БИОДРОНАТ

Повышенная чувствительность к препарату Биодронат или к другим бисфосфонатам.

Динатрий памидронат – активное вещество препарата Биодронат – сильнодействующий ингибитор резорбции костной ткани, осуществляемой остеокластами. Взаимодействует с кристаллами гидроксиапатита костной ткани, тормозит их образование и растворение. Препятствует поступлению предшественников остеокластов в костную ткань и ингибирует их превращение в зрелые остеокласты. Противодействует остеолизу, индуцируемому злокачественными опухолями, снижает выраженность гиперкальциемии у онкологических больных и обусловленных ею клинических проявлений.

У больных с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью применение Биодронат предотвращает или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий (переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, потребность в лучевой терапии и хирургических вмешательствах), снижает выраженность болей, обусловленных поражением костей. В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией Биодронат замедляет прогрессирование костных метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих областях остеосклероза.

При в/в инфузии 60 мг препарата Биодронат, в течение более одного часа максимальная концентрация памидроната в плазме крови составляет около 10 нмоль/мл. Период полувыведения из плазмы составляет 0,8 ч. Концентрации памидроната, соответствующие периоду устойчивого состояния, достигаются при длительности инфузии более 2-3 ч. Связывание с белками плазмы – около 54%. При повышенных концентрациях кальция в крови связывание с белками возрастает.
Памидронат при выведении не подвергается биотрансформации. После в/в инфузии около 20-55% от введенной дозы памидроната обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Оставшееся количество задерживается в организме (в кальцифицированных тканях) на неопределенно длительное время. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, почечный клиренс – около 54 мл/мин. Нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику памидроната. При нарушениях функции почек скорость экскреции памидроната с мочой снижается с уменьшением клиренса креатинина, однако, общее количество выводящегося с мочой памидроната не изменяется.

При в/в инфузии 60 мг препарата Биодронат, в течение более одного часа максимальная концентрация памидроната в плазме крови составляет около 10 нмоль/мл. Период полувыведения из плазмы составляет 0,8 ч. Концентрации памидроната, соответствующие периоду устойчивого состояния, достигаются при длительности инфузии более 2-3 ч. Связывание с белками плазмы – около 54%. При повышенных концентрациях кальция в крови связывание с белками возрастает.

Памидронат при выведении не подвергается биотрансформации. После в/в инфузии около 20-55% от введенной дозы памидроната обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Оставшееся количество задерживается в организме (в кальцифицированных тканях) на неопределенно длительное время. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, почечный клиренс – около 54 мл/мин. Нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику памидроната. При нарушениях функции почек скорость экскреции памидроната с мочой снижается с уменьшением клиренса креатинина, однако, общее количество выводящегося с мочой памидроната не изменяется.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Памидронат не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза терапии превышает риск возможных осложнений.

При слабо выраженной (клиренс креатинина 61-90 мл/мин) и умеренно выраженной (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Скорость введения препарата в этих случаях не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч).

При появлении признаков нарушения функции почек, назначение Памидроната должно быть отменено до восстановления функции почек (превышение концентрации креатинина не более чем на 10% от исходного уровня).

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция режима дозирования препарата не требуется.

Данные по клиническому использованию памидроновой кислоты у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью в настоящее время отсутствуют.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей не известны, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.

Опыта, который бы давал основания рекомендовать применение памидроната натрия в период беременности, нет, поэтому этот препарат во время беременности применять не следует.
Женщины, которые проходят курс лечения Биодронат, в период лактации должны отказаться от кормления грудью.

Памидронат не следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза терапии превышает риск возможных осложнений.
При слабо выраженной (клиренс креатинина 61-90 мл/мин) и умеренно выраженной (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Скорость введения препарата в этих случаях не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч).
При появлении признаков нарушения функции почек, назначение Памидроната должно быть отменено до восстановления функции почек (превышение концентрации креатинина не более чем на 10% от исходного уровня).

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция режима дозирования препарата не требуется.
Данные по клиническому использованию памидроновой кислоты у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью в настоящее время отсутствуют.

Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, которые получили дозу, превышающую рекомендованную. Клинические признаки гипокальциемии (парестезии, тетания и артериальная гипотензия) могут быть устранены инфузией кальция глюконата.

Препарат Биодронат не следует вводить внутривенно струйно, а только путем медленной инфузии после предварительного разведения.

Бисфосфонаты, в том числе, и Биодронат, связанные с токсическим воздействием на почки, который проявляется ухудшением функции почек и потенциальной почечной недостаточностью. Из-за риска клинически существующего нарушения функции почек, которое, возможно, прогрессирует до почечной недостаточности, одноразовая доза не должна превышать 90 мг.

Как и при применении внутривенно бисфосфонатов, рекомендуется контролировать функцию почек исследовать уровень креатинина в сыворотке крови до введения каждой дозы препарата.

Препарат не следует применять совместно с другими бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучали.

У пациентов, которым в течение длительного времени часто проводятся инфузии памидроната натрия, особенно в тех случаях, когда у них есть сопутствующие заболевания почек или отмечается склонность к поражению почек вследствие основного заболевания (например, при миеломной болезни и/или гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями), необходимо периодически контролировать функцию почек (используя результаты стандартных лабораторных анализов и клинические данные).

Препарат выводится в неизмененном виде почками, поэтому риск негативных почечных реакций, возможно, является большим у пациентов с нарушением функции почек.

Эта рекомендация следует из сообщений о возможности ухудшения функции почек (вплоть до развития почечной недостаточности) при длительном лечении памидроната натрия пациентов с миеломной болезнью.

Введение раствора натрия хлорида, используемого для приготовления инфузионных растворов, может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности (острой левожелудочковой или хронической) у пациентов, которые имеют заболевания сердца, особенно у пациентов пожилого возраста. Развитие лихорадки (симптомов, напоминающих грипп) также может вызывать развитие этого осложнения.

    В ходе проведения терапии препаратом Биодронат следует регулярно контролировать стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, включая концентрацию кальция и фосфата в сыворотке крови. Риск развития гипокальциемии повышен у больных, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе по поводу скрытого гипопаратиреоз. С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с болезнью Педжета, следует дополнительно назначать внутрь препараты кальция и витамин D, так как у этих больных высок риск развития дефицита кальция и витамина D. При отсутствии гиперкальциемии пациентам с литическими метастазами в кости или миеломой, которые подвергаются риска возникновения дефицита кальция или витамина D, и пациентам с болезнью Педжета следует перорально назначать кальций и витамин D, чтобы минимизировать риск гипокальциемии.

    Остеонекроз челюсти возникает у пациентов, страдающих раком и принимают бисфосфонаты. Многим из этих пациентов применяют химиотерапию и кортикостероиды. Большинство описанных случаев связаны со стоматологическими процедурами (например, удаление зубов), у многих пациентов отмечались признаки локального инфекционного заболевания, включая остеомиелит. У пациентов, которым одновременно применяется химиотерапия, терапия кортикостероидами, гигиена рта недостаточна, перед применением бисфосфонатов следует рассмотреть возможность стоматологического обследования с применением профилактических стоматологических процедур. Этим пациентам, по возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур.

Мышечно-скелетные боли: сообщалось о выраженном боли в костях, суставах и/или мышцах, который приводил к неработоспособности. Время до появления симптомов после начала применения препарата варьирует от нескольких дней до нескольких месяцев. У большинства пациентов эти симптомы исчезали после прекращения лечения. У части пациентов возникал рецидив симптомов после того, как в схему лечения включали те же препараты или другие бисфосфонаты.

    Восстановленный раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре. Однако для предотвращения микробиологического загрязнения желательно использовать раствор сразу после разведения.

Если раствор не использовали сразу, срок и условия хранения - на ответственности врача. Общее время между восстановлением, разведением, хранением в холодильнике при температуре 2-8°С и применением раствора не должен превышать 24 часа.

Применение в период беременности или кормления грудью

    Опыта, который бы давал основания рекомендовать применение памидроната натрия в период беременности, нет, поэтому этот препарат во время беременности применять не следует.

Женщины, которые проходят курс лечения Биодронат, в период лактации должны отказаться от кормления грудью.

