Дакарбазин

• Злокачественная меланома, лимфогранулематоз, саркомы мягких тканей. Возможно применение в качестве лекарственного средства второго ряда при тестикулярных опухолях, злокачественных новообразованиях ЖКТ и нейробластоме.

• Миелодепрессия, беременность, повышенная чувствительность к дакарбазину.

Связывание с белками низкое. Проникает через ГЭБ в ограниченных количествах. Интенсивно метаболизируется в печени. T1/2 в начальной фазе составляет 19 мин, в конечной - 5 ч. При нарушениях функции почек и печени T1/2 увеличивается. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов - 40% в течение 6 ч.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Взаимодействует с SH-группами. Ингибирует синтез пуриновых оснований и ДНК.

• Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит; в отдельных случаях - нарушения функции печени, тромбоз печеночных вен, токсическая дистрофия печени. Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия. Дерматологические реакции: алопеция, кожная сыпь. Прочие: гиперемия, гипестезия лица; в единичных случаях - нарушение функции почек. После разового введения в высокой дозе возможно развитие гриппоподобного синдрома, сопровождающегося повышением температуры тела и миалгией.

• 100 мг

• Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения

Не рекомендуют применять дакарбазин у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной и после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями. С осторожностью применяют у пациентов, получавших ранее цитотоксические препараты или лучевую терапию. Перед началом и в процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, уровня азота мочевины, креатинина, мочевой кислоты, активности трансаминаз печени, ЛДГ и концентрации билирубина в плазме крови. На фоне терапии не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей. При проведении комбинированной противоопухолевой терапии дакарбазин применяют прежде всего в сочетании с блеомицином, цисплатином, 5-фторурацилом, винкристином и преднизолоном. В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие дакарбазина.

При сочетанном применении с лекарственными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. фенобарбиталом, рифампицином, фенитоином) возможно усиление метаболизма дакарбазина. При одновременном применении с фенобарбиталом, азатиоприном или 6-меркаптопурином усиливается токсическое действие дакарбазина.

ДозировкаПрепарат применяют внутривенно. Препарат необходимо вводить с осторожно-стью, чтобы предотвратить его эксравазацию, которая может вызывать боль локального характера и повреждение мягких тканей. При появлении признаков экстравазации необходимо немедленно прекратить введение, а оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Ниже приводятся обычно используемые схемы терапии.

При подборе индивидуального лечения следует пользоваться данными специальной медицинской литературы.

Злокачественная меланома

Дакарбазин может применяться в монотерапии внутривенно в дозе 200-250 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 3 недели.

Препарат вводят болюсно или в виде непродолжительной (15 - 30 мин) инфузий. Также возможно введение препарата внутривенно ин-фузионно в дозе 850 мг/м2поверхности тела в первый день терапии и далее однократно каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

Дакарбазин применяют в суточной дозе 375 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 15 дней в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (схема ABVD).

Саркома мягких тканей

При саркоме мягких тканей препарат применяют у взрослых внутривенно в суточной дозе 250 мг/м2 поверхности тела в дни 1-5 каждые 3 недели в комбинации с доксорубицином (схема ADIC).

В процессе лечения дакарбазином необходимо регулярно проводить контроль форменных элементов крови и показателей функции печени и почек. Поскольку при терапии дакарбазином часто возникают тяжелые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется назначить терапию противорвотными средствами и провести поддерживающие мероприятия.

Ввиду возможных тяжелых нарушений функций желудочного-кишечного тракта и кроветворной системы перед началом каждого цикла терапии дакарбазином следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Продолжительность терапии определяется лечащим врачом в каждом случае индивидуально с учетом заболевания, стадии заболевания, проводимой терапии, ответа на терапию, побочных эффектов.

При распространенном лимфогранулематозе обычно рекомендуется назначить 6 циклов терапии по схеме ABVD. При метастазирующей злокачественной меланоме и распространенной саркоме мягких тканей длительность терапии определяется ее эффективностью и переносимостью в каждом конкретном случае.

Метод введения

Дозы до 200 мг/м вводят внутривенно медленно струйно. Большие дозы (от 200 до 850 мгЛг) следует вводить внутривенно инфузионно в течение 15-30 минут. Перед введением препарата рекомендуется убедиться в проходимости вены путем струйной инъекции 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Эти же растворы могут быть использованы для удаления оставшегося препарата из шприца или капельницы после окончания введения.

Раствор препарата дозировок 100 и 200 мг, восстановленный водой для инъекций (концентрация 10 мг/мл) и готовый к применению без дальнейшего разбавления, является гипоосмо-тическим (около 100 мОсмоль/кг) и поэтому должен вводиться путем медленной внутривенной инъекциипродолжительностью более 1 мин; такой способ предпочтительнее быстрого внутривенного болюсного введения продол-жительностью в несколько секунд.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Больные с почечной/печеночной недостаточностью

При наличии легкой или средней степени недостаточности функции почек или печени коррекция дозы дакарбазина обычно не требуется. У пациентов с сочетанной недостаточностью функции почек и печени выведение дакарбазина замедлено. Однако, в настоящее время не существует конкретных рекомендаций к снижению дозы препарата у таких больных.

Пожилые пациенты

Ввиду ограниченного опыта применения дакарбазина у пожилых людей специальных рекомендаций по применения препарата у данной категории больных не существует.

Приготовление раствора и использование препарата

Обращение с препаратом и его утилизацию необходимо осуществлять с соблюдением правил обращения с цитотоксическими препаратами.

Приготовление раствора препарата необходимо проводить в специально отведенном месте с использованием специальных расходных материалов, защитных очков, маски, перчаток, фартука. Необходимо соблюдать нормы асептики.

Приготовление раствора препарата проводят непосредственно перед его применением.

Дакарбазин является светочувствительным препаратом. Раствор необходимо готовить и содержать в условиях, исключающих воздействие УФ света, даже во время введения. Во время введения раствор препарата должен быть защищен от воздействия света, например, посредством использования специального светозащи-щенного набора для инфузии из поливинилхлорида. Обычный набор для инфузий должен быть обернут в УФ-непроницаемую фольгу или пленку.

Приготовление раствора препарата

А) Флаконы 100 мг, 200 мг

Препарат перед применением растворяют с использованием 10 мл (флакон 100 мг) или 20 мл (флакон 200 мг) воды для инъекций (для достижения концентрации 10 мг/мл). Раствор вводят медленно струйно.

При целесообразности проведения внутривенного капельного введения, полученный раствор затем разбавляют 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы, после чего осуществляют введение препарата в виде короткой инфузии продолжительностью 15-30 мин.

Е) Флаконы 500 мг, 1000 мг

Препарат растворяют в 50 мл воды для инъекций. Далее для приготовления раствора для инфузий полученный раствор разбавляют в 200-300 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Концентрация раствора для инфузий составляет 1,4 - 2,0 мг/мл (флакон 500 мг) или 2,8 - 4,0 мг/мл (флакон 1000 мг). Раствор вводят путем непродолжительной инфузий в течение 20-30 мин.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор применять нельзя.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен. Материалы, использованные для приготовления раствора и его введения, должны быть утилизированы в соответствии с правилами использования и утилизации цитотоксических препаратов.ПередозировкаОсновным ожидаемым осложнением при передозировке препарата является тяжелое подавление функции костного мозга, вплоть до аплазии, которое может проявляться отсроченно в течение 2 недель после примене­ния препарата. Лейкопения и тромбоцитопения могут развиться через 4 недели. При подозрении на передозировку необходимо долговременное тщательное наблюдение гематологических показателей. Специфический антидот не известен. Лечение симптоматическое.