ВИНДУЗА лиофилизат 100мг N1

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают в себя ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки сравнительно нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, вовлеченное в регуляцию нормального клеточного цикла, включая клеточную дифференциацию и смерть клетки, может вызывать реэкспрессию гена и восстановление функции подавления опухолевого роста в клетках злокачественных опухолей.

Относительная клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина в настоящее время не установлена.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутренного и суспензии для подкожного введения 100 мг N1 (флаконы)

Абсорбция
После однократного подкожного введения в дозе 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) 750±403 нг/мл через 0,5 часа после введения (первый этап отбора проб). Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении по отношению к данному показателю при однократном внутривенном введении в дозе 75 мг/м2 на основании результатов определения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляла 89%.

При подкожном введении азацитидина в дозах от 25 до 100 мг/м2 AUC и Cmax изменялись практически пропорционально.

Распределение
После внутривенного введения, средний объем распределения составляет 76 ± 26 л, а системный клиренс 147 ± 47 л/час.

Биотрансформация
Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома P450 (CYPs), UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT), сульфотрансфераза (SULT) и глютатионтрансфераза (GSTS). Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза, а также дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение
Азацитидин быстро выводится из организма, его период полувыведения (t½) после подкожного введения составляет 41±8 мин. После подкожного введения азацитидина в дозе 75 мг/м2 один раз в день в течение 7 дней накопления препарата не наблюдается.

Большая часть азацитидина и/или его метаболитов выводится почками. После внутривенного и подкожного введений 14C‑азацитидина, меченного радиоактивным изотопом, соответственно 85 и 50% введенного меченного препарата выводилось почками. Через кишечник выводилось менее 1% препарата.

Особая группа пациентов
Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Почечная недостаточность
Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели экспозиции азацитидина после однократного и многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2, значения показателей экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степенью тяжести увеличились, соответственно, на 11-21%, 15-27% и 41-66% по сравнению со значениями этих показателей у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее, абсолютные значения экспозиции находились в пределах нормы. Для пациентов с почечной недостаточностью изменение стартовой дозы азацитидина не требуется. Так как азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками, состояние больных с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать с целью контроля нежелательных явлений.

Фармакогеномика
Специальных исследований влияния известных полиморфизмов цитидиндезаминазы на метаболизм азацитидина не проводилось.

Инфекции и инвазии:
- Очень часто: пневмония*, назофарингит.
- Часто: сепсис на фоне нейтропении*, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес.
- Частота не установлена: некротизирующий фасциит*.

Кровь и лимфатическая система:
- Очень часто: фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
- Часто: агранулоцитоз, панцитопения.

Иммунная система:
- Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Метаболические расстройства:
- Очень часто: анорексия.
- Часто: гипокалиемия.
- Редко: синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения:
- Часто: спутанность сознания, тревожность, бессонница.

Нервная система:
- Очень часто: головокружение, головная боль.
- Часто: внутричерепное кровотечение, сонливость.

Орган зрения:
- Часто: внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.

Сердечно-сосудистая система:
- Часто: повышение или снижение артериального давления, гематомы.

Дыхательная система:
- Очень часто: одышка.
- Часто: одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке.
- Редко: интерстициальное заболевание легких.

Органы пищеварения:
- Очень часто: диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе.
- Часто: желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.

Гепатобилиарные нарушения:
- Нечасто: печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома.

Кожа и подкожно-жировая клетчатка:
- Очень часто: петехии, зуд, сыпь, экхимозы.
- Часто: пурпура, алопеция, эритема, макулярная сыпь.
- Нечасто: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз.

Костно-мышечная система и соединительная ткань:
- Очень часто: артралгия.
- Часто: миалгия, боли в мышцах и костях.

Почки и мочевыделительная система:
- Часто: почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина.
- Нечасто: почечный канальцевый ацидоз.

Общие нарушения, реакции в месте введения препарата:
- Очень часто: слабость, лихорадка, боль в груди; покраснение в месте введения, боль в месте введения, неспецифические реакции в месте введения.
- Часто: кровоподтек, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, увеличение региональных лимфоузлов и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание.
- Редко: некроз в месте инъекции.

*= в отдельных случаях сообщалось о летальном исходе.

Гематологическая токсичность
Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых двух циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени тяжести). При необходимости по меньшей мере перед каждым циклом лечения, следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла, на основании оценки надира и гематологического ответа, доза для следующего цикла может быть снижена или начало его может быть отложено. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение.

Сердечно-сосудистые и легочные заболевания
Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были включены в основное регистрационное исследование (AZA-001), поэтому безопасность и эффективность Вайдазы для них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований Вайдазы, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких (см. раздел «Побочное действие») Поэтому, данной категории больных Вайдазу следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии Вайдазой рекомендуется оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной системы.

Некротизирующий фасциит
Некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов на фоне применения препарата Виндуза. Пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию препаратом Виндуза и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Контрацепция
Мужчины и женщины, способные к зачатию, должны использовать эффективные методы контрацепции как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после его окончания.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Азацитидин оказывает незначительное или умеренно-выраженное влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами и использованию механизмов. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Виндуза, следует соблюдать осторожность при выполнении этих видов деятельности.

Виндуза применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, имеющих:
- миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);
- хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) без признаков миелодиспластического синдрома и с содержанием бластов в костном мозге 10-29%;
- острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с содержанием бластов 20-30% и мультилинейной дисплазией в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).

повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата;
- поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями;
- беременность и период кормления грудью;
- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно.

В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Клинически значимое ингибирующие или индуктивное действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось.

В cухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Приготовленный раствор используют сразу после приготовления. Хранить в недоступном для детей месте!

СРОК ГОДНОСТИ:
2 года от даты производства. Не использовать после истечения срока годности.

Восстановленный препарат Виндуза вводится подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться не менее чем на 2,5 см от предыдущего. Виндуза не должна вводиться в болезненные, поврежденные, гиперемированные или уплотненные участки кожи.

После разведения суспензию не следует фильтровать.

Лечение препаратом Виндуза следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением Вайдазы необходимо назначить противорвотные препараты.

Рекомендуемая начальная доза препарата Виндуза при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится подкожно или внутривенно ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).

Рекомендуется провести не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжается до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы препарата.

Лабораторные тесты
До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций.

Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности
Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50,0 x 109/л или ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 x 109/л или ниже.

Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях), в которых наблюдалась гематологическая токсичность, на, по меньшей мере, сумму надира и половины разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]).

Пациенты без снижения исходных (до начала терапии Вайдазой) показателей количества лейкоцитов >3,0 х 109/л, абсолютного числа нейтрофилов >1,5 x 109/л, количества тромбоцитов >75,0 x 109/л.

Если на фоне лечения препаратом Виндуза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменения дозы препарата не требуется. Однако, если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней.

Пожилые пациенты
Пожилым больным не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек
У пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50%.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени
Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории больных не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Противопоказано применение Вайдазы у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени.

Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения препарата Виндуза у детей в возрасте до 18 лет в настоящее время не установлены (вследствие отсутствия клинических данных).

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекций
Рекомендации по технике безопасности при обращении с препаратом
Виндуза – цитотоксическое лекарственное средство, как и с другими токсическими веществами, с Вайдазой следует обращаться с осторожностью. При приготовлении суспензии азацитидина и манипуляциях с ней необходимо соблюдать правила учреждения по обращению с противоопухолевыми препаратами.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При контакте со слизистыми оболочками – тщательно промыть их водой.

Приготовление раствора
Препарат Виндуза следует разводить водой для инъекций. Срок хранения восстановленного препарата можно увеличить, если разводить его охлажденной (от +2 °С до +8 °C) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже.
1. Подготовить флакон(ы) с азацитидином. ампулу(ы) с водой для инъекций. нестерильные хирургические перчатки. спиртовые салфетки. шприц для инъекций на 5 мл, с иглой(ами).
2. Набрать в шприц 4 мл воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем пузырьков воздуха.
3.Проткнуть иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина, и ввести воду для инъекций во флакон.
4. После удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый миллилитр суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую крупных частиц.
Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки. Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения восстановленного препарата.
5. Протереть резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить.
6. Плотно закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется игла 25 калибра). ). Не следует промывать иглу перед инъекцией, чтобы снизить частоту развития местных реакций в области инъекции.
7. При дозе, превышающей 100 мг, следует повторно выполнить все перечисленные выше этапы приготовления суспензии. Доза свыше 100 мг (4 мл) должна быть поровну разделена на 2 шприца (например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в каждом).
8. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20‑25°C (но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы ресуспендировать препарат, энергично покатайте шприц между ладонями до образования однородной суспензии белого цвета. В случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков восстановленный препарат следует уничтожить.

Нельзя смешивать Вайдазу с другими лекарственными препаратами.

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования.

Симптомы: У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м2, что почти в 4 раза превышало рекомендованную начальную дозу.

Лечение: При передозировке рекомендуется мониторировать соответствующие показатели крови и, при необходимости, проводить поддерживающую симптоматическую терапию.

Специфического антидота к азацитидину при его передозировке не существует.

Беременность
Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Исследования ранней эмбриотоксичности у ;животных показали 44% частоту развития внутриутробной эмбриональной смерти (повышенная резорбция) после однократного внутрибрюшинного введения азацитидина в период органогенеза. Аномалии развития головного мозга были обнаружены у животных, получавших азацитидин до или в период закрытия твердого неба. Азацитидин не вызвал нежелательных эффектов при введении его до имплантации эмбриона, но обладал выраженной эмбриотоксичностью при введении в период органогенеза. Аномалии плода, вызванные приемом препарата в период органогенеза, включали в себя нарушения ЦНС (экзэнцефалию / энцефалоцеле), аномалии конечностей (микромелия, косолапость, синдактилия, олигодактилия) и прочие (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис, отек и аномалии ребер). Потенциальный риск для человека неизвестен. На основании результатов исследований на животных и изучении механизма действия препарата, азацитидин не следует применять во время беременности, в особенности в первом триместре, если на то нет крайней необходимости. В каждом отдельном случае пользу лечения матери следует сопоставить с вероятным риском для плода.

Фертильность
Данных о влиянии азацитидина на фертильность у человека не имеется.

У животных, зарегистрировано побочное влияние азацитидина на фертильность самцов. Введение азацитидина самцам мышей до спаривания с самками, не получавшими препарат, приводило к снижению фертильности и потере потомства во время последующего эмбрионального и постнатального развития. Введение препарата приводило к снижению веса яичек и их придатков у самцов крыс, снижению количества сперматозоидов, а также к снижению числа беременностей, увеличению аномалий у эмбрионов и числа выкидышей у самок.

Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения.

Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации собственной спермы.

Специальных исследований с участием больных с нарушениями функции печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечались случаи развития печеночной недостаточности и печеночной комы с летальным исходом, в особенности у пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина <30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени.

У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, отмечалось развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбонатов сыворотки до <20 ммоль/л в сочетании с гипокалиемией <3 ммоль/л и ощелачиванием мочи.

При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке до <20 ммоль/л или повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови доза препарата должна быть уменьшена или очередной цикл терапии должен быть отложен.

Пациента следует проинструктировать немедленно сообщать лечащему врачу о развитии олигоурии и анурии.

Не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Тем не менее, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.