Дети

    Эффективность и безопасность применения препарата у детей не известны, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Следует предупреждать пациентов, что после инфузии Биодроната возможны сонливость и/или головокружение. В связи с этим пациентам, которые получают препарат, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Совместное применение памидроновой кислоты с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями. Совместное применение с другими бисфосфонатами, антигиперкальциемическими препаратами и кальциотонином может привести к развитию гипокальциемии с выраженными клиническими проявлениями (парастезии, тетании, гипотензии). Комбинация памидроновой кислоты с кальциотонином и митрамицином у пациентов с выраженной гиперкальциемией способствует более выраженному снижению кальция. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении памидроновой кислоты с другими потенциально нефротоксическими препаратами.

У больных с миеломной болезнью при совместном применении памидроновой кислоты с толбутамидом возрастает риск развития нарушений функции почек.

Фармацевтическая несовместимость. Памидроновая кислота образует комплексы с двухвалентными катионами, в связи с чем ее нельзя добавлять в растворы, содержащие кальций. Препарат также нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат нельзя вводить внутривенно струйно.

Лиофилизат, содержащийся во флаконе, следует сначала растворить в стерильной воде для инъекций. Важно обращать внимание на то, чтобы порошок растворился полностью. рН восстановленного раствора – 6,0-7,0. Полученный раствор перед введением следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержит кальция (например, 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы).

Полученный в результате этого раствор препарата вводят внутривенно, медленно, путем инфузии.

Концентрация Биодроната в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл.

Скорость инфузии препарата не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин). Как правило, дозу препарата составляет 90 мг и содержится в 250 мл раствора, вводят в течение 2 часов.

Для пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями не рекомендуется превышать дозу Биодроната, что составляет 90 мг, и вводить ее в 500 мл раствора более 4 часов.

Для того, чтобы свести к минимуму локальные реакции в месте инфузии препарата, инъекционная игла должна быть аккуратно установлена в просвете вены относительно большого калибра.

Применение у взрослых и пациентов пожилого возраста.

Метастазы злокачественных опухолей в костях (преимущественно остеолитического характера) и миеломная болезнь.

Биодронат применяют в дозе 90 мг в виде разовых инфузий, которые проводятся каждые 4 недели. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в костях, получающих химиотерапию с 3-недельными интервалами, Биодронат в дозе 90 мг также может применяться с 3-недельными интервалами.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Перед началом применения препарата или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию больного с помощью 0,9% раствора натрия хлорида. Суммарная доза Биодроната, которую применяют в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента. Приведенные ниже рекомендации составлены на основании клинических данных о нескорректированных значениях концентрации кальция. Однако приведенные в таблице диапазоны доз препарата можно применять и для тех значений уровня кальция, которые скорректированы после регидратации пациентов с учетом уровня белка или альбумина сыворотки крови.

     Суммарная доза Биодроната может быть введена как в виде одноразовой инфузии, так и с помощью нескольких инъекций, осуществляемых в течение 2-4 последовательных дней.

     Максимальная курсовая доза препарата (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг.

    Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови, как правило, наблюдается через 24-48 часов после введения препарата, а нормализация этого показателя - в течение 3-7 дней. Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, возможно, дополнительное введение препарата. Длительность сохранения полученного эффекта у отдельных групп больных разная. При восстановлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы введения Биодроната. Клинический опыт, накопленный к этому времени, свидетельствует о том, что с увеличением количества курсов введения препарата эффективность памидроната натрия может снижаться.

Костная болезнь Педжета.

Рекомендуемая суммарная доза памидроната натрия при проведении курса лечения составляет 180-210 мг. Суммарная доза препарата, достигает 180 мг, может быть введена или как 6 инфузий (по 30 мг 1 раз в неделю), или как 3 инфузии (по 60 мг через неделю). Если для одной инфузии допускается доза 60 мг, то в таком случае для первого введения рекомендуется применять дозу 30 мг. Таким образом, суммарная курсовая доза составляет 210 мг. Этот режим дозирования (но уже с пропуском начальной дозы 30 мг) можно повторять через 6 месяцев до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения.