина. При возрастании концентрации глюкозы в плазме препарат Виктоза^® увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы препарата Виктоза^® пациентам с СД2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов (рис. 1).

Рисунок 1. Средняя скорость секреции инсулина в сравнении с концентрацией глюкозы после введения однократной дозы 7,5 мкг/кг (»0,66 мг) лираглутида или плацебо у пациентов с СД2 (N=10) и у не получавших терапию здоровых добровольцев (N=10) во время поэтапной инфузии глюкозы (исследование 2063)

Функция бета-клеток поджелудочной железы. В ходе фармакодинамических исследований препарат Виктоза^® улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с СД2, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток.

Клинические исследования продолжительностью до 52 нед показали, что терапия препаратом Виктоза^® привела к улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы.

Секреция глюкагона. Препарат Виктоза^®, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Препарат Виктоза^® не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы крови. Кроме того, на фоне препарата Виктоза^® наблюдается более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка. Препарат Виктоза^® вызывал небольшую задержку опорожнения желудка, что приводило к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы (ППГ) в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии. У пациентов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования препарата Виктоза^®, последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирование тела показало, что потеря массы тела произошла, в первую очередь, из-за потери жировой ткани пациентов. Потеря массы тела объясняется тем, что во время терапии препаратом Виктоза^® у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс). Действие препарата Виктоза^® на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение препарата Виктоза^® в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не вызывает удлинение скорректированного интервала QT.

Клиническая эффективность и безопасность. Оценка влияния препарата Виктоза^® на гликемический контроль осуществлялась в 5 двойных слепых, контролируемых клинических исследованиях. В эти исследования были рандомизированы 3992 пациента с СД2 (3978 пациентов получали терапию, из них 2501 — препаратом Виктоза^®). Терапия препаратом Виктоза^® вызвала клинически значимое улучшение показателей гликированного Hb (HbA_1с), концентраций глюкозы плазмы натощак (ГПН) и ППГ.

Гликемический контроль. Показатель HbA_1с составил менее 7% и сохранялся на протяжении 12 мес при назначении препарата Виктоза^® пациентам, ранее получавшим терапию в виде диеты и физических нагрузок (исследование 1573) представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Динамика показателя HbA_1с по неделям терапии для препарата Виктоза^® и глимепирида (оба в виде монотерапии в течение 52 нед)

У пациентов с HbA_1с выше 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза^®, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза^®, средний уровень HbA_1с снизился на 1,1–2,5%.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® и метформином, добавление базального инсулина обеспечило снижение показателя HbA_1с от исходного значения на 1,1%.

Препарат Виктоза^® в течение 26-недельной комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) привел к устойчивому снижению показателя HbA_1с в диапазоне от 1,1 до 1,5%. В тех же исследованиях после 26 нед терапии изменения показателя HbA_1с составили от −0,4 до −1,1% в группах активного препарата сравнения и от −0,5 до 0,2% в группах плацебо.

Доля пациентов, достигших снижения показателя HbA_1с. На фоне монотерапии препаратом Виктоза^® доля пациентов, достигших показателя HbA_1с <7%, составила 51%. При применении препарата Виктоза^® в сочетании с одним или несколькими ПГГП доля пациентов, достигших показателя HbA_1с ≤6,5%, составила от 42 до 54%.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® 1,8 мг и метформином, доля пациентов, достигших целевого показателя HbA_1с (<7 и ≤6,5%) после добавления базального инсулина, составила 43 и 17% соответственно.

Во всех 26-недельных исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза^® удалось достичь показателя HbA_1с <7% у бóльшего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Пациенты с нарушением функции почек. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в качестве дополнения к инсулину и/или ПГГП у пациентов с СД2 и нарушением функции почек средней степени тяжести через 26 нед препарат Виктоза^® 1,8 мг снижал показатель HbA_1с на 1,05% против 0,38% у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, достигших показателя HbA_1с <7% при применении препарата Виктоза^® составила 52,8% против 19,5% при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат Виктоза^®, было отмечено снижение массы тела на 2,41 кг против 1,09 кг у пациентов, получавших плацебо.

Риск развития эпизодов гипогликемии между двумя группами терапии был сопоставим. Профиль безопасности препарата Виктоза^® был в целом аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях препарата Виктоза^®.

Концентрация глюкозы плазмы натощак. Концентрация ГПН снизилась на 13–43,5 мг/дл (0,72–2,42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза^® как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя ПГГП. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель терапии.

Постпрандиальный уровень гликемии. При применении препарата Виктоза^® наблюдалось снижение концентрации ППГ после каждого из трех ежедневных приемов пищи на 31–49 мг/дл (1,68–2,71 ммоль/л).

Масса тела. 52-недельная монотерапия препаратом Виктоза^® ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинических исследований устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза^® в комбинации с ПГГП.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления базального инсулина.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный ИМТ.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза^®, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Монотерапия препаратом Виктоза^® в течение 52 нед вызвала уменьшение среднего объема талии на 3–3,6 см.

Препарат Виктоза^® в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем висцерального жира на 13–17%.

Неалкогольный стеатогепатоз. Препарат Виктоза^® уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с СД2.

Иммуногенность. При применении препарата Виктоза^® в среднем у 8,6% пациентов отмечалось образование антител к лираглутиду. Образование антител не приводило к снижению эффективности препарата Виктоза^®.

Оценка влияния на ССС. В ретроспективном анализе больших сердечно-сосудистых событий (БССС) (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода) по данным всех долгосрочных исследований и исследований средней продолжительности II и III фазы было продемонстрировано отсутствие увеличения риска развития БССС.

Было проведено многоцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование «Эффект и воздействие лираглутида при сахарном диабете: оценка сердечно-сосудистых рисков» (LEADER^®).

Препарат Виктоза^® значительно снижал риск развития БССС по сравнению с плацебо (рис. 3).

Относительный риск (ОР) развития БССС был стабильно ниже 1 для всех трех сердечно-сосудистых событий.

Препарат Виктоза^® также существенно снижал риск развития расширенных БССС (первичное БССС, нестабильная стенокардия, приводящая к госпитализации, реваскуляризация миокарда или госпитализация по причине сердечной недостаточности) по сравнению с плацебо, а также снижал риск развития прочих вторичных конечных точек (рис. 4).

Рисунок 3. График Каплан-Мейера — время до возникновения первого БССС — Популяция полного анализа (ППА)

При применении препарата Виктоза^® по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение HbA_1с через 36 мес по сравнению с исходным показателем. У инсулиннаивных в начале исследования пациентов необходимость интенсификации терапии инсулином сократилась на 48% при применении препарата Виктоза^® по сравнению с плацебо (ОР 0,52). При применении препарата Виктоза^® по сравнению с плацебо наблюдалось устойчивое снижение массы тела через 36 мес по сравнению с исходным значением. Характер нежелательных явлений был в целом сопоставим с характером явлений, наблюдавшихся в ходе завершенных клинических исследований препарата Виктоза^®, применявшегося для терапии СД2 (см. «Побочные действия»).

Рисунок 4. Форест-диаграмма, отражающая анализ отдельных типов явлений со стороны ССС — ППА

АД и ЧСС. Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза^® снижает показатели сАД в среднем на 2,3–6,7 мм рт. ст. в первые 2 нед лечения. Препарат Виктоза^® снижал частоту развития метаболического синдрома в соответствии с определением III доклада экспертной группы по лечению взрослых (АТРIII). Снижение сАД происходило до снижения массы тела.

В исследовании LEADER^® отмечалось снижение сАД при применении препарата Виктоза^® по сравнению с плацебо, при этом дАД через 36 мес снижалось в меньшей степени при приеме лираглутида по сравнению с плацебо. В ходе долгосрочных клинических исследований, в т.ч. исследования LEADER^®, при применении препарата Виктоза^® среднее увеличение ЧСС от исходного значения составило от 2 до 3 уд./мин. В ходе исследования LEADER^® не было выявлено отдаленного клинического влияния повышенной ЧСС на риск развития сердечно-сосудистых событий.

Оценка влияния на микроциркуляторное русло. В ходе исследования LEADER^® оценка микроциркуляторных событий включала оценку нефропатии и ретинопатии. При анализе времени, прошедшего до появления первого микроциркуляторного события, при приеме лираглутида по сравнению с плацебо ОР составил 0,84. ОР при приеме лираглутида по сравнению с плацебо составил 0,78 при анализе времени до первого появления нефропатии и 1,15 — до первого появления ретинопатии.

Соотношение между схемами терапии по изменению содержания альбумина/креатинина в моче по сравнению с исходной величиной через 36 мес составило 0,81.

Абсорбция. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Tmax в плазме — 8–12 ч после введения дозы препарата. Cmax лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его Css в плазме (AUCτ/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида (процесс воздействия препарата) усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрииндивидуальный коэффициент вариации для AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%. Распределение. Кажущийся Vd лираглутида в тканях после п/к введения — 11–17 л. Средний Vd лираглутида после в/в введения — 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%). Метаболизм. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом (3H)-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9 и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется подобно крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве пути выведения. Выведение. После введения дозы (3H)-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6 и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся в основном в течение первых 6–8 дней после введения дозы препарата и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным T1/2 примерно 13 ч. Особые группы пациентов Пожилой возраст. Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов (от 18 до 80 лет), свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Пол. Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Этническая принадлежность. Не требуется коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Ожирение. Популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида. Печеночная недостаточность. Фармакокинетические свойства лираглутида изучались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания 5–6 баллов) и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания >9 баллов). Наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 13–23% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и значительное снижение экспозиции лираглутида (на 44%) у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени в сравнении со здоровыми добровольцами. Почечная недостаточность. Фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка Cl креатинина 50–80 мл/мин) до тяжелой (оценка Cl креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида. Дети и подростки. Исследование препарата Виктоза® у детей не проводилось.

Противодиабетическое средство

гипогликемическое.

Раствор для инъекций 6 мг/мл по 3 мл N2 (предварительно наполненные шприц-ручки)

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время клинических исследований являлись нарушения со стороны ЖКТ: тошноту и диарею регистрировали очень часто, а рвоту, запор, боль в животе и диспепсию — часто. В начале терапии препаратом Виктоза^® эти нежелательные явления со стороны ЖКТ могут возникать чаще; эти реакции обычно ослабевают в течение нескольких дней или недель на фоне продолжения терапии.

Головную боль и инфекции верхних дыхательных путей также регистрировали часто. Кроме того, гипогликемию регистрировали часто и очень часто при применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины. Тяжелую гипогликемию преимущественно отмечали при комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмеченных в долгосрочных контролируемых исследованиях IIIа фазы, исследовании LEADER^® и спонтанных (пострегистрационных) сообщениях. Частота для связанных спонтанных (пострегистрационных) сообщений была рассчитана на основании их частоты в клинических исследованиях IIIа фазы.

Нежелательные реакции распределены по группам в соответствии с системами органов MedDRA и частотой. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения иммунной системы: редко — анафилактические реакции.

Нарушения метаболизма и питания: часто — гипогликемия*, анорексия, снижение аппетита; нечасто — дегидратация***.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Со стороны сердца: часто — увеличение ЧСС.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, диспепсия, боли в верхней части живота, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, ГЭРБ, отрыжка; очень редко — панкреатит (включая панкреонекроз).

Со стороны желчевыводящих путей: нечасто — холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушения функции почек***, острая почечная недостаточность***.

Общие расстройства и реакции в местах введения: часто — повышенная утомляемость, реакции в местах введения; нечасто — недомогание.

Лабораторные методы исследования: часто — повышение активности липазы**, амилазы**.

N=2501 пациент, получающий терапию препаратом Виктоза^®.

* Явление встречается очень часто при применении в комбинации с инсулином.

** Данные получены только в ходе клинических исследований IIIb и IV фазы, во время которых измерялись указанные параметры.

*** см. «Особые указания».

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия: большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими. Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза^® в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия возникает нечасто и главным образом наблюдается при применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза^® в сочетании с другими ПГГП (не производными сульфонилмочевины) наблюдались отдельные случаи гипогликемии (0,001 случая/пациента в год).

В ходе исследования LEADER^® были зарегистрированы эпизоды тяжелой гипогликемии, но частота их была меньшей при применении лираглутида по сравнению с плацебо (1 против 1,5 явлений на 100 пациенто-лет; соотношение 0,69 [0,51–0,93]) (см. Оценка влияния на ССС).

При терапии препаратом Виктоза^® в дозе 1,8 мг в комбинации с инсулином и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год соответственно.

Со стороны ЖКТ: в большинстве случаев тошнота носила легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика числа пациентов с нежелательными явлениями в виде тошноты в зависимости от срока после рандомизации (долгосрочное исследование).

20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, и 9,1% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум 1 эпизод тошноты. 12,6% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с метформином и 7,9% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины, перенесли как минимум 1 эпизод диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 нед или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 7,8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза^®, и 3,4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Виктоза^®, являлись тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при применении препарата Виктоза^® может быть выше.

При применении препарата Виктоза^® у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60–90 и 30–59 мл/мин соответственно) частота побочных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.

Холелитиаз и холецистит: в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований IIIa фазы сообщалось о нескольких случаях развития холелитиаза (0,4%) и холецистита (0,1%) у пациентов, получавших препарат Виктоза^®. В ходе исследования LEADER^® частота развития холелитиаза и холецистита составила 1,5 и 1,1% — при применении лираглутида и 0,7% — при применении плацебо (см. Оценка влияния на ССС).

Реакции в месте введения: в ходе долгосрочных (26 нед или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% субъектов, получавших препарат Виктоза^®, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит: сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0,2%) в ходе долгосрочных клинических исследований. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде. В ходе исследования LEADER^® частота развития подтвержденного острого панкреатита составила 0,4% при применении лираглутида и 0,5% при применении плацебо (см. Оценка влияния на ССС).

Аллергические реакции: в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд. В пострегистрационном периоде при приеме препарата Виктоза^® описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождавшихся такими симптомами, как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, периферические отеки.

Применение препарата Виктоза® противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Препарат Виктоза® не заменяет инсулин. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза® у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией ХСН NYHA. Применение препарата Виктоза® у таких пациентов противопоказано. Опыт применения препарата Виктоза® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение препарата Виктоза® у данных групп пациентов противопоказано, т.к. ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея. Острый панкреатит Применение агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза® должна быть немедленно прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Виктоза® возобновлять не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита. Имеются ограниченные данные по применению препарата Виктоза® у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении препарата Виктоза®. В связи с этим препарат Виктоза® у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. С осторожностью). Заболевания щитовидной железы В ходе клинических исследований препарата Виктоза® у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы, в связи с этим препарат Виктоза® у таких пациентов следует применять с осторожностью (см. С осторожностью). В постмаркетинговом периоде у пациентов, получавших лираглутид, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы. Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения медуллярного рака щитовидной железы с применением лираглутида у человека. Необходимо проинформировать пациента о риске медуллярного рака щитовидной железы и симптомах опухоли щитовидной железы (уплотнения в области шеи, дисфагия, одышка, непроходящая охриплость голоса). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в сыворотке крови необходимо провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами щитовидной железы, выявленными на медосмотре или при УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы. Гипогликемия Пациенты, получающие препарат Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск развития гипогликемии (см. «Побочные действия»). Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины или инсулина. Дегидратация В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза®. Пациенты, получающие препарат Виктоза®, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии. Фертильность За исключением небольшого уменьшения числа живых имплантатов, в исследованиях на животных не было получено свидетельств неблагоприятного влияния на фертильность. Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Исследований влияния препарата Виктоза® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат Виктоза® может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Препарат Виктоза® показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве: - монотерапии; - комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии; - комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза® и метформином. Препарат Виктоза® показан для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события — см. «Фармакодинамика», подраздел Оценка влияния на ССС).

гиперчувствительность к лираглутиду или любому из вспомогательных веществ препарата; медуллярный рак щитовидной железы в анамнезе, в т.ч. семейном; множественная эндокринная неоплазия типа 2; сахарный диабет типа 1 (см. «Особые указания»); диабетический кетоацидоз (см. «Особые указания»). Противопоказано применение препарата Виктоза® у следующих групп пациентов и при следующих состояниях/заболеваниях в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности: хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация); воспалительные заболевания кишечника (см. «Особые указания»); диабетический гастропарез (см. «Особые указания»); терминальная стадия почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин); беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет (см. «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. С осторожностью: в связи с ограниченным опытом применения препарат Виктоза® рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями щитовидной железы и наличием острого панкреатита в анамнезе (см. «Особые указания»).

Оценка взаимодействия ЛС in vitro. Препарат Виктоза® показал очень низкую способность к лекарственному ФКВ с ЛС, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450, а также связыванием с белками плазмы. Оценка взаимодействия ЛС in vivo. Небольшая задержка в опорожнении желудка при применении препарата Виктоза® может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов, поэтому коррекции дозы не требуется. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза®, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза®. Варфарин и другие производные кумарина. Исследования по взаимодействию не проводились. Не может быть исключено клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. В начале лечения препаратом Виктоза® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг MHO. Парацетамол. Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения препарата Виктоза® не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее Tmax в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном применении препарата Виктоза® и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется. Аторвастатин. Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения препарата Виктоза® не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза® коррекция дозы аторвастатина не требуется. Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение Tmax в плазме на фоне применения препарата Виктоза® увеличилось с 1 до 3 ч. Гризеофульвин. Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения препарата Виктоза® не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение Tmax в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других ЛС, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется. Дигоксин. При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и препарата Виктоза® отмечалось уменьшение AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение Tmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина не требуется. Лизиноприл. Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения препарата Виктоза® привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение Tmax лизиноприла в плазме на фоне применения препарата Виктоза® увеличилось с 6 до 8 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла не требуется. Пероральные контрацептивы. Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии препаратом Виктоза® снизилась на 12 и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с препаратом Виктоза® сопровождалось увеличением Tmax этих ЛС на 1,5 ч. Клинически значимый эффект на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих ЛС на фоне терапии препаратом Виктоза® не изменяется. Инсулин. Не было выявлено фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие препарата Виктоза® с инсулином при однократном применении инсулина в дозе 0,5 ЕД/кг с препаратом Виктоза® в дозе 1,8 мг у пациентов с СД2. Несовместимость. Вещества, добавленные к препарату Виктоза®, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза® нельзя смешивать с другими ЛС, в т.ч. с инфузионными растворами.

П/к в область живота, бедра или плеча, 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Дальнейшая информация по способу применения препарата Виктоза® содержится в разделе Руководство по использованию. Препарат Виктоза® нельзя вводить в/в и в/м. Дозы Для улучшения желудочно-кишечной переносимости начальная доза препарата составляет 0,6 мг в день. После применения препарата в течение минимум 1 нед дозу следует увеличить до 1,2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1,2 до 1,8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у больного и с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза® можно увеличить до 1,8 мг после применения его в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 нед. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется. Препарат Виктоза® можно применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах. Препарат Виктоза® можно добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины, или комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины, или терапии инсулином. При добавлении препарата Виктоза® к терапии производными сульфонилмочевины или инсулином следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина с целью минимизации риска возникновения гипогликемий (см. «Особые указания»). Для коррекции дозы препарата Виктоза® не требуется проведение самоконтроля концентрации глюкозы крови. Однако в начале терапии препаратом Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином такой самоконтроль концентрации глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или инсулина. Пропущенная доза. В случае пропуска дозы препарат Виктоза® следует ввести как можно быстрее в пределах 12 ч с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 12 ч, препарат Виктоза® следует ввести на следующий день в запланированное время. Не следует вводить на следующий день дополнительную или увеличенную дозу препарата Виктоза® для компенсации пропущенной дозы. Особые группы пациентов Пожилой возраст (>65 лет). Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. «Фармакокинетика»). Почечная недостаточность. Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Виктоза® у таких пациентов противопоказано (см. «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (см. «Фармакокинетика»). Препарат Виктоза® не рекомендуется к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Дети и подростки. Применение препарата Виктоза® у детей и подростков до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.

По данным клинических исследований и пострегистрационного применения лираглутида, были зарегистрированы случаи передозировки с увеличением дозы до превышающей рекомендованную в 40 раз (72 мг). Был отмечен один случай передозировки с превышением дозы в 10 раз (18 мг ежедневно) в течение 7 мес. Симптомы: как правило, пациенты отмечали тяжелую тошноту, рвоту и диарею, но выздоравливали без остаточных явлений. Ни у кого из пациентов не было отмечено гипогликемии тяжелой степени. Лечение: в случае передозировки препарата Виктоза® рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Данные по применению препарата Виктоза® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. «Особые указания», Фертильность). Потенциальный риск для людей неизвестен. Противопоказано применять препарат Виктоза® во время беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза® необходимо немедленно прекратить. Неизвестно, проникает ли лираглутид в грудное молоко женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза® у кормящих женщин отсутствует. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.